- . - . - . — . - . — . - - _ - - - _ - — - _ - _ . - V _ . . . , T d l I I R R A R Y I M l c n r g a u S t a t e J F I f U n i v e r s i t y T h i s i s t o c e r t i f y t h a t t h e d i s s e r t a t i o n e n t i t l e d V A N O L A N D V A P O L C H E M I S T R Y : N E W M E T H O D O L O G I E S , L A R G E S C A L E S Y N T H E S I S , D E R I V A T I V E S , A N D S Y N T H E T I C A P P L I C A T I O N S p r e s e n t e d b y Z H E N S H E N G D I N G h a s b e e n a c c e p t e d t o w a r d s f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e D o c t o r a l d e g r e e i n C h e m i s t r y K i m D ( A V X M E V M a j o r P r o f e s s o r ’ s S i g n a t u ‘ r g 1 M m ~ 1 7 t u m ? j D a t e M S U i s a n A f fi r m a t i v e A c t i o n / E q u a l O p p o r t u n i t y E m p l o y e r P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 5 / 0 8 I C I P r o j / A o c S - P r e l e l R C / D a t e D u a i n d d V A N O L A N D V A P O L C H E M I S T R Y : N E W M E T H O D O L O G I E S , L A R G E S C A L E S Y N T H E S I S , D E R I V A T I V E S , A N D S Y N T H E T I C A P P L I C A T I O N S V O L U M E I B y Z h e n s h e n g D i n g A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y C h e m i s t r y 2 0 0 9 A B S T R A C T V A N O L A N D V A P O L C H E M I S T R Y : N E W M E T H O D O L O G I E S , L A R G E S C A L E S Y N T H E S I S , D E R I V A T I V E S , A N D S Y N T H E T I C A P P L I C A T I O N S B y Z h e n s h e n g D i n g T w o m e m b e r s o f a c l a s s o f v a u l t e d b i a r y l l i g a n d s , 3 , 3 ’ - d i p h e n y l - 2 , 2 ’ - b i - 1 - n a p h t h o l ( V A N O L ) a n d 2 , 2 ’ - d i p h e n y l - 3 , 3 ’ - b i - 4 — p h e n a n t h r o l ( V A P O L ) a r e s y n t h e s i z e d t h r o u g h t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n s u s i n g a i r u n d e r n e a t c o n d i t i o n s , w h i c h s u f f e r s f r o m s o m e d r a w b a c k s . T h u s , n e w c o n d i t i o n s i n m i n e r a l o i l a r e e s t a b l i s h e d , o p t i m i z e d a n d u s e d t o p r e p a r e t h e s e t w o l i g a n d s o n l a r g e s c a l e . T h e d i f f e r e n t m e t h o d s t o a c c e s s V A N O L m o n o m e r a r e s t u d i e d a n d i t i s f o u n d t h a t p r e p a r a t i o n f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 4 - c h l o r o — 1 - n a p h t h o l i s t h e m o s t e f fi c i e n t p a t h w a y , w h i c h i s u s e d t o g e n e r a t e V A N O L m o n o m e r o n l a r g e s c a l e . V A P O L m o n o m e r , o n t h e o t h e r h a n d , i s s y n t h e s i z e d o n l a r g e s c a l e b y t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f 2 - n a p h t h y l a c e t i c a c i d b y u s i n g i s o b u t y r i c a n h y d r i d e a s t r a p p i n g a g e n t . D i f f e r e n t m e t h o d o l o g i e s t o a c c e s s t h e d e r i v a t i v e s o f V A N O L a r e e x p l o r e d , w h i c h h a s g r e a t l y i n c r e a s e d t h e s t r u c t u r a l d i v e r s i t y o f t h i s l i g a n d . T h e s e e f f o r t s l e a d t o t h e p o s s i b i l i t y t o s c r e e n f o r t h e o p t i m a l c a t a l y s t f o r a g i v e n a s y m m e t r i c o r g a n i c r e a c t i o n , w h i c h i s h i g h l i g h t e d b y t h e w a y t h a t i t e n a b l e s t h e e l u c i d a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f A t i l l a - W u l f f a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . E f fi c i e n t m e t h o d s f o r t h e r e s o l u t i o n o f b o t h V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s a r e d e v e l o p e d a n d o p t i m i z e d . C o n s e q u e n t l y , t h e s e o p t i c a l l y p u r e l i g a n d s a n d t h e i r d e r i v a t i v e s h a v e b e e n s u c c e s s f u l l y u s e d i n c r e a t i n g e f f e c t i v e a s y m m e t r i c e n v i r o n m e n t s f o r m a n y m e c h a n i s t i c a l l y u n r e l a t e d r e a c t i o n s , s u c h a s D i e l s - A l d e r r e a c t i o n a n d I m i n o - A l d o l r e a c t i o n . T o e v e r y o n e w h o l o v e s m e a s a w h o l e W h o h e l p e d m a k e i t a l l p o s s i b l e W h o h e l p e d m a k e i t a l l w o r t h w h i l e W h o s e e s a n d s o l v e s t h e b i g p r o b l e m s W i t h p e r s e v e r a n c e , i n n o v a t i o n , a n d s t y l e A C K N O W L E D G E M E N T A l t h o u g h o n l y m y n a m e a p p e a r s o n t h e c o v e r o f t h i s d i s s e r t a t i o n , i t s p r o d u c t i o n w o u l d n o t b e p o s s i b l e w i t h o u t a g r e a t m a n y p e o p l e ’ s g e n e r o u s c o n t r i b u t i o n . I o w e m y g r a t i t u d e t o a l l t h e s e p e o p l e , b e c a u s e o f w h o m m y g r a d u a t e e x p e r i e n c e h a s b e e n o n e t h a t I w i l l c h e r i s h f o r e v e r . F i r s t a n d f o r e m o s t I w o u l d l i k e t o g r a t e f u l l y a n d s i n c e r e l y t h a n k m y d o c t o r a l a d v i s o r P r o f W u l f f f o r h i s s u p p o r t , u n d e r s t a n d i n g , p a t i e n c e , a n d m o s t i m p o r t a n t l y , h i s s u p e r v i s i o n d u r i n g m y g r a d u a t e s t u d i e s a t M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . A l l t h e s e p r o v i d e t h e f o u n d a t i o n f o r m e t o b e c o m e a s y n t h e t i c c h e m i s t . l h a v e b e e n a m a z i n g l y f o r t u n a t e t o h a v e h i m a s m y a d v i s o r , w h o a g r e e d t o w a l k w i t h m e a s I s t r u g g l e d t o c r e a t e s o m e t h i n g n e w , a n d a t t h e s a m e t i m e g u i d e d m e t o r e c o v e r w h e n m y s t e p s f a l t e r e d . T h e w a y h e c a r e f u l r e a d a l l o f m y w r i t i n g w i l l n e v e r b e f o r g o t t e n , a n d h i s d e d i c a t i o n t o r e s e a r c h a n d s t u d e n t s q u i e t l y u r g e d m e a n d h e l d m e t o h i s h i g h s t a n d a r d s . P r o f W u l f f i s o n e o f t h e r a r e a d v i s o r s t h a t s t u d e n t s d r e a m t o fi n d , w h o t a u g h t m e m a n y i m p o r t a n t l e s s o n s i n l i f e , w h i c h I b e l i e v e w i l l s e e m e t h r o u g h f o r t h e r e s t o f m y l i f e . I h o p e t h a t o n e d a y I w o u l d b e c o m e a s g o o d a n a d v i s o r t o m y s t u d e n t s a s P r o f W u l f f h a s b e e n t o m e . I n t h a t s a m e v e i n , I a m a l s o v e r y g r a t e f u l f o r h a v i n g a n e x c e p t i o n a l d o c t o r a l c o m m i t t e e a n d w i s h t o t h a n k P r o f B o r h a n , P r o f B a k e r a n d P r o f O d o m f o r t h e i r c o n t i n u a l s u p p o r t a n d e n c o u r a g e m e n t . l n p a r t i c u l a r , I w a n t t o t h a n k t h e m f o r t h e i r v a l u a b l e a d v i c e a n d c r i t i c a l r e a d i n g o f m y t h e s i s , a n d f o r t h e i r i n s i g h t f u l a n d c o n s t r u c t i v e f e e d b a c k o n t h e d i s s e r t a t i o n . M o r e o v e r , I w o u l d l i k e t o e x p r e s s m y g r a t i t u d e t o D r B o r h a n , w h o a s s i s t e d m e i n g e t t i n g m y g r a d u a t e c a r e e r s t a r t e d o n t h e r i g h t f o o t . H i s i n v a l u a b l e a s s i s t a n c e a n d s u p p o r t n o t o n l y o f f e r e d m e a n o p p o r t u n i t y t o s t a r t t h e n e x t s t e p o f m y c a r e e r , b u t a l s o h e l p e d m e o v e r c o m e m a n y c r i s i s s i t u a t i o n s t o fi n i s h t h i s d i s s e r t a t i o n . P r o f B a k e r h a s b e e n a l w a y s t h e r e t o l i s t e n a n d g i v e a d v i c e . H i s i n f e c t i o u s e n t h u s i a s m a n d u n l i m i t e d z e a l h a v e b e e n o n e o f t h e m a j o r d r i v i n g f o r c e s t h r o u g h m y g r a d u a t e s t u d y a t M S U . P r o f O d o m i s o n e o f t h e b e s t t e a c h e r s t h a t l h a v e h a d i n m y l i f e , w h o s e r i c h e x p e r i e n c e h a s p r o v i d e d c o n s i s t e n t m o m e n t u m t o e x p a n d m y b o u n d a r i e s o f p e r c e p t i o n a n d i n t e l l e c t . I r e a l l y e n j o y e d e x c e l l e n t w o r k i n g c l i m a t e i n t h e D e p a r t m e n t o f C h e m i s t r y , a n d I a p p r e c i a t e d o t h e r r e s e a r c h e r s t h e r e f o r t h e i r s u p p o r t a t v a r i o u s p h a s e s o f m y w o r k . P r o f T e p e , P r o f J a c k s o n a n d P r o f M c C u s t e r ’ s f a b u l o u s l e c t u r e s h e l p e d m e i m p r o v e m y k n o w l e d g e i n t h e a r e a , a n d o t h e r f a c u l t i e s a n d s t a f f c o n t i n u a l l y o p e n e d d o o r s a n d e x c h a n g e d i d e a s . A l l t h e s e i n g r e d i e n t s c r e a t e d a g r e a t l e a r n i n g e n v i r o n m e n t w h e r e I c o u l d t h r i v e . T h a n k y o u ! I w o u l d a l s o l i k e t o t h a n k m e m b e r s o f W u l e r e s e a r c h g r o u p , a t e a m I h a v e t h e h o n o r t o b e l o n g t o , f o r t h e i r h e l p a n d s u p p o r t . W h e n I j o i n e d t h e g r o u p , m y g r o u p m e m b e r s m a d e m e f e e l s o q u i c k l y a t h o m e a n d i n c l u d e d m e i n t h e i r v e r y e x c i t i n g r e s e a r c h e n v i r o n m e n t . A m o n g t h e m , t h e r e a r e n u m b e r o f t h e p e o p l e w h o h a v e g r e a t l y a s s i s t e d m e i n t h e c o u r s e o f t h i s p r o j e c t . D r Y u Z h a n g , w h o c o n d u c t e d a n e a r l i e r r e s e a r c h p r o j e c t o n t h e s i t e , p r o v i d e d i n f o r m a t i o n a n d i n s i g h t t o e n r i c h a n d f a c i l i t a t e t h e fi e l d w o r k . I a m e x t r e m e l y g r a t e f u l f o r t h e a s s i s t a n c e , g e n e r o s i t y , a n d a d v i c e I r e c e i v e d f r o m h i m . H i s f r i e n d l y c o m m e n t s a n d c o n s t r u c t i v e c r i t i c i s m o n m y w o r k a s w e l l a s s o m e n o t e w o r t h y a n d f a s c i n a t i n g i d e a s f o r f u r t h e r r e s e a r c h s u b j e c t s w e r e i n v a l u a b l e . H e i s a l s o a g r e a t n e i g h b o r t o w o r k w i t h , w h o m a d e t h e l o n g j o u r n e y o f g r a d u a t e s c h o o l a n a b s o l u t e j o y : t h e h u g e a m o u n t s o f l a u g h i n g w e d i d s a v e d u s a l l , I ’ m s u r e . D r H o n g q i a o W u , a n o t h e r h e l p f u l l a b m a t e , a l s o p r o v i d e d s o m u c h h u m o r a n d e n t e r t a i n m e n t i n w h a t c o u l d h a v e o t h e r w i s e b e e n a s o m e w h a t s t r e s s f u l l a b o r a t o r y e n v i r o n m e n t . D r X u e j u n L i u , o p e n e d h i s h o u s e t o m e a f t e r d i s c o v e r i n g t h a t m y a p a r t m e n t w a s n o t r e a d y , a n d w h e n i t w a s , h e w a s a l w a y s t h e i r o f f e r i n g a h e l p i n g h a n d a t a m o s t o p p o r t u n e t i m e . I t w a s p l e a s u r e t o s h a r e t h e s a m e l a b w i t h D r . B i l l y M i t c h e l l , D r M a n i s h R a w a t a n d D r K o s t a s R a m p a l a k o s , w h o w e r e t h e p e r s o n " i n f e c t i n g " m e t o s p e n d s o m e t i m e s e i g h t y , s o m e t i m e s m o r e , h o u r s a w e e k i n w o r k i n g . F o r t u n a t e l y , t h i s s t y l e r e m a i n e d a f t e r t h e y l e f t , s i n c e D r C o r y N e w m a n , w i t h w h o m I o r i g i n a l l y h a d s h a r e d o n l y a w a l l o f t h e t w o o f W u l f f ’ s l a b s , b e c a m e m y n e w n e i g h b o r . C o r y ' s c o n s t a n t h u m o r a n d f r i e n d s h i p s t a y e d w i t h m e t i l l h i s d e p a r t u r e . D r K e i t h K o r t h a l s p a t i e n t l y s h a r e d h i s b e n c h a n d d e s k w i t h m e w h e n I s t a r t e d h e r e a n d i n t h e p r o c e s s b e c a m e a g o o d f r i e n d . T h e w a r m d i s c u s s i o n w e h a d g a v e m e m u c h r e f r e s h i n g i n s i g h t t o t h i n g s b o t h i n a n d o u t s i d e w o r k . I w o u l d l i k e t o e x p r e s s m y g r a t i t u d e t o D r Y i q i a n L i a n a n d D r Y o n g h o n g D e n g ( L i n g D a o ) , t w o d e a r f r i e n d s w h o s h a r e d m u c h o f t h e i r l i f e e x p e r i e n c e s w i t h m e . Y i q i a n ’ s s k i l l s i n t h e u s e o f t h e v a r i o u s m a c h i n e r y d e v i c e s i n s c i e n t i fi c r e s e a r c h h a v e a l w a y s f a s c i n a t e d m e . D r G l e n n P h i l i p s ’ s u n e n d i n g e n t h u s i a s m i n t h e w o r k a n d h i s s p i r i t u a l l i f e w e r e g r e a t l y a p p r e c i a t e d . O t h e r g r o u p m e m b e r s h a v e a l s o h e l p e d m e s t a y s a n e t h r o u g h t h e s e d i f fi c u l t y e a r s . I c a n n e v e r f o r g e t t h e g i r l g r o u p m e m b e r s I c a m e a c r o s s d u r i n g m y s t a y i n E a s t L a n s i n g : D r X i a o w u M a y J i a n g , D r J i e H u a n g , D r Z h e n j i e L u , D r Y o n g h o n g D e n g a n d D r C h u n r u i W u , w h o c o o k e d d e l i c i o u s d i s h e s i n t h e p a r t i e s ( w h i c h , i n m y o p i n i o n , i s c l o s e l y r e l a t e d t o t h e e x p e r i m e n t a l s k i l l s i n c h e m i s t r y ) , o r s i m p l y l i s t e n e d t o m e , o r j u s t s u p p l y s o m e g o o d g o s s i p . A m o n g t h e m , Z h e n j i e d e s e r v e s s p e c i a l m e n t i o n , p a r t i c u l a r l y f o r h e r t i m e l y a c c o m m o d a t i o n . T h i s t h e s i s w o u l d n o t b e t h e s a m e w i t h o u t t h e c o n t r i b u t i o n s f r o m o t h e r g r o u p m e m b e r s , e s p e c i a l l y f r o m D r G a n g H u , D r V e e r a R e d d y P u l g a m . G a n g w a s m y t e a m m e m b e r w h e n I t o o k D r B o r h a n ’ s c l a s s , t o w h o m I a m i n d e b t e d f o r t h e r o l e h e p l a y e d i n m a k i n g t h e s p e c t r u m d a t a a v a i l a b l e i n a t i m e l y m a n n e r . I a l s o h a v e t o m e n t i o n t h e f o l l o w i n g c o l l e a g u e s o f W u l f f ’ s l a b , w h o i n o n e w a y o r t h e o t h e r h a v e m a d e m y w o r k a p l e a s u r e , w h o a l s o e y e w i t n e s s e d t h e b l o s s o m o f W u l f f ' s c h e m i s t r y d u r i n g t h e s e y e a r s — v i D r V i j a y a g o p a l G o p a l s a m u t h i r a m , D r A n d r e i V o r o g u s h i n , D r A n i r u d d h a P P a t w a r d h a n , D r C a t h e r i n e L o n c a r i c . Y o u g u y s a l w a y s h a v e m y b e s t w i s h e s w h e r e v e r y o u a r e . M y t h a n k y o u g o e s t o a l l c u r r e n t g r o u p m e m b e r s o f P r o f W u l f f : y o u a l l k n o w b e s t w h a t a f e a t o f p e r s e v e r a n c e t h e w o r k a t t h e h e a r t o f t h i s d i s s e r t a t i o n i s a n d I t h a n k y o u f o r h e l p i n g t h i s l o n e l y e n t e r p r i s e o n i t s w a y t o c o m p l e t i o n . I n p a r t i c u l a r , t h e r e a r e s e v e r a l i n d i v i d u a l s w h o c o n t r i b u t e d t o m y d e v e l o p m e n t a s a c h e m i s t . A m a n D e s a i p r o v i d e d m u c h o f t h e s c i e n t i fi c m o t i v a t i o n f o r t h e n e w t e c h n i q u e s t o p r e p a r e V A N O L a n d V A P O L p h o s p h o r i c a c i d s t h a t l i e a t t h e h e a r t o f t h i s t h e s i s . V I c t o r P r u t y a n o v g a v e m e t h e o p p o r t u n i t y t o g a i n s o m e v a l u a b l e r e s e a r c h e x p e r i e n c e , a n d H o n g R e n t a u g h t m e h o w t o u s e p o l a r i m e t e r . T o g e t h e r w i t h A m a n , I a m a l s o t h a n k f u l t o A l e x P r e d e u s , w h o m a i n t a i n e d a l l t h e c o m p u t e r s i n m y l a b s o e f fi c i e n t l y t h a t I n e v e r h a d t o w o r r y a b o u t l o s i n g fi l e s , c r e a t i n g b a c k u p s , i n s t a l l i n g o r u p d a t i n g s o f t w a r e . T h e i r s u p p o r t a n d c a r e h e l p e d m e o v e r c o m e s e t b a c k s a n d s t a y f o c u s e d o n m y g r a d u a t e s t u d y . M y g r a t i t u d e t o A m a n f u r t h e r e x t e n d s f o r p r o v i d i n g I n d i a n N a a n s t o m e i n n e e d e d d o s e s . A m a n , A n i l G u p t a , L i H u a n g a n d Y o n g G u a n g e n e r o u s l y s p e n t s o m e t i m e t o r e a d s e g m e n t s o f t h i s d i s s e r t a t i o n a n d g a v e v a l u a b l e f e e d b a c k , f o r w h i c h I w o u l d l i k e t o t h a n k t h e m w h o l e h e a r t e d l y . l h a v e b e e n f o r t u n a t e t o w o r k n e x t d o o r t o Y o n g a n d t o b e n e fi t f r o m h i s s o u n d a d v i c e a n d f r i e n d s h i p . D i m a B e r b a s o v ’ s p a r t i e s w e r e t h e v i t a l g l u e t h a t h e l d m y s e l f t o g e t h e r a n d b l e w o f f s o m e s t e a m d u r i n g t h i s s t r e s s f u l y e a r . H o n g i s v e r y h e l p f u l p r o v i d i n g m e w i t h a n y a s s i s t a n c e a n y t i m e I n e e d , e s p e c i a l l y t h o s e n u m e r o u s l i f t s h o m e w h e n I h a d d i f fi c u l t i e s p a r k i n g m y c a r . N i l a n j a n a M a j u m d a r , L i , W y n t e r G i l s o n a n d M u n m u n M u k h e r j e e a l w a y s b r i n g a g r e a t d e a l o f e n t h u s i a s m w i t h t h e m , a n d e v e n t h e i r s i m p l e b e i n g t h e r e a d d s s o o t h i n g a n d i n s p i r a t i o n , w h i c h p r o v e s a n i n v a l u a b l e r e s o u r c e t o a s s i s t m e t o g o t h r o u g h t h i s d a r k y e a r o f w r i t i n g . I a m t h a n k f u l t o e v e r y o n e f o r t h e i r t i r e l e s s e f f o r t s i n c r e a t i n g t h i s f r i e n d l y w o r k i n g a t m o s p h e r e , a n d m y l o v e o f r e s e a r c h i s l a r g e l y d u e t o h a v i n g s u c h t a l e n t e d a n d f u n c o l l a b o r a t o r s ! Y o u a r e t h e b e s t ! v i i I o w e a s p e c i a l n o t e o f g r a t i t u d e t o D a n i e l L a n g h o r s t ( a u n d e r g r a d u a t e w h o w o r k e d f o r m e ) a n d A r a s h T h o m p s o n ( a h i g h s c h o o l p r o j e c t s e e d , w h o s h a r e d t h e s a m e b i r t h d a y w i t h m e ) , f o r a s s i s t i n g m e w i t h m i s c e l l a n e o u s t a s k s i n t h i s d a u n t i n g p r o j e c t , a n d a l s o b r i n g i n g f r e s h t h o u g h t s t o m y l i f e . D u r i n g t h e c o u r s e o f t h e i r s t a y i n P r o f W u l f f l a b , P e y t o n S h i e h f r o m H a r v a r d U n i v e r s i t y a n d M i c h a e l B a r a b a n o l v f r o m R u s s i a h a v e b e e n v e r y f r i e n d l y t o m e a n d s t a y t h a t w a y e v e r s i n c e . I w i s h t h e m b e s t a l w a y s . F o r t h e i r t e c h n i c a l a n d c o n c e p t u a l s u p p o r t , a s w e l l a s f o r t h e i r p a t i e n c e a n d a s s i s t a n c e i n m y r e s e a r c h , I a m g r a t e f u l t o D r R u i H u a n g , D r D a n H o l m e s a n d K e r m i t J o h n s o n f o r t h e i r m e t i c u l o u s s p e c t r u m a n a l y s i s w i t h t h e a c u t e a n d r e m a r k a b l e w i s d o m t o h e l p m e s e e b o t h t h e t r e e s a n d t h e f o r e s t . T h i s m a d e i t p o s s i b l e f o r m e t o c o m p l e t e t h e i d e n t i fi c a t i o n o f n u m b e r o f k e y c o m p o u n d s o f m y p r o j e c t . I d e e p l y a p p r e c i a t e t h e i r h e l p . O t h e r p e o p l e t h a t a r e i n d e l i b l y l i n k e d t o t h e d i s s e r t a t i o n a r e t h e s e r v i c e s t a f f o f t h e c h e m i s t r y d e p a r t m e n t a t M S U . I n p a r t i c u l a r , I w o u l d l i k e t o t h a n k D r A r d e s h i r A z a d n i a , S c o t t B a n k r o f f o f t h e g l a s s s h o p , R o b e r t R a s i c o , M e l i s s a P a r s o n s , N a n c y L a v r i k , T o m G e i s s i n g e r a s w e l l a s t h e O R C B S t e a m o f M S U f o r t h e i r h a r d w o r k , e x p e r t i s e a n d p a t i e n c e . M y g r a t i t u d e f u r t h e r e x t e n d s t o t h e c o m p u t e r m a i n t e n a n c e t e a m o f t h e c h e m i s t r y d e p a r t m e n t , e s p e c i a l l y t o C h r i s P f e f f e r f o r t h e c r i s i s s u p p o r t d u r i n g a f e w c o m p u t e r m e l t d o w n s . I t i s w h o l l y a t t r i b u t a b l e t o t h e m t h a t m y c o m p u t e r d i d n o t j u s t l e a v e t h e b u i l d i n g v i a t h e w i n d o w . L i s a D i l l i n g h a m a n d D e b b i e R o p e r ’ s ( t h e d e p a r t m e n t ’ s g r a d u a t e o f fi c e a d m i n i s t r a t o r ) e f f o r t s t o k e e p p r a c t i c a l a n d b u r e a u c r a t i c m a t t e r s fl o w i n g s m o o t h l y w e r e o f e n o r m o u s a s s i s t a n c e i n k e e p i n g m e f o c u s e d o n m y r e s e a r c h , w h i c h a l s o h e l p e d m e a d j u s t t o a n e w e d u c a t i o n s y s t e m o f t h e n e w c o u n t r y . O u t s i d e s c i e n c e , I h a v e b e e n f o r t u n a t e t o c o m e a c r o s s m a n y g o o d f r i e n d s , w i t h o u t w h o m m y l i f e w o u l d b e b l e a k . S p e c i a l t h a n k s g o t o D r Q i f e i Y a n g , D r R a d h a N a r a y a n a n d D r H u i Z h a n g f o r p i c k i n g u p f r o m t h e a i r p o r t a n d h e l p e d m e t o s e t t l e d o w n , a n d C h r i s t i n a S t r e b w h o h e l p e d t o t a k e c a r e o f m y s t u d e n t s w h e n I w a s n o t a v a i l a b l e . v i i i M a n y p e o p l e o u t s i d e m y r e s e a r c h g r o u p w e r e p a r t o f m y d a i l y l i f e a t M S U , w i t h w h o m m a n y o f m y i d e a s a n d t h o u g h t s w e r e s h a p e d i n d i s c u s s i o n s a n d c o n v e r s a t i o n s . F o r e m o s t a m o n g t h e m , I w o u l d l i k e t o e x p r e s s m y g r a t i t u d e t o X i a o y o n g L i f o r h e l p i n g w i t h p r o o f r e a d i n g o f m y t h e s i s . I a m e x t r e m e l y g r a t e f u l f o r t h e a s s i s t a n c e , g e n e r o s i t y a n d a d v i c e I r e c e i v e d f r o m D r Y a n a C e n , w h o l e n t h e r c o m p u t e r f o r a m o n t h f o r m y p r e s e n t a t i o n . M y t h a n k s a l s o g o e s t o D r F e n g S h i f o r h i s o r g a n i z i n g a n d e d i t i n g s k i l l s i n m y s l i d e s , f o r h i s c o m m e n t s o n m y n a r r a t i v e . D r X i a o f e i J i a ’ s o w n e x p e r i e n c e m a d e h i s d e e p l y s y m p a t h e t i c t o s o m e m y p r o b l e m s t h a t a c c o m p a n i e d m y w o r k , t o w h i c h I o w e m y w a r m e s t g r a t i t u d e . D r T a o Z h e n g , D r Y i n g Z h e n g , Q u a n x u a n . . . a l t h o u g h d u e t o t h e s p a c e l i m i t a t i o n t h a t I c a n ’ t l i s t a l l t h e n a m e s , t h e i r f r i e n d s h i p i s a l l d e e p l y a p p r e c i a t e d . T o t h e f r i e n d s p a s t a n d p r e s e n t w i t h w h o m I h a v e s h a r e d t h e s a m e a p a r t m e n t : J i w u L i u , D r Z h i y i B a o , G a o m i n g Z h a n g a n d D r G a n g Z u o , I t h a n k y o u f o r b e i n g w o n d e r f u l r o o m m a t e s , w i t h w h o m I e n j o y e d t a l k i n g a b o u t e v e r y t h i n g , w h o a l w a y s s t o o d b y m e a n d m a d e i t f e e l l i k e a f a m i l y . J i w u l e t m e t r a s h t h e h o u s e w h i l e I w a s w r i t i n g , a n d d i d n ’ t c o m p l a i n n e a r l y a s m u c h a s h e h a d t h e r i g h t t o . H i s k n o w l e d g e o f c o m p u t e r s w a s a l s o e x t r e m e l y h e l p f u l a n d a c k n o w l e d g e d . J a m e s W o o d s , a d e a r f r i e n d w h o b r o u g h t m o r e h u m o r a n d s o o t h i n g a t t h e fi n a l s t a g e o f t h i s w o r k , n e v e r l o o k e d o v e r m y s h o u l d e r a n d t u r n e d o u t t o h a v e a n u n c a n n y a b i l i t y t o t u r n a l m o s t a l l m y e m b a r r a s s i n g e x p e r i e n c e s i n t o s c r e a m i n g l a u g h t e r . I r e c o r d g r a t e f u l t h a n k s t o M S U f o r t h e d o c t o r a l s c h o l a r s h i p , w h i c h a l s o p r o v i d e d o p p o r t u n i t i e s t o a d d m o r e n a m e s t o m y f r i e n d l i s t d u r i n g t h e c o u r s e o f t e a c h i n g . A d a m L o y s o n h e l p e d m e r e a l i z e t h a t t e a c h i n g i s n o t j u s t t h e fi n a n c i a l m e a n s t o m a k e t h i s r e s e a r c h f e a s i b l e , b u t a l s o e n j o y a b l e , m e a n i n g f u l a n d f u l fi l l i n g w o r k t o d o w h i c h h e l p s t o b u i l d m o r e c o n fi d e n t a n d t h r i v i n g l i v e s . A s h l e y B a r c r o f t ’ s f a m i l y h a s o p e n e d t h e i r h o m e s a n d h e a r t s t o m e , g i v i n g m e c h a n c e s t o g e t i n v o l v e d i n s u c h a b e a u t i f u l f a m i l y t r a d i t i o n , a n d t h e i r l o v e f o r e a c h o t h e r h a s a c c o m p a n i e d m e t h r o u g h o u t t h e c o l d e s t s e a s o n a n d i x f a r b e y o n d . O t h e r s t u d e n t s ’ f r i e n d s h i p h a s b e e n p r e c i o u s i n g r e d i e n t s o f m y s t a y a t M S U a s w e l l . I h a v e b e e n l u c k y t o h a v e a n e x c e p t i o n a l g r o u p o f f r i e n d s b a c k i n C h i n a , w h o h a v e c o n t i n u e d t o b e o n e o f t h e h i g h l i g h t s o f m y l i f e d e s p i t e t h e i n t e r v e n i n g m i l e s . A m o n g t h e m , D r H a i l o n g L i , D r F u g e n Z h a n g , D r P e n g C u i a n d Y a n f e n g L i u , w h o h a v e b e e n t r u e f r i e n d s o v e r t h e y e a r s t h r o u g h g o o d t i m e s a n d b a d . L e t m e j u s t s a y t h a t I ’ m v e r y g l a d t h a t o u r p a t h s c r o s s e d i n P e k i n g U n i v e r s i t y . P e n g ’ s p a r e n t s h a v e b e e n t r e a t e d m e l i k e t h e i r o w n s o n , T h a n k s ! N e x t , t h e a c k n o w l e d g e m e n t s w o u l d n o t b e c o m p l e t e w i t h o u t a h e a r t f e l t t h a n k s t o Y i h e G u , T a o Y e a n d h i s p a r e n t s , D r X i a o k u n W a n g a n d W e i C h e n g w h o h e l p e d m e t h r o u g h t h e m a j o r fi n a n c i a l c r i s i s i n m y l i f e . T h a n k s a l s o g o o u t t o P r o f M a r k K u r t h , w h o h e l d u p t h e l i g h t a t t h e e n d o f t h e t u n n e l . I w o u l d l i k e t o t a k e t h i s c h a n c e t o t h a n k a l l m y f o r m e r t e a c h e r s a s w e l l , f o r t u t o r i n g m y o w n p r o c e s s o f c h a n g e - a p e r i o d o f p e r s o n a l g r o w t h t h a t h a s b e e n e x c i t i n g , r e w a r d i n g a n d c e r t a i n l y c h a o t i c . O v e r m y l i f e t h e y h a v e p a t i e n t l y k e p t m e o n t h e r i g h t t r a c k , a n d p a s s e d o n k n o w l e d g e t h a t s e r v e s a s a v i t a l b a s i s f o r m y f u t u r e w o r k . P r o f C a i h u a W u f r o m C h i f e n g U n i v e r s i t y i s a g r e a t m e n t o r w h o a r m e d m e w i t h k n o w l e d g e , a n d m o r e i m p o r t a n t l y e n c o u r a g e d m e t o fi g h t m y w a y t o c h a s e m y d r e a m s . I m a y n e v e r c o m e n e a r h e r s t r e n g t h , b u t a t l e a s t I h a v e s e e n s u c h a t h i n g i n m y l i f e . I ’ m g u e s s i n g n o t e v e r y o n e g e t s t o m e e t s u c h a p e r s o n , o r , i f t h e y d o , t h e y d o n ' t r e a l i z e w h a t a t r e a s u r e t h e y h a v e i n f r o n t o f t h e m . P r o f X i a o j i e X u ’ s c o n t i n u o u s m e n t o r s h i p a n d s u p p o r t p u l l e d m e t h r o u g h i n g r a d u a t e s c h o o l a t P e k i n g U n i v e r s i t y , a n d P r o f N a L i h a d b e e n k e e p i n g a n e y e o n m e t h r o u g h c o l l e g e . P r o f C h o n g x i L i t a u g h t m e h o w t o q u e s t i o n t h o u g h t s a n d e x p r e s s i d e a s , a n d p r o v i d e d a w e l l - r o u n d e d e x p e r i e n c e c o n s i s t e n t m y l o n g - t e r m c a r e e r g o a l s . M s W e n y i n g F u w a s t h e o n e t h a t s t a r t e d m e o n t h i s p a t h a n d M r Y o n g z h i W a n g ’ s h e l p w a s t h e k e y t o l e t m e t o fl y s o f a r t o g r o w a s a c h e m i s t . A s a n E n g l i s h t e a c h e r , M s S h u h u a Z h a n g X h e l p e d m e t o g e t o f f o n t h e r i g h t f o o t t o c o m m u n i c a t e i n E n g l i s h , w h o a l w a y s b r o u g h t a g r e a t e n t h u s i a s m w i t h h e r . I t ’ s h e r w h o t a u g h t m e t h a t i t w a s a s t r o n g s e n s e o f s e l f t h a t t o o k m y n e x t s t e p i n t o t h e w o r l d . F i n a l l y , m y d e e p e s t a p p r e c i a t i o n s g o o u t t o m y p a r e n t s : i t w a s u n d e r t h e i r w a t c h f u l e y e t h a t I g a i n e d s o m u c h d r i v e a n d a n a b i l i t y t o t a c k l e c h a l l e n g e s h e a d o n , a n d t h e i r l o v e h a s a l l o w e d m e t o k e e p m y f o o t a l w a y s fi r m l y o n t h e g r o u n d . M y v e r y s p e c i a l t h a n k s g o t o m y m o t h e r , G u i q i n Y u . I a m c o n t i n u a l l y a m a z e d a n d g r a t e f u l a t w h a t s h e g a v e u p i n l i f e t o e n s u r e t h a t w e k i d s w e r e t a k e n c a r e o f . S h e i n s t i l l e d a s t r o n g s e n s e o f c o m m i t m e n t , p a t i e n c e a n d p e r s e v e r a n c e i n h e r c h i l d r e n , b o t h b y t h e w a y s h e r a i s e d u s a n d b y h e r e x a m p l e . I t h a n k y o u f o r y o u r u n s h a k a b l e b e l i e f i n m e a n d f o r h e l p i n g m e k e e p m y l i f e i n p r o p e r p e r s p e c t i v e a n d b a l a n c e . M y f a t h e r , X i a o h u i D i n g ’ s u n w a v e r i n g f a i t h a n d l o v e i s w h a t h a s s h a p e d m e t o b e t h e p e r s o n I a m t o d a y , a n d h i s c o n s t a n t s u p p o r t h a s b e e n a s t e a d y i n g w i n d i n a s e a o f c h a n g e . H e w a s a s a m u r a i a n d h a d b e e n s h o w i n g u s h o w m u c h o f a fi g h t e r h e w a s o v e r m a n y y e a r s w h i l e fi g h t i n g a s t h m a . W o r d s c a n n o t e x p r e s s t h e p a i n I f e l t a s I w i t n e s s e d h i m b a t t l e a g a i n s t c a n c e r , a n d fi n a l l y l o s t t o i t . T h i s d i s s e r t a t i o n i s d e d i c a t e d w i t h l o v e t o m y D a d . Z h e n y u , y o u h a v e b e e n a g r e a t b r o t h e r a n d f r i e n d o v e r t h e y e a r s , a n d a c o n s t a n t s o u r c e o f s t r e n g t h t h o u g h s e p a r a t e d b y d i s t a n c e . H e b o r e w i t n e s s t h e c o m p l e t i o n o f a l o n g j o u r n e y o f o u r f a m i l y , a n d h i s p r e s e n c e h e l p e d m e t o m a k e t h e t r a n s i t i o n f r o m w h e r e I c a m e t o w h e r e I a m . H i s m a r r i a g e t o L i h u a b r o u g h t h e r a s a p a r t o f o u r f a m i l y i n t h e l a s t f e w y e a r s o f g r a d s c h o o l , w h i c h a l s o b r o u g h t a w o n d e r f u l n i e c e — A i s h a i n t o m y l i f e . H e r b l a c k e y e s a n d c h a r m i n g s m i l e w o n m e o v e r f r o m t h e m o m e n t I fi r s t s a w h e r , w h i c h h a s p u t a s m i l e o n m y f a c e c o u n t l e s s t i m e s . A l l o t h e r f a m i l y m e m b e r s h a v e fi l l e d m y l i f e w i t h c h e e r f u l h a p p i n e s s a n d e n d l e s s s u p p o r t , a n d h e r e I j u s t w a n t t a k e t h i s o p p o r t u n i t y t o s a y t h a n k s t o a l l o f y o u . x i T A B L E O F C O N T E N T S L I S T O F T A B L E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x v i i L I S T O F S C H E M E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x L I S T O F F I G U R E S S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x i v A B B R E V I A T I O N S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . x x v C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N 1 . 1 L i g a n d s f o r a s y m m e t r i c r e a c t i o n s : a n o v e r v i e w . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 . 2 B I N O L : A v e r s a t i l e c h i r a l l i g a n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 . 2 . 1 A s y m m e t r i c A Z r e a c t i o n u s i n g B I N O L a n d d e r i v a t i v e s a s l i g a n d . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 . 2 . 2 L i m i t a t i o n s i n t h e 3 , 3 ’ - d i s u b s t i t u t e d B I N O L d e s i g n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 . 3 V A N O L a n d V A P O L : A n e w h i g h p e r f o r m a n c e l i g a n d p l a t f o r m . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 . 4 T h e V A P O L / V A N O L l i g a n d s i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s — a b r i e f i n t r o d u c t i o n . . . . . . . 1 0 1 . 5 P r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L N A P O L l i g a n d s : p r e c e d e n t m e t h o d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 . 6 M a i n g o a l s o f t h i s t h e s i s w o r k . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 . 7 C o n c l u s i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 C H A P T E R T W O S Y N T H E S I S O F 3 - P H E N Y L - 1 - N A P H T H O L A S V A N O L M O N O M E R 2 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 2 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y d e h y d r o g e n a t i o n o f 3 - p h e n y I - 1 - t e t r a l o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 2 . 2 . 1 C o n s i d e r a t i o n s f o r l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 2 . 2 . 2 O p t i m i z a t i o n o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n t o e s t e r 2 3 o n s m a l l s c a l e s . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 . 2 . 3 S u m m a r y o f o p t i m i z a t i o n s o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n o n s m a l l s c a l e s . . . . . . . . . . . 3 4 2 . 2 . 4 S c a l e u p o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 2 . 2 . 5 I n t r a m o l e c u l a r F r e i d e l - C r a f t s r e a c t i o n t o g e n e r a t e t e t r a l o n e 2 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 2 . 2 . 6 G e n e r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a v i a d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 . . . . . . . . . 3 8 2 . 2 . 7 M o d i fi e d m e t h o d s t o s y n t h e s i z e 1 6 a b y r e c o n s t r u c t i o n o f d o u b l e b o n d . . . . . 4 2 2 . 2 . 8 S u m m a r y o f r o u t e i n v o l v i n g d e h y d r o g e n a t i o n o f t e t r a l o n e 2 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 2 . 3 S y n t h e s i s o f 1 6 a t h r o u g h t h e R e f o r m a t s k y - c y c l o a c y l a t i o n p a t h w a y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 2 . 3 . 1 R e t r o s y n t h e t i c s t r a t e g y f o r t h e R e f o r m a t s k y - c y c l o a c y l a t i o n p a t h w a y . . . . . . . . 4 5 2 . 3 . 2 O p t i m i z a t i o n s o f t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 6 2 . 3 . 3 D e v e l o p m e n t a n d o p t i m i z a t i o n o f t h e c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n o f 2 7 . . . . . . . . . . . 4 8 2 . 3 . 4 S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2 x i i 2 . 4 C o n c l u d i n g r e m a r k s o n t h e l i n e a r ( d e n o v o ) a p p r o a c h e s t o 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 2 . 5 S y n t h e s i s o f 1 6 a t h r o u g h c a r b o c a t i o n r e a r r a n g e m e n t ( P a r t I ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3 2 . 5 . 1 I n t r o d u c t i o n t o c a r b o c a t i o n r e a r r a n g e m e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 4 2 . 5 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t - r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i 5 5 6 2 . 5 . 3 I n t r o d u c t i o n t o d i e n o n e — p h e n o l r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 7 2 . 5 . 4 S y n t h e s i s o f p - q u i n o l s : a n o v e r v i e w . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 2 . 5 . 5 S y n t h e s i s o f 3 7 v i a n u c l e o p h i l i c 1 , 2 - a d d i t i o n t o 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 2 . 5 . 6 S u m m a r y o f d i e n o n e — p h e n o l r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 3 2 . 6 S y n t h e s i s o f 1 6 a t h r o u g h c a r b o c a t i o n r e a r r a n g e m e n t ( P a r t I I ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4 2 . 6 . 1 P r e p a r a t i o n a n d r e a r r a n g e m e n t o f 4 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l : t h e i d e a s . . . . . . . . . . . . 6 4 2 . 6 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y c o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 2 . 6 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 2 . 6 . 4 P r e p a r a t i o n o f 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l 4 2 o n l a r g e s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 2 . 6 . 5 S u m m a r y f o r c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 2 . 6 . 6 P r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a o n l a r g e s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 2 . 6 . 7 M e c h a n i s t i c c o n s i d e r a t i o n s a n d e x t e n s i o n o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n 8 0 2 . 6 . 8 L i m i t a t i o n s a n d f u t u r e w o r k . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 2 . 6 . 9 S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 2 . 7 T h e r m a l r e a r r a n g e m e n t o f 3 , 4 - d i p h e n y l c y c l o b u t e n o n e t o p r e p a r e n a p h t h o l 1 6 a 9 2 2 . 7 . 1 I n t r o d u c t i o n o f k e t e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 2 . 7 . 2 I n t r o d u c t i o n t o t h e [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n o f k e t e n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 5 2 . 7 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n t o p r o d u c e 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 6 2 . 7 . 4 N e w c o n d i t i o n s a n d f u t u r e w o r k . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 2 . 7 . 5 S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 2 . 8 R o u t e c o m p a r i s o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 3 2 . 9 C o n c l u d i n g r e m a r k s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 C H A P T E R T H R E E S Y N T H E S I S O F 2 - P H E N Y L - 4 - P H E N A N T H R O L A S V A P O L M O N O M E R 3 . 1 l n t r o d u t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 6 3 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 b v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n o f a c a r b e n e c o m p l e x . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 0 3 . 2 . 1 C a r b e n e c o m p l e x e s a n d t h e i r b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n w i t h a l k y n e s . . . . . . . 1 1 1 3 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f c h r o m i u m - b a s e d c a r b e n e c o m p l e x e s : a n o v e r v i e w . . . . . . . . . . 1 1 2 3 . 2 . 3 P r e p a r a t i o n o f c h r o m i u m - b a s e d a l k o x y l c a r b e n e c o m p l e x e s : o p t i m i z a t i o n 1 1 4 3 . 2 . 4 B e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x e s 1 4 b w i t h p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 9 3 . 2 . 5 R e d u c t i v e d e p r o t e c t i o n o f 4 - a c e t o x y l g r o u p o f 1 5 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 3 . 2 . 6 S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 3 . 3 S y n t h e s i s o f V A P O L m o n o m e r 1 6 b v i a a t h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n . . . . . . 1 2 4 x i i i 3 . 3 . 1 B a c k g r o u n d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 3 . 3 . 2 S o l v e n t e f f e c t s o n t h e t h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 5 3 . 3 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e t h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n i n m i n e r a l o i l . . . . . . . . . . 1 2 7 3 . 4 T h e C A E C c a s c a d e a p p r o a c h w i t h i n s i t u t r a p p i n g o f t h e p h e n o l m o i e t y . . . . . . . . . . 1 2 9 3 . 4 . 1 P r o t e c t i n g p h e n o l s : a n o v e r v i e w . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 9 3 . 4 . 2 T h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n u t i l i z i n g a c i d c h l o r i d e s a s t r a p p i n g a g e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 3 . 4 . 3 T h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n u s i n g a n h y d r i d e s t o t r a p 1 6 b i n s i t u 1 3 3 3 . 4 . 4 S u m m a r y o f t h e r o l e o f t r a p p i n g a g e n t s i n t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n . . 1 3 6 3 . 5 O p t i m i z a t i o n o f t h e C A E C r e a c t i o n u s i n g 9 3 a s t r a p p i n g a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 7 3 . 5 . 1 E f f o r t s t o m i n i m i z e t h e f o r m a t i o n o f t h e b y p r o d u c t 9 2 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 8 3 . 5 . 2 I n v e s t i g a t i o n o f t h e e f f e c t s o f t h e c h l o r i n a t i n g a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 3 . 5 . 3 S u m m a r y o f o p t i m i z a t i o n s o f t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 3 . 6 P r e p a r a t i o n o f p h e n o l 1 6 b o n l a r g e s c a l e v i a t h e C A E C c a s c a d e s t r a t e g y . . . . . . . 1 4 1 3 . 6 . 1 E x p l o r a t i o n o f w o r k u p m e t h o d s o n l a r g e s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 1 3 . 6 . 2 I s o l a t i o n o f 1 6 b b y fi l t r a t i o n a n d c r y s t a l l i z a t i o n o n l a r g e s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 4 3 . 6 . 3 S u m m a r y o f l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 4 3 . 7 S u m m a r y : t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 6 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 5 3 . 8 F u t u r e w o r k . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 6 3 . 9 C o n c l u s i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 8 C H A P T E R F O U R S Y N T H E S I S O F V A N O L A N D V A P O L B Y O X I D A T I V E C O U P L I N G 4 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 0 4 . 1 . 1 O x i d a t i v e p h e n o l i c c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 0 4 . 1 . 2 O x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n f o r n a p h t h o l - c o n t a i n i n g s u b s t r a t e s . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1 4 . 1 . 3 V A N O L W A P O L ) s y n t h e s i s v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n : e a r l y w o r k . . . 1 5 2 4 . 1 . 4 M a i n p u r p o s e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 4 4 . 2 D i m e r i z a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a u s i n g t h e fi r s t g e n e r a t i o n m e t h o d ( u n d e r n e a t c o n d i t i o n s ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 5 4 . 2 . 1 P r e l i m i n a r y s t u d i e s o n s m a l l s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 5 4 . 2 . 2 C o n d i t i o n o p t i m i z a t i o n s o n l a r g e s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 4 . 2 . 3 S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 9 4 . 3 D i m e r i z a t i o n o f 1 6 3 t o p r e p a r e V A N O L u s i n g m i n e r a l o i l a s s o l v e n t : s m a l l s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 0 4 . 3 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 1 4 . 3 . 2 T e m p e r a t u r e e f f e c t s o n t h e d i m e r i z a t i o n r e a c t i o n o f 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 3 4 . 3 . 3 C o n c e n t r a t i o n e f f e c t s o n t h e p h e n o l c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 4 . 3 . 4 S u m m a r y o f s m a l l s c a l e r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 x i v 4 . 4 P r e p a r a t i o n o f V A N O L : l a r g e s c a l e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 6 4 . 5 P r e p a r a t i o n o f V A P O L w i t h m i n e r a l o i l a s s o l v e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 4 . 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f V A P O L o n s m a l l s c a l e : c o n d i t i o n s o p t i m i z a t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 7 4 . 5 . 2 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A P O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 8 4 . 6 S c o p e a n d l i m i t a t i o n s o f t h e c o u p l i n g r e a c t i o n u s i n g m i n e r a l o i l a s s o l v e n t . . . . . . 1 6 9 4 . 6 . 1 E l e c t r o n i c e f f e c t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 0 4 . 6 . 2 S t e r i c e f f e c t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 1 4 . 7 F u t u r e p e r s p e c t i v e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 3 4 . 8 C o n c l u s i v e r e m a r k s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 C H A P T E R F I V E U N R A V E L I N G T H E R E S O L U T I O N O F T H E V A N O L A N D V A P O L L I G A N D S 5 . 1 . I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 6 5 . 2 P r e p a r a t i o n o f V A N O L — a n d V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 5 . 3 R e s o l u t i o n o f V A N O L — p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 : 1 ’ " g e n e r a t i o n m e t h o d . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 5 . 3 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 0 5 . 3 . 2 I n v e s t i g a t i o n s o f c r y s t a l l i z a t i o n s o l v e n t s f o r t h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 . . . . . . . . . . . . 1 8 1 5 . 3 . 3 S t r a t e g i e s f o r t h e p u r i fi c a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r i c a l l y i m p u r e s a l t s . . . . . . . 1 8 3 5 . 4 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 b y u s i n g 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 5 5 . 5 R e s o l u t i o n o f V A N O L - p h o s p h o r i c a c i d : 2 n d g e n e r a t i o n m e t h o d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 6 5 . 5 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 7 5 . 5 . 2 I n i t i a l o p t i m i z a t i o n s o f t h e r e s o l u t i o n u s i n g D C E o n s m a l l s c a l e . . . . . . . . . . . . . . 1 8 8 5 . 5 . 3 E f f e c t s o f t h e p u r i t y o f b r u c i n e o n t h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 0 5 . 6 S u m m a r y o f t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e r e s o l u t i o n o f p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 5 . 7 L a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L — p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 2 5 . 8 R e s o l u t i o n o f V A P O L — p h o s p h o r i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 4 5 . 8 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 4 5 . 8 . 2 L a r g e - s c a l e r e s o l u t i o n o f V A P O L p h o s p h o r i c a c i d 1 0 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 5 5 . 8 . 3 S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 7 5 . 9 L i b e r a t i o n o f t h e o p t i c a l l y e n r i c h e d V A N O L a n d V A P O L f r o m t h e s a l t s . . . . . . . . . . . . 1 9 7 5 . 9 . 1 R e d u c t i v e c l e a v a g e o f o p t i c a l l y p u r e s a l t s o f V A N O L a n d V A P O L . . . . . . . . . . 1 9 9 5 . 9 . 2 M e t h o d s f o r t h e p u r i fi c a t i o n o f n o n - r a c e m i c e n a n t i o m e r i c m i x t u r e s . . . . . . . . . 2 0 0 5 . 1 0 C o n c l u d i n g r e m a r k s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 2 C H A P T E R S I X S T R U C T U A L L Y M O D I F I E D V A N O L A N D V A P O L : D E S I G N A N D S Y N T H E S I S 6 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 5 6 . 1 . 1 R e a s o n s f o r s y n t h e s i s o f d e r i v a t i v e s V A N O L a n d V A P O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 6 6 . 1 . 2 M e t h o d s t o d e r i v a t i z e t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 7 6 . 2 A p p r o a c h e s t o t h e p r e p a r a t i o n o f i m m o b i l i z e d V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . . . . . 2 0 8 X V 6 . 2 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 8 6 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f i m m o b i l i z e d V A N O L v i a o x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o n 2 1 0 6 . 2 . 3 P r e p a r a t i o n o f 1 6 c w i t h b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 5 6 . 2 . 4 A m o d u l a r a p p r o a c h t o t h e s y n t h e s i s o f i m m o b i l i z e d V A N O L l i g a n d s . . . . . . 2 1 8 6 . 2 . 5 S u m m a r y . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 0 6 . 3 D e n o v o s y n t h e s i s o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 6 . 3 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 1 6 . 3 . 2 S y n t h e s i s o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s u s i n g t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n . . 2 2 3 6 . 3 . 3 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f V A N O L d e r i v a t i v e s b y c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n 2 2 6 6 . 3 . 4 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f H 8 - V A N O L v i a c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . 2 2 7 6 . 3 . 5 S u m m a r y o f d e n o v o m e t h o d t o d e r i v a t i z e V A N O L m o n o m e r s . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 8 6 . 4 M o d u l a r s y n t h e s i s o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 6 . 4 . 1 I n t r o d u c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 9 6 . 4 . 2 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L b y d i r e c t l i t h i a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 1 6 . 4 . 3 0 1 - a n d C z - s y m m e t r i c l i g a n d s : p o s s i b l e a p p l i c a t i o n s o f 8 - s u b s t i t u t e d V A N O L . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 6 6 . 4 . 4 T h e 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L l i g a n d s : f u t u r e p e r s p e c t i v e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 8 6 . 4 . 5 P r o p o s e d m o d u l a r s y n t h e s i s o f H 8 - V A N O L ( H 4 - V A P O L ) v i a r e d u c t i o n . . . 2 4 0 6 . 4 . 6 S u m m a r y o f t h e m o d u l a r p r e p a r a t i o n o f V A N O L d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 2 6 . 5 C o n c l u d i n g r e m a r k s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 3 C H A P T E R S E V E N : E X P E R I M E N T A L S E C T I O N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 5 R E F E R E N C E S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 1 x v i L I S T O F T A B L E S T a b l e 2 . 1 O p t i m i z a t i o n o f t h e a m o u n t o f s o l v e n t i n t h e M i c h a e l a d d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 7 T a b l e 2 . 2 O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a g e n t s t o i c h i o m e t r y o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 9 T a b l e 2 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e a m o u n t o f T M E D A a n d T H F i n t h e M i c h a e l a d d i t i o n . . . . . . . . 3 1 T a b l e 2 . 4 O p t i m i z a t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t s t o i c h i o m e t r y i n t h e M i c h a e l a d d i t i o n 3 3 T a b l e 2 . 5 T h e M i c h a e l r e a c t i o n u s i n g 2 0 g r a m s o f m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 ) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 3 3 T a b l e 2 . 6 C o m p a r i s o n o f d i f f e r e n t c o n d i t i o n s f o r t h e M i c h a e l r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 T a b l e 2 . 7 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f 2 1 v i a t h e M i c h a e l r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 5 T a b l e 2 - 8 C y c l o a c y l a t i o n s 0 f 2 1 o n d i f f e r e n t s c a l e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 7 T a b l e 2 . 9 S o l v e n t e f f e c t s o n t h e d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 9 T a b l e 2 . 1 0 T h e d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 i n m e s i t y l e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1 T a b l e 2 . 1 1 O p t i m i z a t i o n o f t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n o f 2 9 a n d 3 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 7 T a b l e 2 . 1 2 T h e a c i d f a c i l i t a t e d c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n o f 2 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 9 T a b l e 2 . 1 3 T h e L e w i s a c i d f a c i l i t a t e d c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e f r o m 2 7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 T a b l e 2 . 1 4 S y n t h e s i s o f 3 2 b y n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1 T a b l e 2 . 1 5 O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 7 T a b l e 2 . 1 6 S o l v e n t e f f e c t s o n t h e s y n t h e s e s o f 4 2 b y c h l o r i n a t i o n o f 4 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2 T a b l e 2 . 1 7 T h e e f f e c t o f t h e r a t e o f a d d i t i o n o f S O Z C l z o n t h e c h l o r i n a t i o n o f 4 3 i n C H 2 C I 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3 T a b l e 2 . 1 8 T h e e f f e c t s o f t h e r a t e o f a d d i t i o n o f $ 0 2 C l 2 o n t h e c h l o r i n a t i o n o f 4 3 i n D C E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 6 T a b l e 2 . 1 9 P r e p a r a t i o n o f 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l 4 2 o n l a r g e s c a l e i n D C E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 T a b l e 2 . 2 0 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y c o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 8 T a b l e 2 . 2 1 C o n v e r s i o n o f 4 0 t o t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1 T a b l e 2 . 2 2 T h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f t h e m i x t u r e o f 4 2 a n d 4 4 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . 8 5 x v i i T a b l e 2 . 2 3 C o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f b e n z e n e w i t h d i f f e r e n t s t a t i n g m a t e r i a l s . . . . . . . . . . . . . . . 8 7 T a b l e 2 . 2 4 C o n d e n s a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t o f c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n o f 4 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 8 T a b l e 2 . 2 5 T h e t h e r m a l C A E C r e a c t i o n t o p r e p a r e 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 7 T a b l e 2 . 2 6 T h e C A E C r e a c t i o n o f 1 8 a a n d 6 3 a i n t h e p r e s e n c e o f t r i e t h y l a m i n e . . . . . . . . . . . 9 9 T a b l e 2 . 2 7 A t t e m p t s a t t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n u s i n g H u n i g ’ s b a s e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 1 T a b l e 3 . 1 P r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 5 T a b l e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b i n h e p t a n e - T H F a t 0 ° C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8 T a b l e 3 . 3 B e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f 1 4 b w i t h 6 3 a i n T H F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 T a b l e 3 . 4 G e n e r a t i o n o f 1 6 b b y r e a c t i n g 1 5 b w i t h n - P r S H a n d A I C I 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 3 T a b l e 3 . 5 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b f r o m 1 7 b a n d 6 3 a w i t h o r w i t h o u t s o l v e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 6 T a b l e 3 . 6 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b f r o m 1 7 b a n d 6 3 a w i t h o r w i t h d i f f e r e n t s o l v e n t s . . . . . . . . . . . . 1 2 8 T a b l e 3 . 7 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g a c i d c h l o r i d e s a s t r a p p i n g a g e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 1 T a b l e 3 . 8 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g a n h y d r i d e s a s t r a p p i n g a g e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 4 T a b l e 3 . 9 O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n w i t h i s o b u t y r i c a n h y d r i d e a s t r a p p i n g a g e n t s . . . . 1 3 7 T a b l e 3 . 1 0 V a r i a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s t o m i n i m i z e t h e f o r m a t i o n o f 9 2 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 9 T a b l e 3 . 1 1 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g o x a l y l c h l o r i d e t o g e n e r a t e 1 8 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 0 T a b l e 3 . 1 2 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f p h e n o l 1 6 b f r o m a c i d 1 7 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 2 T a b l e 3 . 1 3 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g a c o m b i n a t i o n o f fi l t r a t i o n a n d fi l t r a t i o n t o i s o l a t e t h e p r o d u c t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 4 T a b l e 4 . 1 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f m o n o m e r 1 6 a t o p r e p a r e V A N O L 9 a o n 1 0 0 g - s c a l e . . 1 5 8 T a b l e 4 . 2 C o n c e n t r a t i o n e f f e c t s o f o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 a i n m i n e r a l o i l . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 5 T a b l e 4 . 3 P r e p a r a t i o n o f V A N O L 9 a v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n i n m i n e r a l o i l . . . . . . . 1 6 6 T a b l e 4 . 4 T e m p e r a t u r e e f f e c t s o n t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 b i n m i n e r a l o i l . . . . . . . . . . . . . 1 6 8 T a b l e 4 . 5 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A P O L i n t h e p r e s e n c e o f m i n e r a l o i l . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 9 T a b l e 4 . 6 P r e p a r a t i o n o f V A N O L d e r i v a t i v e s v i a t h e p h e n o l c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . 1 7 0 T a b l e 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f 1 0 4 ( f r o m V A N O L ) a n d 1 0 5 ( f r o m V A P O L ) v i a t h e r e p o r t e d p r o c e d u r e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 8 x v i i i T a b l e 5 . 2 N e w p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 1 0 4 ( f r o m V A N O L ) a n d 1 0 5 ( f r o m V A P O L ) . . . . . . 1 7 9 T a b l e 5 . 3 S o l u b i l i t y t e s t s o f t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t s f o r m e d b y 1 0 4 a n d b r u c i n e . . . . . . . . . 1 8 2 T a b l e 5 . 4 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n D C E b y s l o w l y a d d i n g b r u c i n e s o l u t i o n : s m a l l s c a l e . . . . . 1 8 8 T a b l e 5 . 5 R e s o l u t i o n o f a c i d 1 0 4 u s i n g t e c h n i c a l g r a d e b r u c i n e o n l a r g e s c a l e . . . . . . . . . . . 1 9 3 T a b l e 5 . 6 L a r g e - s c a l e r e s o l u t i o n o f 1 0 5 i n E t O H a n d a c e t o n e / 2 - P r O H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 6 T a b l e 5 . 7 R e d u c t i v e l i b e r a t i o n o f o p t i c a l l y e n r i c h e d V A N O L f r o m t h e s a l t s o f 1 0 4 . . . . . . . 1 9 9 T a b l e 5 . 8 R e d u c t i v e l i b e r a t i o n o f o p t i c a l l y e n r i c h e d V A P O L f r o m t h e s a l t s o f 1 0 5 . . . . . . . 2 0 0 T a b l e 6 . 1 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f V A N O L m o n o m e r d e r i v a t i v e s f r o m 4 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 1 T a b l e 6 . 2 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f 1 6 c f r o m 5 9 w i t h e x p a n d e d c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 4 T a b l e 6 . 3 S y n t h e s i s o f 1 1 5 b y S o n o g a s h i r a r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6 T a b l e 6 . 4 P r e p a r a t i o n o f e l e c t r o n i c a l l y m o d i fi e d V A N O L m o n o m e r s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 5 T a b l e 6 . 5 D i r e c t e d m o n o p e n - l i t h i a t i o n r e a c t i o n o f 1 3 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 5 x i x L I S T O F S C H E M E S S c h e m e 1 . 1 A s y m m e t r i c a l k y l a t i o n o f c y c l o h e x a n o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 S c h e m e 1 . 2 A s y m m e t r i c A Z r e a c t i o n p r o m o t e d b y c h i r a l L e w i s a c i d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 S c h e m e 1 . 3 P d - c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a l l y l a t i o n r e a c t i o n s w i t h l i g a n d s 8 a - f . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 S c h e m e 1 . 4 A z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s u s i n g V A N O U V A P O L a s l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 S c h e m e 1 . 5 E x a m p l e s o f a s y m m e t r i c r e a c t i o n s u s i n g V A N O L / V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . 1 1 S c h e m e 1 . 6 R e a c t i o n s c a t a l y z e d b y c h i r a l V A P O L N A N O L - p h o s p h o r i c a c i d . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 S c h e m e 1 . 7 P r e p a r a t i o n o f V A N O L o r V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 S c h e m e 2 . 1 G e n e r a l s t r a t e g i e s f o r s y n t h e s i s o f t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . 1 9 S c h e m e 2 . 2 O t h e r l i n e a r s y n t h e s e s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 S c h e m e 2 . 3 I n d u s t r i a l m e t h o d f o r p r e p a r a t i o n o f 1 - n a p h t h o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 S c h e m e 2 . 4 F e r r e i r a ’ s p r o c e d u r e 3 0 f o r M i c h a e l a d d i t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 5 S c h e m e 2 . 5 T e t r a l o n e v e r s u s h y d r i n d o n e p r o d u c t s i n c y c l o a c y l a t i o n s o f 2 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 6 S c h e m e 2 . 6 D i r e c t c y c l o a c y l a t i o n o f e s t e r 2 2 t o g e n e r a t e t e t r a l o n e 2 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 8 S c h e m e 2 . 7 S y n t h e s i s o f e n o a t e s b y d e h y d r o s i l y l a t i o n o f s i l y l e n o l e t h e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 2 S c h e m e 2 . 8 R e v i s e d s y n t h e t i c p l a n u s i n g S a e g u s a ‘ s d e h y d r o s i l y l a t i o n r e a c t i o n 6 4 . . . . . . . . . 4 3 S c h e m e 2 . 9 D e h y d r o s i l y l a t i o n o f 2 5 ( S e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 4 o f C h a p t e r S e v e n ) . . . . . . . . . . . . . . . . 4 3 S c h e m e 2 . 1 0 O v e r v i e w o f t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a f r o m 2 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 4 S c h e m e 2 . 1 1 T h e s t r u c t u r e o f t h e p r o p o s e d p r e c u r s o r ( 2 7 ) t o 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 S c h e m e 2 . 1 2 T h e r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s t o 1 6 a v i a R e f o r m a t s k y r e a c t i o n r o u t e . . . . . . . . . . . 4 6 S c h e m e 2 . 1 3 T h e r e s u l t s o f t h e c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n b y P a k r a s h i . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1 S c h e m e 2 . 1 4 C a r b o c a t i o n a n d r e a r r a n g e m e n t o f c a r b o c a t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 S c h e m e 2 . 1 5 E x a m p l e s o f s e l e c t i v e c a r b o c a t i o n i c r e a r r a n g e m e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 5 S c h e m e 2 . 1 6 R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f 1 6 a b y d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t . . . . . . . . . . . 5 6 S c h e m e 2 . 1 7 G e n e r a l m e t h o d o l o g i e s t o p r e p a r e p - q u i n o l s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 X X S c h e m e 2 . 1 8 S y n t h e s i s o f 3 2 v i a o x i d a t i o n o f 1 , 4 - d i p h e n y l n a p h t h a l e n e ( 3 4 ) . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 8 S c h e m e 2 . 1 9 R e d u c t i v e s i n g l e e l e c t r o n - t r a n s f e r ( S E T ) o f p - q u i n o n e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 9 S c h e m e 2 . 2 0 S y n t h e s i s o f q u i n o l s v i a q u i n o n e a l k y l a t i o n u s i n g R Z C d r e a g e n t s . . . . . . . . . . . . . 6 0 S c h e m e 2 . 2 1 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 3 6 v i a a l k y l a t i o n o f q u i n o n e 3 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 0 S c h e m e 2 . 2 2 N u c l e o p h i l i c a l k y l a t i o n t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e 3 3 b y R 2 C d . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2 S c h e m e 2 . 2 3 N u c l e o p h i l i c a l k y l a t i o n o f P h L i t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e d e r i v a t i v e 3 8 . . . . . . . . 6 3 S c h e m e 2 . 2 4 P r o p o s e d d i e n o n e — p h e n o l t y p e r e a r r a n g e m e n t o f “ p e r t u r b e d ” 4 0 . . . . . . . . . . . . . 6 4 S c h e m e 2 . 2 5 T a u t o m e r i z a t i o n o f 1 - n a p h t h o l w i t h o r w i t h o u t A l B r 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 5 S c h e m e 2 . 2 6 S y n t h e s i s o f 4 0 f r o m 4 2 i n t h e p r e s e n c e o f A l C I a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 S c h e m e 2 . 2 7 S y n t h e t i c p l a n s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a f r o m 4 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 6 S c h e m e 2 . 2 8 P r e p a r a t i o n o f 4 2 b y c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l 4 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 9 S c h e m e 2 . 2 9 P r e p a r a t i o n o f 4 2 , 4 4 a n d 4 5 b y c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1 S c h e m e 2 . 3 0 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f t h e c o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2 S c h e m e 2 . 3 1 A p o s s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f 1 6 a f r o m c o m p l e x 5 0 . . . . . . . . . . . . 8 2 S c h e m e 2 . 3 2 A p o s s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f 4 6 f r o m i n t e r m e d i a t e 5 0 . . . . . . . . 8 3 S c h e m e 2 . 3 3 A p r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e c o n d e n s a t i o n o f 4 4 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . . 8 4 S c h e m e 2 . 3 4 S y n t h e s i s o f 5 9 a n d i t s a p p l i c a t i o n i n t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 9 S c h e m e 2 . 3 5 S y n t h e s i s o f 6 0 u s i n g t o l u e n e a s a l k y l a t i o n a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 0 S c h e m e 2 . 3 6 S y n t h e s i s o f 1 6 a u s i n g H U S Y z e o l i t e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1 S c h e m e 2 . 3 7 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r d e r i v a t i v e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2 S c h e m e 2 . 3 8 M e c h a n i s m f o r t h e r e a r r a n g e m e n t o f c y c l o b u t e n o n e 6 1 a t o n a p h t h o l 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3 S c h e m e 2 . 3 9 P o s s i b l e p r o d u c t s f r o m t h e r e a c t i o n o f 1 8 a a n d E t a N . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 0 S c h e m e 2 . 4 0 S y n t h e s i s o f 1 6 a a n d i t s d e r i v a t i v e s i n i s o b u t y r i c a n h y d r i d e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 2 S c h e m e 2 . 4 1 R o u t e c o m p a r i s o n o f t h e s y n t h e s e s o f V A N O L m o n o m e r 1 6 a . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 4 S c h e m e 3 . 1 P r o p o s e d p a t h w a y s t o s y n t h e s i z e 1 6 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 7 S c h e m e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f m o n o m e r 1 6 b v i a t h e S n i e c k u s p h e n o l s y n t h e s i s . . . . . . . . . . . . . 1 0 7 x x i S c h e m e 3 . 3 S y n t h e s i s o f V A P O L m o n o m e r 1 6 b v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . 1 0 9 S c h e m e 3 . 4 M e t h o d s f o r t h e a l k y l a t i o n o f t h e l i t h i u m a c y l m e t a l a t e 7 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 3 S c h e m e 3 . 5 T h e r e p o r t e d p r o t o c o l s t o p r e p a r e 1 4 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4 S c h e m e 3 . 6 I n s i t u f o r m a t i o n o f 1 4 a a n d i t s c o n v e r s i o n t o 1 4 b v i a m e t h y l a t i o n . . . . . . . . . . . 1 1 6 S c h e m e 3 . 7 P o s s i b l e c o m p e t i n g r e a c t i o n s o f n - B u L i w i t h C r ( C O ) 6 a n d 1 3 b . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 7 S c h e m e 3 . 8 L i t h i u m - h a l o g e n e x c h a n g e r e a c t i o n o f 7 9 i n h e p t a n e a t 0 ° C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 7 S c h e m e 3 . 9 M e c h a n i s m o f t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f 1 4 b w i t h 6 3 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 0 S c h e m e 3 . 1 0 M e c h a n i s m o f r e d u c t i v e d e p r o t e c t i o n o f 1 5 b t o p r o d u c e 1 6 b . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 1 S c h e m e 3 . 1 1 P o s s i b l e s i d e r e a c t i o n o f 1 6 b u n d e r g i v e n c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 2 S c h e m e 3 . 1 2 O v e r v i e w o f t h e s y n t h e s i s o f V A P O L m o n o m e r 1 6 b f r o m 1 3 b . . . . . . . . . . . . . . . 1 2 4 S c h e m e 3 . 1 3 M e c h a n i s m o f t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f k e t e n e 8 5 w i t h 6 3 a . . . . . . . . . 1 2 7 S c h e m e 3 . 1 4 I n s i t u p r o t e c t i o n p r o t o c o l f o r p h e n o l 1 6 b . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 3 0 S c h e m e 3 . 1 5 F o r m a t i o n o f 9 2 b v i a d o u b l e i n s e r t i o n o f p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a t o 8 5 . . . . . . 1 3 3 S c h e m e 3 . 1 6 P r o d u c t d i s t r i b u t i o n u s i n g i s o b u t r y i c a n h y d r i d e a s t r a p p i n g a g e n t . . . . . . . . . . 1 3 6 S c h e m e 3 . 1 7 S y n t h e s i s o f 9 5 f o r p r e p a r a t i o n o f S i l d e n a fi l c i t r a t e ( V I a g r a ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 6 S c h e m e 3 . 1 8 P r e p a r a t i o n o f o t h e r p h e n a n t h r e n e d e r i v a t i v e s u s i n g [ 2 + 2 ] p r o t o c o l . . . . . . 1 4 7 S c h e m e 3 . 1 9 S y n t h e s i s o f 9 8 a s i n t e r m e d i a t e t o p r e p a r e f u r a q u i n o c i n s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 4 7 S c h e m e 4 . 1 P r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d V A P O L f r o m t h e i r m o n o m e r i c p r e c u r s o r s . . . . . 1 4 9 S c h e m e 4 . 2 B i o s y n t h e t i c p a t h w a y s f o r m o r p h i n e a l k a l o i d v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g . . . . . . . . . 1 5 1 S c h e m e 4 . 3 M e c h a n i s m o f o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n o f p h e n o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 1 S c h e m e 4 . 4 S y n t h e s i s o f 1 0 2 v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n o f m o n o m e r i c 1 0 1 . . . . . . . . 1 5 2 S c h e m e 4 . 5 P r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d V A P O L v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . 1 5 3 S c h e m e 4 . 6 S y n t h e s i s o f V A N O L u s i n g c o n t r o l l e d a i r fl o w u n d e r n e a t c o n d i t i o n s . . . . . . . . 1 5 6 S c h e m e 4 . 7 S y n t h e s i s o f V A N O L f r o m 1 6 a i n t h e p r e s e n c e o f m i n e r a l o i l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 6 2 S c h e m e 4 . 8 S t e r i c e f f e c t s o f t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 2 S c h e m e 4 . 9 E f fi c i e n t o x i d a t i v e d i m e r i z a t i o n o f 1 0 3 t o 1 0 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 S c h e m e 4 . 1 0 C h i r a l v a n a d i u m ( V ) c a t a l y s t s f o r t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 0 5 . . . . . . . . . . . . . . 1 7 4 x x i i S c h e m e 5 . 1 T h e p u b l i s h e d p r o c e d u r e f o r t h e r e s o l u t i o n o f 9 a a n d 1 0 a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 7 7 S c h e m e 5 . 2 P u b l i s h e d p r o c e d u r e t o l i b e r a t e 9 a I 1 0 a f r o m t h e r e s o l v e d s a l t s . . . . . . . . . . . . . . 1 9 8 S c h e m e 6 . 1 A z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s u s i n g V A N O U V A P O L a s l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 5 S c h e m e 6 . 2 P a t h w a y s t o p r e p a r e s o l i d - s u p p o r t e d V A N O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 0 9 S c h e m e 6 . 3 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f V A N O L d e r i v a t i v e s f r o m n a p h t h o l 5 9 . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 2 S c h e m e 6 . 4 S y n t h e s i s o f 6 0 u s i n g t o l u e n e a s a l k y l a t i o n a g e n t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 3 S c h e m e 6 . 5 P r o p o s e d p a t h w a y t o p r e p a r e p o l y m e r - b o u n d V A N O L 1 1 0 f r o m 6 0 . . . . . . . . . 2 1 4 S c h e m e 6 . 6 P r e p a r a t i o n o f 1 6 c b y W u l f f - D d t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 6 S c h e m e 6 . 7 O x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o n o f 1 6 a w i t h 1 6 c t o p r e p a r e 1 1 1 . . . . . . . . . . . 2 1 7 S c h e m e 6 . 8 P r e p a r a t i o n o f N O B I N v i a o x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 8 S c h e m e 6 . 9 C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t o f a l l y l p h e n y l e t h e r . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1 9 S c h e m e 6 . 1 0 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f m o n o - a l l y l a t e d V A N O L ( 1 1 4 ) u s i n g K 2 0 0 3 . . . . . . . . 2 2 0 S c h e m e 6 . 1 1 R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f V A N O L d e r i v a t i v e s 1 2 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 4 S c h e m e 6 . 1 2 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f m o d i fi e d V A N O L b y c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n s . . . . . 2 2 6 S c h e m e 6 . 1 3 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 1 6 w b y c o n d e n s i n g 1 2 3 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . . . . . 2 2 8 S c h e m e 6 . 1 4 P o s s i b l e w a y s t o p r e p a r e ( S ) - 9 b y c o n d e n s i n g 1 2 5 w i t h b e n z e n e . . . . . . . . . . 2 2 9 S c h e m e 6 . 1 5 P r e p a r a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i n i t r o V A N O L ( S ) - 1 2 8 b y D r G a n g H u . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 0 S c h e m e 6 . 1 6 D i r e c t e d o r t h o - l i t h i a t i o n r e a c t i o n o f h e t e r o a t o m s u b s t i t u t e d a r e n e s . . . . . . . . 2 3 2 S c h e m e 6 . 1 7 A t t e m p t e d d i r e c t e d l i t h i a t i o n - s u b s t i t u t i o n o f u n p r o t e c t e d V A N O L . . . . . . . . . . . 2 3 3 S c h e m e 6 . 1 8 O - m e t h y l a t i o n o f V A N O L b y C H 3 ! u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s . . . . . . . . . . . . ' . . . . . 2 3 4 S c h e m e 6 . 1 9 N o v e l V A N O L - d e r i v e d m o n o d e n t a t e l i g a n d s w i t h P s t e r e o g e n i c c e n t e r . 2 3 7 S c h e m e 6 . 2 0 A p p l i c a t i o n s o f m o n o d e n t a t e l i g a n d s w i t h P s t e r e o g e n i c c e n t e r s . . . . . . . . . . . 2 3 8 S c h e m e 6 . 2 1 R e g i o s p e c i fi c a r y l a t i o n o f 4 3 m e d i a t e d b y p a l l a d i u m c a t a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 9 S c h e m e 6 . 2 2 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f ( S ) - 1 2 9 v i a M i u r a ’ s p r o t o c o l . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3 9 S c h e m e 6 . 2 3 P r o p o s e d m e t h o d s t o a c c e s s h y d r o g e n a t e d V A N O L a n d V A P O L . . . . . . . . . . 2 4 1 x x i i i L I S T O F F I G U R E S F i g u r e 1 . 1 E x a m p l e s o f p r i v i l e g e d l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 F i g u r e 1 . 2 B I N O L c o m p l e x e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 F i g u r e 1 . 3 V A N O L , V A P O L a n d B I N O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 0 F i g u r e 2 . 1 T e m p e r a t u r e e f f e c t s o n c h l o r i n a t i o n o f 4 3 i n d i f f e r e n t s o l v e n t s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 F i g u r e 2 . 2 O v e r v i e w o f k e t e n e s : t y p e s a n d m e t h o d s t o s y n t h e s i z e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 4 F i g u r e 3 . 1 F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s : d i s c o v e r y a n d s t r u c t u r a l f e a t u r e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 1 F i g u r e 3 . 2 E f f e c t s o f a n h y d r i d e s f o r C A E C c a s c a d e r e a c t i o n t o p r e p a r e 1 6 b . . . . . . . . . . . . . . 1 3 5 F i g u r e 4 . 1 T h e y i e l d o f 9 a o n d i f f e r e n t s c a l e s o f t h e c o u p l i n g r e a c t i o n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5 7 F i g u r e 4 . 2 T h e t e m p e r a t u r e e f f e c t o n t h e c o u p l i n g r e a c t i o n o f 1 6 a i n m i n e r a l o i l . . . . . . . . . 1 6 4 F i g u r e 5 . 1 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 o n 1 1 2 . 8 9 s c a l e u s i n g E t O H . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 1 F i g u r e 5 . 2 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n C H 2 C I 2 / h e x a n e s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 3 F i g u r e 5 . 3 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 8 6 F i g u r e 5 . 4 E f f e c t s o f t h e p u r i t y o f b r u c i n e o n r e s o l u t i o n o f 1 0 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 9 1 F i g u r e 6 . 1 C r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m t h e 1 1 8 a n d i m i n e 5 b . . . . . . 2 2 2 F i g u r e 6 . 2 S t u d y o f n - r r s t a c k i n g b y u s i n g m o d i fi e d V A N O L l i g a n d ( S ) - 9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 3 F i g u r e 6 . 3 H 8 - V A N O L 9 w a n d t h e r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 2 7 F i g u r e 6 . 4 B I N O L , H 8 - B I N O L , H 8 - V A N O L a n d H 4 - V A P O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 0 F i g u r e 6 . 5 P a t h w a y s t o p r o d u c e s k e l e t o n - m o d i fi e d V A N O L l i g a n d s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 4 4 x x i v A B B R E V I A T I O N S V A N O L : v a u l t e d 3 , 3 ’ - d i p h e n y l - [ 2 , 2 ’ - b i n a p h t h a l e n e ] - 1 , 1 ’ - d i o l V A P O L : v a u l t e d 2 , 2 ’ - d i p h e n y l - [ 3 , 3 ’ - b i p h e n a n t h r e n e ] - 4 , 4 ' - d i o l B I N O L : 1 , 1 ’ - b i - 2 - n a p t h o l A Z : a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n B o c : t e r t - b u t y l o x y c a r b o n y l T M S : t r i m e t h y l s i l y l d p p e : 1 , 2 - b i s ( d i p h e n y l p h o s p h i n o ) e t h a n e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n : [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n / e l e c t r o c y c l i z a t i o n c a s c a d e r e a c t i o n D C E : 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e B h : b e n z h y d r y l M E D A M : b i s ( 3 , 5 - d i - m e t h y I - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) m e t h y l B U D A M : b i s ( 3 , 5 - d i - t e r t - b u t y l - 4 - m e t h o x y l p h e n y l ) m e t h y l T M E D A : t e t r a m e t h y l e t h y l e n e d i a m i n e P P A : p o l y p h o s p h o r i c a c i d T L C : t h i n l a y e r c h r o m a t o g r a p h y D M S O : d i m e t h y l s u l f o x i d e N B S : N - b r o m o s u c c i n i m i d e T H F : t e t r a h y d r o f u r a n M p : m e l t i n g p o i n t B p : b o i l i n g p o i n t D C M : d i c h l o r o m e t h a n e R e d - A l : s o d i u m b i s ( 2 - m e t h o x y e t h o x y ) a l u m i n u m h y d r i d e D M F : N , N - D i m e t h y l f o r m a m i d e X X V C H A P T E R O N E I N T R O D U C T I O N T h e b i o l o g i c a l a c t i v i t y o f a m a j o r i t y o f n a t u r a l p r o d u c t s a n d p h a r m a c e u t i c a l d r u g s i s s t r o n g l y a s s o c i a t e d w i t h t h e i r a b s o l u t e m o l e c u l a r c o n fi g u r a t i o n ; t h e r e b y t h e d e m a n d t o m a k e c h i r a l c o m p o u n d s e f f i c i e n t l y i n o p t i c a l l y p u r e f o r m s i s g r o w i n g i n t e n s i v e l y p a r t i c u l a r l y f o r t h e p h a r m a c e u t i c a l i n d u s t r y . H o w e v e r , w h i l e n a t u r e t a k e s a d v a n t a g e o f e l a b o r a t e a n d e f fi c i e n t d e v i c e s t o s y n t h e s i z e o p t i c a l l y e n r i c h e d m o l e c u l e s , o r g a n i c c h e m i s t s a r e s t i l l i n t h e “ s t o n e a g e ” w i t h r e s p e c t t o t h e p u r s u i t o f o p t i c a l e f fi c a c y . H o w e v e r , f o r n a t u r a l p r o c e s s e s t h i s h i g h e f fi c a c y i s n o r m a l l y g a i n e d a t t h e c o s t o f a l i m i t e d s u b s t r a t e s c o p e . I n f a c t , e n z y m e s a r e t y p i c a l l y s u b s t r a t e - s p e c i fi c , w h e r e a s s y n t h e t i c c a t a l y s t s u s u a l l y p o s s e s s a b r o a d e r s u b s t r a t e s c o p e . E v e n s o , t h e r e h a s n o t b e e n d e l i v e r e d a g e n e r a l s y n t h e t i c c a t a l y s t , o n e t h a t i s g o o d f o r e v e r y r e a c t i o n a n d e v e r y s u b s t r a t e . D i v e r s i t y i n a s y m m e t r i c c a t a l y s t s i s i m p o r t a n t a n d n e c e s s a r y : a fl e x i b l e c o l l e c t i o n o f c a t a l y s t s e n h a n c e s t h e c h a n c e s t o fi n d s y s t e m s w i t h o p t i m u m p e r f o r m a n c e ( r e a c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t y ) f o r d i f f e r e n t s u b s t r a t e s . C o n s e q u e n t l y , n e w a n d e f f e c t i v e c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c r e a c t i o n s a r e c o n t i n u o u s l y g e n e r a t i n g t r e m e n d o u s a c a d e m i c a n d i n d u s t r i a l i n t e r e s t . 1 . 1 L i g a n d s f o r a s y m m e t r i c r e a c t i o n s : a n o v e r v i e w M o s t a s y m m e t r i c c a t a l y s t s t h a t h a v e b e e n d e v e l o p e d a r e m e t a l c o m p l e x e s w i t h c h i r a l l i g a n d s . W h i l e m e t a l s p o s s e s s a r a n g e o f p r o p e r t i e s i n t e r m s o f t h e i r r e a c t i v i t i e s , t h e c h i r a l l i g a n d s m o d i f y t h e r e a c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t y o f t h e m e t a l c e n t e r i n s u c h a w a y t h a t o n l y o n e o f t h e e n a n t i o m e r i c p r o d u c t s i s f o r m e d p r e f e r e n t i a l l y . A d d i t i o n a l l y , t h e L e w i s a c i d i t y o f t h e m e t a l c e n t e r , o n e o f t h e f u n d a m e n t a l p r o p e r t i e s f o r m a n y t r a n s f o r m a t i o n s , c a n a l s o b e i n fl u e n c e d t o a g r e a t e x t e n t b y t h e l i g a n d s . B a s e d o n t h i s c o n c e p t , s u c h l i g a n d s f u n c t i o n a s t e m p l a t e s t h a t r e g u l a t e r e a c t i o n s o c c u r r i n g i n t h e c o o r d i n a t i o n s p h e r e o f t h e m e t a l c e n t e r ; t h e r e f o r e a d e l i c a t e b a l a n c e b e t w e e n t h e s t e r i c a n d e l e c t r o n i c f a c t o r s o f a c a t a l y s i s s y s t e m d e t e r m i n e s t h e e f fi c i e n c y o f a g i v e n p r o c e s s . D e s p i t e i m p r e s s i v e p r o g r e s s i n t h e fi e l d o f c a t a l y t i c a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , 1 d e s i g n o f h i g h p e r f o r m a n c e l i g a n d p l a t f o r m s f o r a p a r t i c u l a r t r a n s f o r m a t i o n r e m a i n s e s s e n t i a l t o m e e t t h e e n d l e s s n e e d s . T o d e v e l o p a n e f f e c t i v e l i g a n d , c o n s i d e r a t i o n o f i t s s t e r i c , e l e c t r o n i c a n d c o n f o r m a t i o n a l p r o p e r t i e s i s n e c e s s a r y . I t i s g e n e r a l l y b e l i e v e d 2 t h a t c o n f o r m a t i o n a l l y r i g i d m e t a l - l i g a n d c o m p l e x e s g i v e h i g h e r c h i r a l i n d u c t i o n c o m p a r e d t o t h o s e w i t h c o n f o r m a t i o n a l a m b i g u i t y ( a l s o s e e s e c t i o n 1 . 2 ) . C h e m i c a l l y , c a t a l y s t s r e q u i r e c e r t a i n s t a b i l i t y t o s u r v i v e v a r i o u s r e a c t i o n c o n d i t i o n s w h i l e s i m p l e s t r u c t u r a l m o d i fi c a t i o n s o f m o d u l a r l i g a n d s c a n b e a c h i e v e d e a s i l y t o i m p r o v e s e l e c t i v i t i e s i n t h e s e n s e o f n o t o n l y o p t i m i z e d s t e r i c i n t e r a c t i o n s , b u t a l s o fi n e l y t u n e d e l e c t r o n i c e f f e c t s . F o r p r a c t i c a l r e a s o n s , i t i s a l s o d e s i r a b l e t o p r e p a r e l i g a n d s f r o m r e a d i l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . T h e o r e t i c a l l y , a c h i r a l l i g a n d d o e s n ’ t r e q u i r e h a v i n g s y m m e t r i c e l e m e n t s . 2 H o w e v e r , t h e p r e s e n c e o f s u c h e l e m e n t s i n a c h i r a l l i g a n d c a n r e d u c e t h e n u m b e r o f p o s s i b l e i s o m e r i c m e t a l c o m p l e x e s , a s w e l l a s t h e n u m b e r o f d i f f e r e n t r e a c t i o n p a t h w a y s w h e n c o m p a r e d w i t h a n o n s y m m e t r i c a l l i g a n d . 3 T h i s c o n s e q u e n c e c a n h a v e a b e n e fi c i a l e f f e c t n o t o n l y o n t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e r e a c t i o n b e c a u s e t h e c o m p e t i n g l e s s - s e l e c t i v e p a t h w a y s c a n b e e l i m i n a t e d , b u t O r ” ? — - - = ( E r / ” V ( E F T a l s o o n t h e m e c h a n i s t i c s t u d i e s b e c a u s e f e w e r r e a c t i o n i n t e r m e d i a t e s a r e t a k e n i n t o a c c o u n t , a n d t h u s i t s i m p l i fi e s a n a l y s i s o f t h e l i g a n d — s u b s t r a t e i n t e r a c t i o n s t h a t m a y b e r e s p o n s i b l e f o r t h e o p t i m a l a s y m m e t r i c i n d u c t i o n . F o r e x a m p l e , i n a n e f f o r t t o a l k y l a t e c y c l o h e x a n o n e e n a m i n e s e n a n t i o s e l e c t i v e l y u s i n g p r o l i n e e s t e r s a s c h i r a l a u x i l i a r i e s , Y a m a d a 4 o b s e r v e d l o w e e ’ s ( 1 0 - 3 0 % e e ) i n t h e a l k y l a t i o n p r o d u c t s . H o w e v e r , w h e n a C g - s y m m e t r i c a l 2 , 5 - d i m e t h y l p y r r o l i d i n e w a s a p p l i e d i n t h e s a m e r e a c t i o n , W h i t e s e l l 5 a c h i e v e d m u c h h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 8 0 - 9 0 % 6 9 , S c h e m e 1 . 1 ) . S c h e m e 1 . 1 A s y m m e t r i c a l k y l a t i o n o f c y c l o h e x a n o n e “ 5 Q C O Z H H o z c v ' Q i M e W Q M e 1 a S i - f a c e a t t a c k F l a - f a c e a t t a c k S i — f a c e a t t a c F l a - f a c e a t t a c k : S i - f a c e a t t a c k F i e - f a c e a t t a c k ( d i s f a v o r e d ) ( f a v o r e d ) ( f a v o r e d ) ( f a v o r e d ) § ( d i s f a v o r e d ) ( f a v o r e d ) 1 0 - 3 0 % e e 8 0 - 9 0 % e e C l e a r l y , t h e r e a r e t w o p o s s i b l e d i s t i n c t c o n f o r m a t i o n s ( 1 a a n d 1 b ) f o r e n a m i n e 1 f o r m e d b y c y c l o h e x a n o n e a n d ( S ) - m e t h y l p r o l i n e , w h i c h r e s u l t s i n f o u r p o s s i b l e d i a s t e r e o m e r i c t r a n s i t i o n s t a t e s i n t h e a l k y l a t i o n r e a c t i o n a n d o n l y o n e o f t h e m i s d i s f a v o r e d d u e t o s t e r i c h i n d r a n c e . T h e t h r e e f a v o r e d t r a n s i t i o n s t a t e s t h e n l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f t h e fi n a l p r o d u c t i n b o t h R a n d 8 f o r m s ; a c c o r d i n g l y , l o w e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s a r e o b s e r v e d . O n t h e o t h e r h a n d , w h e n 2 , 5 - d i m e t h y l p y r r o l i d i n e i s a d o p t e d , o n l y t w o d i a s t e r e o m e r i c t r a n s i t i o n s t a t e s a r e p o s s i b l e a n d o n e o f t h e m i s d i s f a v o r e d . C o n s e q u e n t l y , t h e o n l y f a v o r e d t r a n s i t i o n s t a t e g i v e s t h e a l k y l a t e d p r o d u c t i n h i g h e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( S c h e m e 1 . 1 ) . A r m e d w i t h t h i s i d e a , K a g a n a n d c o - w o r k e r s 6 d e v e l o p e d a n d a p p l i e d t h e c h i r a l l i g a n d D I O P p o s s e s s i n g C 2 s y m m e t r y , o n e o f t h e s i m p l e s t s y m m e t r y e l e m e n t s t h a t c a n b e i n c o r p o r a t e d i n t o c h i r a l l i g a n d s , f o r a s y m m e t r i c h y d r o g e n a t i o n r e a c t i o n s . T h e d e s i g n p r i n c i p l e s t h a t l e d K a g a n t o D I O P h a d a m a r k e d i m p a c t o n t h e c o u r s e o f r e s e a r c h i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s . M a n y l i g a n d s b e a r i n g C 2 a x e s o f s y m m e t r y w e r e s u b s e q u e n t l y p r e p a r e d a n d t e s t e d , a m o n g w h i c h o n l y a f e w c l a s s e s w e r e f o u n d t o h a v e a g e n e r a l s c o p e . T h e s e l i g a n d s h a v e c o m e t o b e c a l l e d t h e “ p r i v i l e g e d ” l i g a n d s , 7 a n d t h e i m p o r t a n t m e m b e r s a r e d e p i c t e d i n F i g u r e 1 . 1 . T o d a t e , m o s t o f t h e s u c c e s s e s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s h a v e b e e n o b t a i n e d w i t h c a t a l y s t s m a d e f r o m t h e s e l i g a n d s ( F i g u r e 1 . 1 ) . F i g u r e 1 . 1 E x a m p l e s o f p r i v i l e g e d l i g a n d s 7 R R D i a l s - A l d e r . R , “ ( 1 h y d r o g e n a t i o n O X 6 5 t h a l c o h o l y s r s P R h y d r o p h o s p h i n a t i o n > < O X a l d e h y d e a l k y l a t i o n C E R h y d r o a c y l a t i o n r . $ 5 3 3 3 3 2 “ a t ) ” Y F l - ' X = O H : T A D D O L B a e y e r V i l l a g e r X = P P h Z : D I O P D u P h O S O M / D i a l s - A l d e r d I h y d r o x y l a t I o n I I M u k a i y a m a a l d o l N a c y l a fi o n 8 , N N J c o n j u g a t e a d d i t i o n \ " ’ O H h e t e r o g e n e o u s h y d r o g e n a t i o n R E ; c y c l ' o p r o p a n a t i o n I x i / p h a s e t r a n s f e r c a t a l y s i s a z d e n a t I o n C i n c h o n a a l k a l o i d B i s ( o x a z o l i n e ) d e r i v a t i v e s D i a l s - A l d e r D i a l s - A l d e r 0 O M u k a i y a m a a l d o l . , ’ e p o x i d a t i o n X a l d e h y d e a l l y l a t i o n — N N — e p o x i d e r i n g - o p e n i n g X h y d r o g e n a t i o n O H H O i m i n e c y a n a t i o n C O a l k e n e i s o m e r i z a t i o n c o n j u g a t e a d d i t i o n X = O H : B I N O L H e c k r e a c t i o n F t s a l e n X = P P l ‘ I z : B I N A P 1 . 2 B I N O L : A v e r s a t i l e c h i r a l l i g a n d F i r s t s y n t h e s i z e d b y P u m m e r e r i n 1 9 2 6 , 8 t h e e n a n t i o p u r e 1 , 1 ’ - b i - 2 - n a p t h o l ( B I N O L , 3 a , F i g u r e 1 . 2 ) h a s b e c o m e o n e o f t h e m o s t w i d e l y u s e d l i g a n d s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , a l t h o u g h i t s p o t e n t i a l a s a c h i r a l l i g a n d w a s n o t r e c o g n i z e d u n t i l l N o y o r i u s e d i t f o r t h e r e d u c t i o n o f a r o m a t i c k e t o n e s a n d a l d e h y d e s i n 1 9 7 9 . 9 C o n f o r m a t i o n a l l y , B I N O L a n d i t ' s d e r i v a t i v e s a r e r e l a t i v e l y fl e x i b l e , a l l o w i n g t h e m t o a c c o m m o d a t e a n u m b e r o f m e t a l s , a n d t h i s r e s u l t s i n s k e l e t a l l y r i g i d c o m p l e x e s o w i n g t o t h e i r b i d e n t a t e n a t u r e ( 3 b , F i g u r e 1 . 2 ) . B e n e fi t i n g f r o m t h e s e c h a r a c t e r i s t i c s , B I N O L a n d i t s d e r i v a t i v e s h a v e d e m o n s t r a t e d e x c e l l e n t c h i r a l i n d u c t i o n s , e i t h e r a s l i g a n d s o r a s c h i r a l a u x i l i a r i e s , i n a r e m a r k a b l e n u m b e r o f o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s r a n g i n g f r o m D i e l s — A l d e r c y c l o a d d i t i o n s t o p o l y m e r i z a t i o n r e a c t i o n s . 9 b F i g u r e 1 . 2 B I N O L c o m p l e x e s c h i g a r l p o c k e t O H 0 : a c t i v e c e n t e r a c t I v e c e n t e r c h i r a l p o c k e t c h i r a l p o c k e t ( H ) — — B I N O L ( H ) - B I N O L - m e t a l c o m p l e x ( R ) - - 3 , 3 ' - d i a r y l - B - l N O L - m e t a l c o m p l e x I n s p i t e o f B l N O L ’ s e f fi c a c y i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , a l i m i t a t i o n o f t h e B I N O L d e s i g n i s t h a t t h e c h i r a l p o c k e t f o r m e d b y t h e t w o n a p h t h y l r i n g s i s r e m o t e f r o m t h e c h e l a t i o n s i t e . T h e r e f o r e , u p o n c o o r d i n a t i o n w i t h a m e t a l , t h e a c t i v e c e n t e r i s i s o l a t e d f r o m t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t ( 3 b , F i g u r e 1 . 2 ) . C o n s e q u e n t l y , a s y m m e t r i c s t e r i c s h i e l d i n g o f c e r t a i n c o o r d i n a t e d s u b s t r a t e s m i g h t b e c o m p r o m i s e d . S i n c e t h e m o l e c u l a r a r c h i t e c t u r e o f B I N O L f a i l s t o o f f e r a d i r e c t c o m m u n i c a t i o n b e t w e e n t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t ( i . e . t h e b i n a p h t h y l s y s t e m ) a n d t h e r e a c t i o n c e n t e r , t h e e n a n t i o s e l e c t i o n o f t e n r e q u i r e s a d d i t i o n a l a s s i s t a n c e . 1 0 O n e o f t h e w a y s t o g a i n t h i s a s s i s t a n c e i s t h e i n t r o d u c t i o n o f s u b s t i t u e n t s a t t h e 3 , 3 ’ - p o s t i o n s o f B I N O L . 1 o T h e e f f e c t s o f s u c h 3 . 3 — s u b s t i t u e n t s c a n b e c l e a r l y s e e n f r o m t h e L e w i s a c i d - m e d i a t e d c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n 1 1 ( A Z r e a c t i o n , S c h e m e 1 2 ) . ” 1 . 2 . 1 A s y m m e t r i c A Z r e a c t i o n u s i n g B I N O L a n d d e r i v a t i v e s a s l i g a n d A z i r i d i n e s h a v e b e e n u s e d a s a s t a r t i n g p o i n t f o r t h e s y n t h e s i s o f a n u m b e r o f d r u g s ‘ z c i n c l u d i n g L - D O P A 1 2 b a n d t h e L F A - 1 a n t a g o n i s t B l R T - 3 7 7 . 1 3 O n e w a y t o s y n t h e s i z e e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d a z i r i d i n e s i s t h e L e w i s a c i d c a t a l y z e d A Z r e a c t i o n , w h i c h g e n e r a l l y i n v o l v e s t h e r e a c t i o n o f a c a r b e n o i d w i t h a s u i t a b l y N - s u b s t i t u t e d i m i n e t h a t i s a c t i v a t e d b y a c h i r a l L e w i s a c i d . A n u m b e r o f l i g a n d s h a v e b e e n e m p l o y e d f o r t h i s A Z r e a c t i o n w i t h l i m i t e d s u c c e s s a s i n d i c a t e d b y t h e o b s e r v e d l o w a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s m " c F o r e x a m p l e , w h e n t h e c a t a l y s t c o m p l e x d e r i v e d f r o m 1 e q u i v . o f B I N O L ( 3 a ) a n d 3 e q u i v . o f B ( O P h ) 3 w a s u s e d , t h e c i s - a z i r i d i n e 7 a c o u l d b e p r o d u c e d i n m o d e r a t e y i e l d s w i t h o n l y 1 7 % e e f r o m i m i n e 5 a ( S c h e m e 1 2 ) . “ ? U p o n c o n s i d e r a t i o n o f w h a t c h a n g e s c o u l d b e r e a d i l y m a d e t o t h e p a r e n t B I N O L l i g a n d t o r e n d e r i t m o r e e f f e c t i v e , W I p f a n d L y o n 1 2 d s o u g h t t o a p p l y v a r i o u s 3 , 3 ' - d i a r y l - B l N O L s ( 4 a - c , S c h e m e 1 . 2 ) a s l i g a n d s i n t h e A Z r e a c t i o n v i a t h e s a m e p r o t o c o l a s d e s c r i b e d i n S c h e m e 1 . 2 . I n t r o d u c t i o n o f s u c h 3 3 - s u b s t i t u e n t s i s b e l i e v e d t o b e a b l e t o e x t e n d t h e s t e r e o c h e m i c a l e n v i r o n m e n t o f 5 b 2 X = B r 4 b : R = é “ 7 b I y i e l d 2 7 6 % , e e 2 7 8 % t h e B I N O L l i g a n d a n d r e s t r i c t t h e o r i e n t a t i o n o f t h e s u b s t r a t e s a r o u n d t h e a c t i v e c e n t e r w h i l e s t i l l m a i n t a i n i n g t h e C 2 a x e s . T h u s , t h e r e a c t a n t s c a n b e d i r e c t e d t o a d o p t c e r t a i n c o n f o r m a t i o n s t o p r o d u c e a z i r i d i n e s w i t h i m p r o v e d o p t i c a l o u t c o m e . T h i s c l a i m c a n b e s u p p o r t e d b y t h e i m m e d i a t e o b s e r v a t i o n o f a j u m p i n t h e e n a n t i o m e r i c e x c e s s v a l u e o f t h e p r o d u c t 7 b ( 5 8 - 7 8 % e e v s . 1 7 % e e f o r 7 a ) u p o n u s i n g t h e s e b u l k i e r l i g a n d s ( 4 a - c , S c h e m e 1 . 2 ) . S c h e m e 1 . 2 A s y m m e t r i c A Z r e a c t i o n p r o m o t e d b y c h i r a l L e w i s a c i d s 1 z a ' d 3 u i v . B O P h 0 . 5 m m H O H e q ( ) 1 ; 9 ; c a t a l y s t . , \ O H C H z c l z . 5 5 ° C . 1 h 5 5 ° C , 0 . 5 h " ’ F I 3 a , 4 a - c O 1 0 m o l % C H P h 2 N I C H t h H \ I I ) L 3 a / 4 a - c - B ( O P h ) 3 c a t a l y s t A + O E t > l t o l u e n e , 2 5 ° C , 1 8 h 0 ‘ C O 2 E t N 2 5 a - b 6 x 7 X a - b 5 a 2 X = H 3 a z R = H 7 a : y i e l d : 4 0 % , e e : 1 7 % 5 b : X = B r 4 a : R = i n 7 b : y i e l d : 6 8 % , e e : 6 9 % 5 b : x = B r 4 c : R = - § i 7 b : y i e l d : 6 3 % , e e : 5 8 % 1 . 2 . 2 L i m i t a t i o n s i n t h e 3 , 3 ’ - d i s u b s t i t u t e d B I N O L d e s i g n E v i d e n t l y , s u c h e x t e n d e d b a r r i e r s a r o u n d t h e c h i r a l p o c k e t o f B I N O L a r e t h e d e t e r m i n i n g f a c t o r s i n t h e i r e f f e c t i v e n e s s i n a s y m m e t r i c c a t a l y t i c r e a c t i o n s . 1 4 I n f a c t , t h e i m p o r t a n c e o f s u b t l e s t r u c t u r a l c h a n g e s i n t h e s e c a t a l y s t s i s h i g h l i g h t e d b y t h e r e m a r k a b l e d i f f e r e n c e s i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y , r e p o r t e d b y n u m e r o u s r e s e a r c h g r o u p s , d e p e n d i n g o n t h e s i z e o f t h e 3 , 3 ’ - s u b s t i t u e n t s i n t h e i r c a t a l y s t o p t i m i z a t i o n s t u d i e s . ” 1 5 I n s p i t e o f t h i s , a n i n h e r e n t d r a w b a c k o f s u c h l i g a n d d e s i g n i s t h e p r e s e n c e o f t h e C - C s i n g l e b o n d s b e t w e e n t h e 3 , 3 ' - s u b s t i t u e n t s a n d t h e b i n a p h t h y l u n i t , w h i c h i n c r e a s e s t h e fl e x i b i l i t y o f t h e s k e l e t a l b a c k b o n e . I t i s u s u a l l y d e s i r a b l e t o a v o i d s u c h fl e x i b i l i t y i n c h i r a l l i g a n d s s i n c e i t i s c o m m o n l y b e l i e v e d t h a t g o o d e n a n t i o s e l e c t i v i t y i s n e c e s s i t a t e d b y t h e s p a t i a l fi x a t i o n o f b u l k y g r o u p s o f l i g a n d s t o f o r m t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t a r o u n d t h e a c t i v e c e n t e r . 2 I n t h i s r e s p e c t , i t i s r e a s o n a b l e t o b e l i e v e t h a t t h e r e a c t i o n w i l l d i s p l a y g o o d e n a n t i o s e l e c t i v i t y o n l y i f a s t a b l e a n d r i g i d p o s i t i o n o f t h e s u b s t i t t u e n t s i n t h e c a t a l y s t a r e m a i n t a i n e d . F o r e x a m p l e , l i g a n d s 8 a - f ( S c h e m e 1 . 3 ) h a v e b e e n u s e d f o r a P d - c a t a l y z e d ‘ 6 a n d e a c h l i g a n d h a s a c h i r a l c e n t r e i n t h e a s y m m e t r i c a l l y l a t i o n r e a c t i o n , p y r r o l i d i n e r i n g t h a t c a n r o t a t e a r o u n d t h e C - N b o n d . A m o n g t h e m , o n l y t w o l i g a n d s ( 8 c a n d 8 f ) p o s s e s s s u b s t i t u e n t s t h a t c o n fi n e t h e c o n f o r m a t i o n a l r i g i d i t y , a n d i t i s e x a c t l y t h e p a l l a d i u m c a t a l y s t s f o r m e d b y t h e s e t w o l i g a n d s a n d P d c o m p l e x e s t h a t l e a d t o a s h a r p i n c r e a s e i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 8 5 % e e f o r B e a n d 7 4 % e e f o r 8 f , r e s p e c t i v e l y ; S c h e m e 1 . 3 ) . S c h e m e 1 . 3 P d — c a t a l y z e d a s y m m e t r i c a l l y l a t i o n r e a c t i o n s w i t h l i g a n d s 8 a - f 1 6 ' _ M e O C C O M e 0 A c l i g a n d 8 a f 2 2 + M e O z C C O Z M e I P d C K I r - a l l y l n z = ‘ P h / \ / § \ P h V T H F Q o m g P h 2 P t h P P h 2 P P h Z P O P h 2 P O “ F o r , , 0 M 6 0 , 0 M O 0 , 0 M 0 , . H 0 M e O 8 b 8 c M e g 8 e 8 f 3 9 I 3 6 0 / 0 4 9 0 / 0 8 5 0 / 0 2 8 4 0 / 0 3 5 0 / 0 7 4 0 / 0 1 . 3 V A N O L a n d V A P O L : A n e w h i g h p e r f o r m a n c e l i g a n d p l a t f o r m T o m o v e t h e c h i r a l p o c k e t c l o s e r t o t h e a c t i v e c e n t e r w h i l e s t i l l m a i n t a i n i n g t h e r i g i d i t y o f t h e c a t a l y s t , t h e W u l f f ’ s g r o u p d e v e l o p e d t h e “ v a u l t e d b i a r y l ” l i g a n d s , V A N O L ( 9 a , 3 , 3 ’ - d i p h e n y l - [ 2 , 2 ’ - b i n a p h t h a l e n e ] - 1 , 1 ’ - d i o l , F i g u r e 1 . 3 ) a n d V A P O L ( 1 0 a , 2 , 2 ’ - d i p h e n y l - [ 3 , 3 ’ - b i p h e n a n t h r e n e ] - 4 , 4 ’ - d i o l , F i g u r e 1 . 3 ) . 1 7 T h e g o a l w a s t o e x t e n d t h e r i n g s y s t e m i n t h e d i r e c t i o n o f t h e p h e n o l i c h y d r o x y l s , f o r m i n g a s t e r e o c h e m i c a l e n v i r o n m e n t a r o u n d t h e a c t i v e s i t e t h a t i s m u c h d e e p e r t h a n B I N O L , w h i c h w o u l d o f f e r a d i r e c t i n t e r a c t i o n o f t h e c h i r a l c o r e o f t h e l i g a n d s k e l e t o n w i t h t h e r e a c t a n t s . L i k e B I N O L , t h e t w o - p o i n t b i n d i n g o f t h e t w o h y d r o x y l g r o u p s i n V A N O L a n d V A P O L a f f o r d s b e t t e r o r g a n i z a t i o n a b o u t t h e m e t a l c e n t e r . M e a n w h i l e , t h e C 2 s y m m e t r y o f t h e s e l i g a n d s r e n d e r s s u c h c o o r d i n a t i o n s i t e s h o m o t o p i c , w h i c h i n t r o d u c e s l e s s a m b i g u i t y i n u n d e r s t a n d i n g t h e n a t u r e o f t h e c a t a l y s t - s u b s t r a t e c o m p l e x a t i o n . A n o t h e r s i g n i fi c a n t f e a t u r e o f V A N O L a n d V A P O L i s t h a t t h e r o t a t i o n a b o u t t h e s i n g l e b o n d u n i t i n g t h e t w o n a p h t h o l m o i e t i e s i s c o n s t r a i n e d b y t h e b u l k o f t h e a d j a c e n t p h e n y l s u b s t i t u e n t s , w h i c h n o t o n l y i n c r e a s e s t h e r i g i d i t y o f t h e s k e l e t o n b u t a l s o p r e v e n t s t h e s e l i g a n d s f r o m r a c e m i z a t i o n u n d e r t h e c o n d i t i o n s u s e d f o r c a t a l y t i c t r a n s f o r m a t i o n s . I n a d d i t i o n t o t h e i r s t r u c t u r a l s t e r i c b u l k , t h e s e a l l - a r o m a t i c c o m p o u n d s f e a t u r e r e l a t i v e l y h i g h c h e m i c a l s t a b i l i t y a n d e n h a n c e d L e w i s a c i d i t y . T h e i r a r y l w a l l s a l s o p r o v i d e a h i g h l y p o l a r i z a b l e s u r f a c e w i t h t h e p o t e n t i a l o f a s s o c i a t i n g i n a m ; a n d C H - n : i n t e r a c t i o n s w i t h s u b s t r a t e s . ( c h i r a l p o c k e t 0 8 : c h e l a ) t : 3 0 i o n s i t e s c h e l a t i o n s i t e s F i g u r e 1 . 3 B I N O L , V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s c h i r a l p o c k e t 3 ( S ) - B I N O L 9 a ( S ) - V A N O L 1 0 a ( S ) - V A P O L 1 . 4 V A P O L I V A N O L l i g a n d s i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s — a b r i e f i n t r o d u c t i o n T h e W u l f f ‘ s g r o u p d e s c r i b e d t h e L e w i s a c i d - m e d i a t e d c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n 1 1 ' 1 2 5 " b u s i n g t h e c a t a l y s t d e r i v e d f r o m 1 e q u i v . o f V A N O L o r V A P O L a n d 3 e q u i v . o f B ( O P h ) 3 ( S c h e m e 1 . 4 ) . S c h e m e 1 . 4 A z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s u s i n g V A N O L N A P O L a s l i g a n d s 1 2 3 e q u i v . B ( O P h ) 3 _ 0 . 5 m m H g = c a t a l y s t C H 2 C l 2 , 5 5 ° C , 1 h 5 5 ° C , 0 . 5 h 1 0 a ( S ) - V A P O L 2 - 1 0 m o l % C H P h Z V A N O L o r V A P O L - B c a t a l y s t _ ' 1 ‘ C H C I , 2 5 ° A 2 2 C R 0 0 , 3 5 6 7 T h u s , i n t h e p r e s e n c e o f 2 - 1 0 m o l % o f t h i s c a t a l y s t , N - b e n z h y d r y l i m i n e s ( 5 ) w e r e s u c c e s s f u l l y r e a c t e d w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e 6 t o p r o d u c e a z i r i d i n e s 7 w i t h h i g h c i s d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( > 2 5 : 1 ) a n d u p t o 9 8 % e e ( S c h e m e 1 . 4 ) . I n a d d i t i o n t o t h e e x t r a o r d i n a r y s e l e c t i v i t y , i t w a s f o u n d t h a t t h i s r e a c t i o n w a s g e n e r a l f o r b o t h a r y l a n d a l k y l a l d i m i n e s . T h i s t r u l y g r o u n d b r e a k i n g r e s e a r c h , t o g e t h e r w i t h 1 0 A O H + > _ < O T M S 2 5 m t o O l l u % V A e n e . P N O M L I - Z r T M 9 0 2 0 I m m o A l d o l O H t h e f a c t t h a t m u c h l o w e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y w a s o b t a i n e d f r o m t h e s a m e r e a c t i o n u s i n g c o r r e s p o n d i n g c a t a l y s t s p r e p a r e d f r o m B I N O L a n d i t s d e r i v a t i v e s ( 3 a , 4 a - c , S c h e m e 1 . 2 ) , c l e a r l y h i g h l i g h t t h e u n i q u e f e a t u r e s o f t h i s c l a s s o f l i g a n d s f o r a s y m m e t r i c c a t a l y s i s . T h e a f o r e m e n t i o n e d c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n p r o t o c o l r e p r e s e n t s a n a t t r a c t i v e r o u t e t o e n a n t i o e n r i c h e d h e t e r o c y c l e s f r o m a n a b u n d a n t a n d k , ” 1 8 a n d t h e p h e n o m e n a l l y h i g h e f fi c i e n c y i t e x h i b i t s t o i n e x p e n s i v e f e e d s t o c s e l e c t i v e l y i n s t a l l t w o c o n s e c u t i v e s t e r e o g e n i c c e n t e r s q u i c k l y t r i g g e r e d a n e x t e n s i v e s e a r c h f o r m o r e a p p l i c a t i o n s o f t h e V A P O L / V A N O L l i g a n d s ( S c h e m e 1 . 5 ) . 1 9 S c h e m e 1 . 5 E x a m p l e s o f a s y m m e t r i c r e a c t i o n s u s i n g V A N O U V A P O L l i g a n d s 1 9 1 0 m o l % V A P O L - A I t - B u O O t - B u 5 0 m o l % 0 O > / C O z M e O fl L O M e + i 3 | C H 2 C l 2 , - 7 8 ° C 9 4 % y i e l d , 9 8 % e e , e n d o / e x o > 9 9 : 1 8 3 - 1 0 0 ° / o y i e l d , 9 3 - 9 8 % e e D i a l s - A l d e r o O , O H o o - J j + 2 0 m o l / ° V A N O L A ' > O B a e y e r - V i l l i g e r R t o l u e n e , - 3 0 ° C R 8 6 - 9 6 % y i e l d , 3 4 - 8 4 % e e P h O S I M 6 3 5 - 1 0 m o l % V A P O L - B O \ A z a D i a l s - A l d e r + > R / S N P h / t o l u e n e / C H Z C I 2 ( 1 : 1 ) N Y P I ‘ O M e 4 5 ° C R P h 4 5 - 9 0 % y i e l d , 8 9 - 9 3 % e e 1 1 E a r l y e x a m p l e s o f t h e a p p l i c a t i o n s o f V A N O L N A P O L l i g a n d s i n c l u d e D i e l s - A l d e r m ' 1 9 “ a n d i m i n o — a l d o l r e a c t i o n s b y f o r m e r g r o u p m e m b e r s ( S c h e m e 1 . 5 ) ; 1 9 f i n b o t h c a s e s , t h e y i e l d s a n d e e ’ s w e r e o b t a i n e d o n a v e r y h i g h l e v e l . F o r t h e D i e l s - A l d e r r e a c t i o n , V A N O L d i d n o t w o r k a s e f fi c i e n t l y a s V A P O L , w h i c h w a s i n c o n t r a s t t o t h e B a e y e r - V i l l i g e r r e a c t i o n o n c y c l o b u t a n o n e d e r i v a t i v e s f o r w h i c h V A N O L o f f e r e d a b e t t e r s t e r e o c h e m i c a l o u t c o m e t h a n V A P O L . 1 9 ‘ " I n s p i r e d b y t h e s u c c e s s f u l a p p l i c a t i o n s o f t h e V A P O L N A N O L l i g a n d s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , D r N e w m a n , a f o r m e r g r o u p m e m b e r , e m p l o y e d a s i m i l a r p r o t o c o l t o a c t i v a t e v a r i o u s N - b e n z h y d r y l i m i n e s f o r t h e a z a D i e I s - A l d e r r e a c t i o n w i t h t h e D a n i s h e f s k y ’ s d i e n e . G o o d t o e x c e l l e n t y i e l d s o f t h e D i e l s - A l d e r a d d u c t w e r e o b t a i n e d w i t h e x c e l l e n t e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s . 1 9 ¢ E a r l y w o r k m a i n l y f o c u s e d o n V A P O L N A N O L - m e t a l c o m p l e x e s a s c h i r a l c a t a l y s t s f o r o r g a n i c r e a c t i o n s . U n d o u b t e d l y , t h e m o s t c o n v e n i e n t a l t e r n a t i v e t o t h e m e t a l - b a s e d L e w i s a c i d s i s t h e p r o t o n . A k i y a m a a n d T e r a d a p i o n e e r e d t h e d e v e l o p m e n t o f B I N O L b a s e d 2 0 c h i r a l p h o s p h o r i c a c i d s ( 3 d , S c h e m e 1 . 6 ) w h i c h s u b s e q u e n t l y h a v e b e e n e x t e n d e d b y o t h e r s t o a w i d e r a n g e o f a s y m m e t r i c r e a c t i o n s . 2 1 T h e s e c h i r a l o r g a n o c a t a l y s t s g e n e r a l l y e x h i b i t c a t a l y t i c a c t i v i t y b y t h e m s e l v e s w i t h o u t a i d o f a n y m e t a l s , a n d t h e y h a v e e m e r g e d a s a n o v e l c a t a l y s t f a m i l y . B e i n g t h e a c t i v e c e n t e r , t h e p h o s p h o r i c a c i d a c t i v a t e s s u b s t r a t e s e l e c t r o p h i l i c a l l y e i t h e r b y p r o t o n a t i o n o r H - b o n d i n g . T h e s e m i n a l s t u d i e s b y v a r i o u s r e s e a r c h t e a m s b a s e d o n 3 d h i g h l i g h t t h e s t r o n g p o t e n t i a l o f V A N O L - ( 1 1 ) a n d V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d ( 1 2 ) f o r v a r i o u s a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s ( S c h e m e 1 . 6 ) . 2 2 W i t h t h i s i n s i g h t f u l i d e a i n m i n d , A n t i l l a a n d c o w o r k e r s h a v e 1 2 s u c c e s s f u l l y u s e d 1 1 a n d 1 2 i n t h e c o n c e p t u a l l y n o v e l a s y m m e t r i c i m i n e a m i d a t i o n 2 2 a a n d i m i d a t i o n r e a c t i o n s . 2 2 b M o r e r e c e n t l y , t h e s a m e g r o u p e m p l o y e d t h e s e c a t a l y s t s i n t h e a s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f a — i m i n o e s t e r s t o a - a m i n o 2 2 d e s t e r s , 2 2 ° a s w e l l a s t h e d e s y m m e t r i z a t i o n o f m e s a - a z i r i d i n e s ( S c h e m e 1 . 6 ) . S c h e m e 1 . 6 R e a c t i o n s c a t a l y z e d b y c h i r a l V A P O L N A N O L - p h o s p h o r i c a c i d 0 0 R o , , 0 . P ( ' g i O ' O H R 3 d l m i n e a m i d a t i o n r e a c t i o n : l m i n e i m i d a t i o n r e a c t i o n : H N - B O C H ’ B ° ° 1 0 m o l % 1 2 ” N B ° ° ~ N 5 m o l % 1 2 r T H ; + — - — - > - A r I 2 t o l u e n e , 2 5 ° C A r N ( H ) R l k A r e t h e r , 2 5 ° C 0 - 0 ' 2 : 2 : : W e ' d 8 6 - 9 4 % y i e l d - 0 e a _ o A s y m m e t r i c r e d u c t i o n o f i m i n o e s t e r s : 9 0 9 9 / o e e O M e O M e O E t O 2 C c o m o O N I I 5 m o l / o 1 2 g H N N H + . 7 U L t o l u e n e , 5 0 ° C A R c o z a R c o z a R . - . a r y l , a l k y l 8 5 - 9 8 % y i e l d _ 9 4 - 9 9 % e e D e s y m m e t n z a t i o n o f m e s a - a z i r i d i n e s : C F 3 R O H ) D “ 1 0 m o l % 1 2 o r 1 1 R , . . N + T M S N 3 = C F a R C F C I C H Z C H Z C I , 2 5 ° C 0 3 R N 3 F c 4 9 - 9 7 % y i e l d 3 7 0 - 9 5 % e e T o e l u c i d a t e t h e d i s t i n c t i v e f e a t u r e s o f V A N O L a n d V A P O L d e r i v e d c a t a l y s t s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , t h e i r p r o p e r t i e s h a v e b e e n s u b j e c t e d t o s t u d y b y s e v e r a l r e s e a r c h g r o u p s a n d s o m e r e s u l t s h a v e r e c e n t l y b e g u n t o i m m e r g e . G a g n e 1 3 e x a m i n e d t h e c o o r d i n a t i o n c h e m i s t r y o f t h e s e l i g a n d s b y t h e s y n t h e s i s a n d c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e c o m p l e x e s ( d p p e ) P t ( S - V A N O L ) a n d ( d p p e ) P t ( S — V A P O L ) , w h i c h h a v e q u i t e d i f f e r e n t f e a t u r e s f r o m t h e c o m p l e x e s o f V A P O L o r V A N O L w i t h e a r l y t r a n s i t i o n m e t a l s a n d w i t h m a i n g r o u p m e t a l s . 2 3 T h e c r y s t a l l o g r a p h i c p r o p e r t i e s o f t h e u n c o m p l e x e d V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s w e r e i n v e s t i g a t e d b y M a t z g e r a n d c o - w o r k e r s . 2 4 W i t h a l l o f t h e d a t a n o w a v a i l a b l e , i t i s l i k e l y t h a t i n t e r e s t i n t h e a p p l i c a t i o n s o f V A P O L N A N O L w i l l b l o s s o m g i v e n t h a t c o n c i s e a n d c h e a p p a t h w a y s t o a c c e s s t h e s e l i g a n d s f r o m e a s i l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s a r e n o w a v a i l a b l e a s a c o n s e q u e n c e o f t h e w o r k o f t h i s t h e s i s . 1 . 5 P r e p a r a t i o n o f t h e V A N O U V A P O L l i g a n d s : p r e c e d e n t m e t h o d s W h i l e t h e l a u n c h o f V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s h a s h a d a t r e m e n d o u s i m p a c t o n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s , g a i n i n g f a s t a n d i n e x p e n s i v e a c c e s s t o t h e s e c o m p o u n d s r e m a i n s a c h a l l e n g e t o s y n t h e t i c c h e m i s t s . T h e s e u n i q u e p o l y p h e n o l i c c o m p o u n d s e x h i b i t a n u n u s u a l a r r a y o f s t r u c t u r a l f e a t u r e s , i n c l u d i n g a b i a r y l a x i s t h a t u n i t e s t w o i d e n t i c a l a r o m a t i c u n i t s fl a n k e d b y a h y d r o x y l f u n c t i o n a l i t y a n d a p h e n y l g r o u p , w i t h w h i c h t h e h y d r o x y l g r o u p h a s a m e t a - r e l a t i o n s h i p . T h e v i c i n a l p h e n y l g r o u p s l e a d t o r e s t r i c t e d r o t a t i o n a b o u t t h e b i a r y l a x i s t h a t i m p a r t s c h i r a l i t y t o t h e m o l e c u l e . N a t u r a l l y , t h e s y n t h e s e s o f b o t h l i g a n d s s h a r e a c o m m o n s t e p i n t h e o x i d a t i o n c o u p l i n g o f m o n o m e r i c p r e c u r s o r s . E n t i c e d b y t h e s t r u c t u r a l d i s t i n c t i o n s o f V A N O L a n d V A P O L a n d i n t h e i r u n i q u e c a t a l y t i c a c t i v i t i e s , t h e W u l f f g r o u p d e v e l o p e d s e v e r a l d i f f e r e n t s y n t h e t i c r o u t e s t o t h e V A N O L / V A P O L l i g a n d s . O r g a n o m e t a l l i c a p p r o a c h e s t o t h e m o n o m e r s r e c e i v e d s p e c i a l a t t e n t i o n d u e t o t h e g r o u p ’ s l o n g - s t a n d i n g i n t e r e s t i n 1 4 t h e c h e m i s t r y o f c a r b e n e c o m p l e x e s . H e n c e , f o r m a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e s 1 5 a a n d 1 5 b ( S c h e m e 1 . 7 ) w a s a c h i e v e d v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f a r y l c a r b e n e c o m p l e x a s 1 4 a a n d 1 4 b w i t h p h e n y l a c e t y l e n e . 1 7 b S u b s e q u e n t l y , 1 5 a a n d 1 5 b w e r e c o n v e r t e d t o t h e d e s i r e d m o n o m e r s 1 6 a a n d 1 6 b u p o n e x p o s u r e t o E t S H i n t h e p r e s e n c e o f A I C I 3 . G o o d y i e l d s o f b o t h m o n o m e r s w e r e f u r n i s h e d a f t e r t h r e e s t e p s i n t h i s s y n t h e t i c r o u t e . S c h e m e 1 . 7 P r e p a r a t i o n o f V A N O L o r V A P O L l i g a n d s 0 0 c C M 1 1 ) n - B u L i , C r ( C O ) 6 , ( ) 5 r e ) P “ T H F ' 7 8 O C A l ? ‘ T H F , 6 0 ° — - C , 1 7 h : A C O ‘ 0 1 5 a R B r 2 ) M 8 2 8 0 4 , K 2 C 0 3 r ’ 2 ) A C Z O ' E t 3 N 1 5 b e t h e r " e v T H F , 6 0 C , 2 4 h 1 3 a , R = P h e n y l 1 4 a 7 3 % f r o m 1 4 a A I C I 3 . E t S H { I 1 3 b , R = 1 - N a p h t h y l 1 4 b , 7 7 % 6 9 % f r o m 1 4 b C H 2 C l 2 . ” B e n z a n n u l a t i o n p a t h w a y 0 : 3 - 1 , 1 6 a 6 " 1 6 b 0 ’ J 1 9 0 ° C P h O H 1 1 2 8 % f r o m 1 8 a 1 K O H ” 0 2 7 / 0 f r o m 1 8 b 1 M e O H / H 2 0 9 a V A N O L K e t e n e p a t h w a y 0 : 0 : 1 0 a V A P O L R / fi f O H S O C I z f " , m _ _ ’ 1 8 5 ° c — - > 1 2 “ “ t O O v 3 6 h — — _ > P h O C O C H 2 R 1 7 a , R = P h e n y l 1 3 3 1 9 a , R = P h e n y l 1 7 b , R = 2 - N a p h t h y l 1 8 b 1 9 b , R = 2 - N a p h t h y l A n o t h e r a p p r o a c h e x p l o r e d b y o u r g r o u p i n v o l v e d f o r m a t i o n o f t h e p h e n o l n u c l e u s v i a a t h e r m a l l y i n d u c e d r i n g e x p a n s i o n o f c y c l o b u t e n o n e s t h a t w e r e g e n e r a t e d b y a [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n o f a n i n s i t u p r o d u c e d k e t e n e w i t h a n a l k y n e ( S c h e m e 1 . 7 ) . 1 7 b R e a c t i o n o f t h e r e s u l t a n t n a p h t h o l w i t h e x c e s s k e t e n e t h e n l e d t o t h e 1 - n a p h t h o l e s t e r s ( 1 9 a - b ) a s t h e fi n a l p r o d u c t s . U p o n h y d r o l y s i s , t h e s e e s t e r s 1 9 a - b w e r e c o n v e r t e d t o 1 6 a a n d 1 6 b i n l o w y i e l d s . 1 5 1 . 6 M a i n g o a l s o f t h i s t h e s i s w o r k 1 7 ” ( S c h e m e 1 . 7 ) w e r e a d e q u a t e W h i l e t h e a b o v e m e n t i o n e d s y n t h e t i c m e t h o d s f o r p r o v i d i n g s m a l l q u a n t i t i e s o f t h e r a c e m i c V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s , i t b e c a m e i m m e d i a t e l y o b v i o u s t h a t a s c a l e - u p o f t h i s c h e m i s t r y w o u l d n o t p r o v i d e a v i a b l e l o n g - t e r m o p t i o n f o r s e c u r i n g l a r g e q u a n t i t i e s o f t h e s e l i g a n d s f o r a c a d e m i c / c o m m e r c i a l p u r p o s e s . T h e d i s c o v e r y p r e p a r a t i o n u s i n g W u l f f ’ s b e n z a n n u l a t i o n c h e m i s t r y w a s c o s t l y s i n c e i t r e l i e s h e a v i l y o n c a r b e n e c o m p l e x e s . T h e c o s t o f t h e s t a r t i n g c h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( C r ( C O ) 6 , $ 5 / g ) 2 5 m a y n o t b e a n i s s u e o n s m a l l s c a l e , b u t i t c o u l d b e c o m e p r o h i b i t i v e f o r l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s . T h e t h e r m a l k e t e n e [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n m e t h o d , o n t h e o t h e r h a n d , e x h i b i t s n o t a b l e e f fi c i e n c y o w i n g t o t h e s i n g l e - s t e p n a t u r e f r o m i n e x p e n s i v e s t a r t i n g m a t e r i a l ; h o w e v e r , i t r o u t i n e l y a f f o r d e d o n l y l o w y i e l d s o f p r o d u c t s c o n t a m i n a t e d w i t h t a r r y m a t e r i a l s , w h i c h u s u a l l y r e q u i r e d e x t e n s i v e a n d t e d i o u s c h r o m a t o g r a p h i c c o l u m n s f o r p u r i fi c a t i o n . T h u s , i t d o e s n o t y e t r e p r e s e n t a p r a c t i c a l t o o l f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L ! V A P O L o n l a r g e s c a l e . 1 7 b P l a n s h a v e a l s o b e e n f o r m u l a t e d t o e x p a n d t h e a p p l i c a t i o n s o f V A N O L N A P O L b y i n c o r p o r a t i n g v a r i o u s s u b s t i t u e n t s b e a r i n g d i f f e r e n t s t e r i c a n d e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s i n t o t h e l i g a n d s . S u c h m o d i fi e d V A N O L N A P O L l i g a n d s a r e c r u c i a l t o s c r u t i n i z e t h e m e c h a n i s m o f W u l f f s c a t a l y t i c a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n . 1 8 ° " I n t h i s r e g a r d , i t w o u l d b e i n s t r u c t i v e t o e v a l u a t e t h e a c t i v i t i e s o f v a r i o u s a n a l o g u e s o f t h e s e l i g a n d s o n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i n o r d e r t o e l u c i d a t e s t r u c t u r a l f e a t u r e s t h a t c o n t r i b u t e t o t h e s e l e c t i v i t i e s , a s i t w a s f o u n d t h a t s u b t l e a l t e r a t i o n s i n t h e s t e r i c a n d e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f V A N O L N A P O L 1 6 l e d t o d r a m a t i c v a r i a t i o n s o f b o t h t h e i r c h e m i c a l a n d o p t i c a l o u t c o m e . " " : ' f I n a d d i t i o n , t h e r e s u l t a n t c o n f o r m a t i o n a l l y r i g i d y e t t u n a b l e l i g a n d s c o u l d o f f e r a g r e a t a d v a n t a g e f o r o p t i m i z i n g t h e e n a n t i o s e l e c t i v i t y o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h u s , d e v e l o p m e n t o f v a r i o u s p a t h w a y s t o a c c e s s b o t h V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s i s i n d i s p e n s a b l e t o p r e p a r e t h e s e l i g a n d s t h e m s e l v e s i n t h e m o s t e f fi c i e n t m a n n e r . M o r e i m p o r t a n t l y , t h e s e p a t h w a y s e n h a n c e t h e c h a n c e s t o fi n d t h e b e s t m e t h o d t o t o l e r a t e a v a r i e t y o f s u b s t i t u e n t s w h i c h w i l l a l l o w u s t o m a x i m i z e t h e s t r u c t u r a l d i v e r s i t y o f t h e V A N O L N A P O L l i g a n d s . 1 8 f F i n a l l y , a p a r t o f t h e r e s e a r c h g o a l s w a s t o d e v e l o p s o l i d s u p p o r t e d V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s 1 . 7 C o n c l u s i o n G i v e n t h e f a c t t h a t t h e u n i q u e p r o p e r t i e s o f V A N O L a n d V A P O L i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s h a v e d r a w n m u c h a t t e n t i o n f r o m t h e c h e m i c a l c o m m u n i t y , a n d t h a t d e m a n d f r o m o t h e r r e s e a r c h t e a m s a n d c o m m e r c i a l s u p p l i e r s w a s c o n s t a n t l y i n c r e a s i n g , t h i s r e s e a r c h p r o g r a m w a s i n i t i a t e d t o d e v i s e a m o d u l a r s y n t h e t i c s t r a t e g y t h a t w o u l d a l l o w u s t o c o n s t r u c t n o t o n l y b o t h t h e p a r e n t l i g a n d s t h e m s e l v e s , b u t a l s o a n u m b e r o f d e r i v a t i v e s n o t r e a d i l y a c c e s s i b l e b y t h e i r s i m p l e c h e m i c a l m o d i fi c a t i o n s . F o r p r a c t i c a l r e a s o n s , s u c h a s t r a t e g y m u s t b e “ s c a l a b l e ” — i t m u s t b e a b l e t o d e l i v e r t h e V A N O U V A P O L l i g a n d s r a p i d l y a n d c h e a p l y f r o m e a s i l y a c c e s s i b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . T h i s i s a n e x t r e m e l y c h a l l e n g i n g t a s k s i n c e w e h a v e t o t r a n s l a t e t h e s c a l e f r o m m i l l i g r a m s t o h u n d r e d s o f g r a m s w h i l e m a i n t a i n i n g h i g h q u a l i t y , r e p r o d u c i b i l i t y a n d m i n i m u m c o s t . M e a n w h i l e , i t w a s h o p e d t h a t s u c h p a t h w a y s w o u l d t o l e r a t e d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t p a t t e r n s o n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s t o m e e t t h e n e e d s o f o u r r e s e a r c h p r o g r a m . 1 7 I n t h e f o l l o w i n g c h a p t e r s , t h e s t u d i e s t o w a r d s a c c e s s t o V A N O L m o n o m e r s v i a d i f f e r e n t p a t h w a y s w i l l b e d i s c u s s e d ( c h a p t e r t w o ) , a s w i l l i n v e s t i g a t i o n s t o w a r d t h e c o n s t r u c t i o n o f 2 - p h e n y l - 4 - p h e n a n t h r o l a s m o n o m e r f o r t h e V A P O L s y n t h e s i s ( c h a p t e r t h r e e ) . T h e d e v e l o p m e n t a n d o p t i m i z a t i o n o f t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g p r o t o c o l t o d i m e r i z e b o t h V A N O L N A P O L m o n o m e r s w i l l b e a d d r e s s e d ( c h a p t e r f o u r ) , w h i c h w i l l b e f o l l o w e d b y e x p l o r a t i o n o f r e s o l u t i o n c o n d i t i o n s o f t h e r e s u l t a n t r a c e m i c l i g a n d s ( c h a p t e r fi v e ) . T h e d e t a i l e d s t u d y t o e v o l v e t h e V A N O L d e r i v e d c a t a l y s t s f o r a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , t o g e t h e r w i t h t h e a t t e m p t e d s y n t h e s e s o f s o l i d s u p p o r t e d l i g a n d s w i l l b e a d d r e s s e d i n c h a p t e r s i x . 1 8 C H A P T E R T W O S Y N T H E S I S O F 3 - P H E N Y L - 1 - N A P H T H O L A S V A N O L M O N O M E R B e i n g n e w m e m b e r s o f t h e s e t o f “ p r i v i l e g e d ” l i g a n d s , 7 c a t a l y s t s m a d e f r o m V A N O L a n d / o r V A P O L h a v e d e m o n s t r a t e d h i g h e f fi c a c y t o w a r d v a r i o u s s y n t h e t i c 1 8 ' ” a l t h o u g h w h a t u l t i m a t e l y d e t e r m i n e s h i g h a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s , i n d u c t i o n s f o r t h e s e r e a c t i o n s c a n b e q u i t e d i f f e r e n t . V W t h t h i s i n m i n d , V A N O L a n d V A P O L c a n b e r e g a r d e d a s u s e f u l p l a t f o r m s f o r t h e d i s c o v e r y o f n e w c a t a l y s t s a n d r e a c t i o n s . N a t u r a l l y , t h e a v a i l a b i l i t y o f t h e s e l i g a n d s b e c o m e s a v e r y i m p o r t a n t i s s u e f o r t h e i r a p p l i c a t i o n s . T h o u g h n o t r e q u i r e d , 2 i n c o r p o r a t i o n o f C 2 s y m m e t r y i n a l i g a n d n o t o n l y h a l v e s t h e n u m b e r o f p o s s i b l e t r a n s i t i o n s t a t e g e o m e t r i e s i n a g i v e n r e a c t i o n , b u t a l s o g r e a t l y s i m p l i fi e s t h e p r e p a r a t i o n s t r a t e g y ( S c h e m e 2 . 1 ) . T h e r e f o r e , f o r V A N O L a n d V A P O L , d i s c o n n e c t i o n a l o n g t h e C 2 a x i s r e s u l t s i n t w o i d e n t i c a l u n i t s , o r m o n o m e r s 2 6 ( 1 6 a a n d 1 6 b , S c h e m e 2 . 1 ) . A t t e n t i o n w a s t h u s t u r n e d t o t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a a s t h e s t a r t i n g p o i n t f o r t h e s y n t h e s i s , w h i c h w a s a n t i c i p a t e d t o b e i n s t r u c t i v e t o e s t a b l i s h s o m e g e n e r a l m e t h o d s f o r b o t h V A N O L a n d V A P O L s y n t h e s i s . S c h e m e 2 . 1 G e n e r a l s t r a t e g i e s f o r s y n t h e s i s o f t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s O \ é ’ ! ’ Q ‘ I , 4 O H ~ 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C L : ) 3 ‘ O H C 2 0 P h O H Q “ , 9 3 ( V A N O L ) 1 6 a : V A N O L m o n o m e r ( 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l ) . 6 2 4 1 0 3 ( V A P O L ) 1 6 b : V A P O L m o n o m e r ( 2 - p h e n y I - 4 - p h e n a n t h r o l ) 1 9 A r e n e g r o u p s a r e k e y u n i t s i n o r g a n i c c h e m i s t r y . F r o m a s y n t h e t i c s t a n d p o i n t , t h e r e g i o s p e c i fi c p r e p a r a t i o n o f p o l y - f u n c t i o n a l i z e d a r o m a t i c c o m p o u n d s i s q u i t e a f o r m i d a b l e c h a l l e n g e , p a r t i c u l a r l y f o r c o m p l e x s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s . C o n v e n t i o n a l m e t h o d o l o g i e s t o m o d i f y a g i v e n a r o m a t i c m a t e r i a l , s u c h a s e l e c t r o p h i l i c o r n u c I e O p h i l i c s u b s t i t u t i o n s a n d c o u p l i n g r e a c t i o n s , a r e o f t e n i n c o n v e n i e n t d u e t o d i f f e r e n t a c t i v a t i n g p r o p e r t i e s a n d o r i e n t a t i n g e f f e c t s o f t h e s u b s t i t u e n t s . T a k i n g t h i s i n t o a c c o u n t , a l o n g w i t h t h e a s s o c i a t e d m u l t i s t e p r e a c t i o n s e q u e n c e , a s w e l l a s t h e d i f fi c u l t i e s i n r e g i o s e l e c t i v e l y a c h i e v i n g s p e c i fi c s u b s t i t u t i o n a r c h i t e c t u r e s , i t a p p e a r e d t o b e s t r a t e g i c a l l y s o u n d t o c o n s i d e r p r e p a r a t i o n o f 1 6 a f r o m b e n z e n e p r e c u r s o r s i n a l i n e a r f a s h i o n . T h i s s t r a t e g y w o u l d c o m p l e m e n t o r e v e n b e s u p e r i o r t o p a t h w a y s b a s e d o n c h e m i c a l m o d i fi c a t i o n o f p r e - e x i s t i n g a r y l c o r e s i n t e r m s o f c h e m i c a l f e a s i b i l i t y , p r a c t i c a l i t y , a n d r e g i o c h e m i c a l o u t c o m e . 2 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e m o n o m e r i c i n t e r m e d i a t e t o V A N O L , t h e m e t a - s u b s t i t u t e d 1 - n a p h t h o l ( 1 6 a , S c h e m e 2 . 1 ) i s s t r u c t u r a l l y s i m p l e ; y e t i t s p r e p a r a t i o n i s c h a l l e n g i n g t o i n s t a l l a p h e n y l g r o u p m e t a - t o t h e h y d r o x y l f u n c t i o n a l i t y , w h i c h i s a w e l l - k n o w n o r t h o / p a r a d i r e c t o r i n c o n v e n t i o n a l e l e c t r o p h i l i c a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n s . T o c i r c u m v e n t t h i s r e g i o c h e m i c a l p r o b l e m , w e s o u g h t t o s y n t h e s i z e t h e V A N O L m o n o m e r v i a l i n e a r ( o r d e n o v o ) p a t h w a y s , i n w h i c h t h e d e s i r e d s u b s t i t u t i o n p a t t e r n o f t h e a r o m a t i c p r o d u c t i s d e t e r m i n e d b y t h e s t r u c t u r e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s . T h e y w e r e s u b s e q u e n t l y s u b j e c t e d t o e v a l u a t i o n f o r l a r g e - s c a l e p r o d u c t i o n . 2 0 N E E t t z 0 ) 2 N E t ’ - O N " C E t H z ? “ f I C — P h ) , a 8 E ° t C % P 8 1 0 8 ( P O h 4 b h E H e N C t 2 2 O ¢ P - ( O O 3 7 E 1 ' ¥ t P h Z N N P 4 h H ] a + [ 2 a C 5 , H 2 O 3 C t % , r “ l 9 0 ? N C E H Z t o 3 . 3 1 2 ) ) q C C 3 5 - P . 7 h e 5 e q 8 B ° , r n ( y , o 0 - T i e B H - r L _ u F P n i r ) N i g h t v e H 7 p ¥ h W h i l e t h e m e t h o d s d e s c r i b e d i n C h a p t e r O n e f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L & V A P O L a r e i m p r e s s i v e ( S c h e m e 1 . 7 ) , t h e i r d r a w b a c k s a n d l i m i t a t i o n s b e c o m e a p p a r e n t w h e n p e r f o r m e d o n l a r g e s c a l e s . O n r e v i s i t i n g t h e l i t e r a t u r e t o fi n d a r e l i a b l e , e f fi c i e n t , a n d s c a l a b l e r o u t e t o 1 6 a , w e f o u n d t h a t t h e l i n e a r s y n t h e s e s o f t h e V A N O L m o n o m e r a r e l i m i t e d t o t h e f o l l o w i n g m e t h o d s ( S c h e m e 2 . 2 ) . S c h e m e 2 . 2 O t h e r l i n e a r s y n t h e s e s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a ( 1 ) C a r b a n i o n - i n d u c e d c o n d e n s a t i o n p a t h w a y 2 7 7 0 % 1 6 ( 2 ) A n n u l a t i o n o f p h t h a l i d e a n i o n p a t h w a y 2 8 3 P h 0 C O Z K e / h p h \ r 6 6 1 4 0 ° C 0 0 o P “ / . 7 , O P h O — — > . . D M S O M i c h a e l R e a c t i o n 1 5 0 m i n L O C O P h P “ : h p — T o l S O a H “ \ _ _ > _ > . u C O P h b e n z e n e P h 3 0 % 1 6 a ( 3 ) M e t a l m e d i a t e d c y c l i z a t i o n p a t h w a y 2 9 a O T B S 1 0 m o l % O H [ R h ( C O ) 2 C l ] 2 _ t o l u e n e , 1 0 0 ° C \ \ P h P h 7 9 % 1 6 a A s s h o w n a b o v e i n S c h e m e 2 . 2 , a n u m b e r o f m e t h o d s a n d a w i d e v a r i e t y o f r e a c t i o n s a r e a v a i l a b l e f o r t h e s y n t h e s i s o f m o n o m e r 1 6 a . M e t h o d ( 1 ) i s n o t 2 1 e a s i l y a c c e s s i b l e a s a r e s u l t o f t h e m u l t i p l e - s t e p p r e p a r a t i o n p r o c e s s a n d t h e s t r o n g b a s e s r e q u i r e d . M e t h o d ( 2 ) , o n t h e o t h e r h a n d , s u f f e r s f r o m l o w y i e l d , a s t h e d e s i r e d c o m p o u n d 1 6 a i s t h e m i n o r p r o d u c t o f t h e r e a c t i o n . T h e m e t a l c a t a l y z e d c y c l i z a t i o n ( M e t h o d ( 3 ) ) u s u a l l y r e q u i r e s a p r e c i o u s m e t a l t o g e t r e a s o n a b l e y i e l d s f r o m s t a r t i n g m a t e r i a l s t h a t a r e n o t c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e . T h u s , l o o k i n g f o r a n i m p r o v e d a n d m o r e g e n e r a l a c c e s s t o t h i s t a r g e t , w e t h o u g h t - o f a d i f f e r e n t s t r a t e g y t h a t e n a b l e d a c c e s s t o 1 6 a f r o m m o r e r e a d i l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . 2 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y d e h y d r o g e n a t i o n o f 3 - p h e n y l - 1 - t e t r a l o n e S t r a t e g i c a l l y , a g o o d s t a r t i n g p o i n t t o d e v e l o p a s y n t h e s i s s e q u e n c e t h a t i s p o t e n t i a l l y s c a l a b l e i s t o a p p l y t h e w e l l - e s t a b l i s h e d m e t h o d s t h a t h a v e b e e n d e v e l o p e d f o r a n a l o g s o f t h e t a r g e t m o l e c u l e . S p e c i fi c a l l y , w e p l a n n e d o u r n e w s t r a t e g y f o r 1 6 a v i a d e h y d r o g e n a t i o n o f t h e c o r r e s p o n d i n g 3 - p h e n y I - 1 - t e t r a l o n e ( 2 0 , e q u a t i o n 1 , S c h e m e 2 . 3 ) t o f u r n i s h t h e 1 - n a p h t h o l m o i e t y i n 1 6 a , s i n c e o n e o f t h e m a j o r i n d u s t r i a l p a t h w a y s f o r t h e s y n t h e s i s o f 1 - n a p h t h o l s i n v o l v e s t h e 2 9 b , c a r o m a t i z a t i o n o f 1 - t e t r a l o n e ( e q u a t i o n 1 , S c h e m e 2 . 3 ) . S c h e m e 2 . 3 I n d u s t r i a l m e t h o d f o r p r e p a r a t i o n o f 1 - n a p h t h o l “ \ a r o m a t i z a t i o n _ @ F a c y l a t i o n P h 0 P h 0 “ 1 6 a h y d r o l y s i s @ P h 0 M i c h a e l r e a c t i o n 1 e + C l © \ / = 9 . fi ‘ ) / \ / l o k o : l 8 . 3 : ) L 0 M e P h « a r o m a H t i z a t i o n = “ s ( 2 ) 2 2 R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f t h e t a r g e t c o m p o u n d l e a d s t o 2 0 ( e q u a t i o n 1 , S c h e m e 2 . 4 ) , w h i c h i n t u r n c a n b e d e r i v e d f r o m e s t e r 2 2 . W e e n v i s i o n e d 2 2 a s a B - s u b s t i t u t e d p r o p i o n a t e d e r i v a t i v e , w h i c h c o u l d b e d i r e c t l y o b t a i n e d b y t h e M i c h a e l r e a c t i o n t o t h e i n e x p e n s i v e c i n n a m a t e e s t e r 2 3 . 3 0 T h e s t r i k i n g f e a t u r e o f t h i s s t r a t e g y i s t h e r e a d y a v a i l a b i l i t y o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s a n d i t s c o n c i s e n e s s . M o r e o v e r , t h e r e a c t i o n s i n v o l v e d i n e a c h s t e p h a v e b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d , w h i c h s h o u l d h e l p e n s u r e i t s v i a b i l i t y f o r b u l k m a n u f a c t u r e . A d d i t i o n a l l y , i t i s i m p o r t a n t t h a t t h i s r o u t e p r o c e e d s t h r o u g h i n t e r m e d i a t e 2 1 s i n c e , a s a n a c i d , t h i s s h o u l d b e e a s i l y c r y s t a l l i z a b l e . T h u s , i t s p u r i fi c a t i o n c o u l d b e e a s i l y c a r r i e d o u t t h e r e b y a v o i d i n g c h r o m a t o g r a p h y t h a t m i g h t i m p e d e t h r o u g h p u t o n l a r g e s c a l e s . 2 . 2 . 1 C o n s i d e r a t i o n s f o r l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s T h e s i m p l e t r a n s l a t i o n o f a d e s c r i p t i o n o f a l a b o r a t o r y s y n t h e t i c p r o c e s s e s i n t o o p e r a t i o n s o n a l a r g e q u a n t i t y o f m a t e r i a l o f t e n p r o v e s t o b e p r o b l e m a t i c ; t h u s , t h e f o c u s o f l a r g e - s c a l e s y n t h e s e s d i f f e r s f r o m r o u t i n e o r g a n i c c h e m i s t r y . I t e m p h a s i z e s t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e p r o c e s s a n d d e fi n e s t h e f a c t o r s t o m a k e a s e q u e n c e o f r e a c t i o n s a m e n a b l e t o s c a l e u p . M e a n w h i l e , a g o o d p r o c e s s s h o u l d r e l i a b l y y i e l d p r o d u c t o f h i g h p u r i t y w i t h t h e m i n i m u m n u m b e r o f i s o l a t e d i n t e r m e d i a t e s . I n t h i s r e g a r d , h o w e v e r , t h e r e p o r t e d p r o c e d u r e s o f t h e a b o v e - d e s c r i b e d s y n t h e s e s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a a r e s t r a i g h t o u t o f t h e a c a d e m i c l a b o r a t o r y w i t h l i t t l e o p t i m i z a t i o n o f t h e i n d i v i d u a l s t e p s t o b e a d a p t a b l e t o s c a l e u p ( e . g . e x t e n d e d c o o l i n g t i m e , v a s t q u a n t i t y o f s o l v e n t s f o r h i g h l y d i l u t e d r e a c t i o n s , s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f r e a g e n t s a n d c h r o m a t o g r a p h i c c o l u m n 2 3 p u r i fi c a t i o n s ) . H e n c e , a l l o f t h e s e p r o c e d u r e s w o u l d l i k e l y n e e d f u r t h e r o p t i m i z a t i o n b e f o r e s c a l e - u p c o u l d b e r e a l i z e d . C o l l e c t i v e l y , d u r i n g t h e l i t e r a t u r e s t u d y o f t h e s y n t h e t i c p r o c e s s f o r 1 6 a , w e d e t e c t e d a l a c k o f c r i t i c a l i n f o r m a t i o n o n p a r a m e t e r s i n fl u e n c i n g s e v e r a l k e y s t e p s o f t h e a p p r o a c h , w h i c h r e l i e s o n s e e m i n g l y w e l l - e s t a b l i s h e d t r a n s f o r m a t i o n s . A m o n g t h e i s s u e s e n c o u n t e r e d f o r t h e t e t r a l o n e a p p r o a c h ( S c h e m e 2 . 3 ) w e r e t h e f o l l o w i n g : d e v e l o p i n g a p r o t o c o l f o r t h e c o n j u g a t e a d d i t i o n o f a h i g h l y r e a c t i v e b e n z y l l i c n u c l e o p h i l e t o t h e M i c h a e l r e c e p t o r 2 3 ; d e v e l o p i n g a p r a c t i c a l p r o t o c o l f o r t h e s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n r e a c t i o n o f 2 1 , a n d d e t e r m i n i n g c r i t i c a l p a r a m e t e r s a f f e c t i n g t h e c o n v e r s i o n o f t e t r a l o n e 2 0 t o 1 6 a r e p r o d u c i b l y . W i t h t h i s i n m i n d , w e t h e n i n i t i a t e d o u r s t u d i e s o n s c a l e - u p o f t h e t e t r a l o n e r o u t e t o 1 6 a w i t h o p t i m i z a t i o n o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n . 2 . 2 . 2 O p t i m i z a t i o n o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n t o e s t e r 2 3 o n s m a l l s c a l e s F i r s t d e s c r i b e d b y K o m n e n o s a n d t h e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d b y M i c h a e l , 3 1 t h e M i c h a e l a d d i t i o n i s n o w a v i t a l p a r t o f m a n y s y n t h e t i c m e t h o d s o n w h i c h o r g a n i c c h e m i s t s d e p e n d f o r t h e i r a c c e s s t o a v a r i e t y o f c o m p o u n d s . 3 2 F o l l o w i n g t h e p i o n e e r i n g w o r k o f G i l m a n , 3 3 t h e c o n j u g a t i o n a d d i t i o n o f o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s t o a , B - u n s a t u r a t e d c a r b o n y l c o m p o u n d s , a p o w e r f u l t o o l t o t r a n s f e r c a r b o n n u c l e o p h i l e s t o M i c h a e l a c c e p t o r s , i s b o t h a c l a s s i c a n d a c o n t e m p o r a r y 3 4 r e a c t i o n i n o r g a n i c s y n t h e s i s . H e n c e , m e t h o d o l o g y t o i m p r o v e t h e o v e r a l l e f fi c i e n c y a n d s p e c i fi c i t y o f t h e s e r e a c t i o n s i s s t i l l o f c u r r e n t i n t e r e s t . F o r e x a m p l e , C o r e y a ‘ 5 n o t e d t h a t T M S C I w a s c a p a b l e o f e n h a n c i n g t h e r a t e o f a d d i t i o n o f c u p r a t e s t o e n o n e s , a n d l a t e r J o h n s o n 3 6 r e p o r t e d t h e i r s t u d i e s o f 2 4 e f f e c t s o f T M E D A i n c o n j u n c t i o n w i t h T M S C I t o f a c i l i t a t e a d d i t i o n s o f o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s t o M i c h a e l a c c e p t o r s . W i t h t h e s e i m p r o v e m e n t s i n h a n d , t h e m a j o r c o n c e r n s f o r t h i s r e a c t i o n t h e n m o v e d t o h o w t o t r a n s f e r h i g h l y r e a c t i v e n u c l e o p h i l e s s u c h a s t h e b e n z y l i c a n i o n t o M i c h a e l r e c e p t o r s . T h u s , F e r r e i r a 3 0 s u c c e s s f u l l y r e a c t e d e n o a t e s w i t h v a r i o u s b e n z y l i c c o p p e r r e a g e n t s , a n d t h e c o r r e s p o n d i n g s a t u r a t e d e s t e r s w e r e i s o l a t e d i n l o w t o e x c e l l e n t y i e l d s ( S c h e m e 2 . 4 ) . S c h e m e 2 . 4 F e r r e i r a ’ s p r o c e d u r e 3 0 f o r M i c h a e l a d d i t i o n R 3 0 o 1 . 0 e q [ a x / “ t o m , 2 e q . C u l . P h C H z R 3 M O W R P h C H 2 C I + M g — “ — ‘ — > P h C H 2 M g C l 2 > R 4 T H F 2 . 2 e q T M E D A , 5 e q T M S C I , T H F R z 2 e q 8 e q - 7 8 ° c t o - 3 0 ° C , 8 - 3 6 h 2 0 - 9 0 % O b v i o u s l y , t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e o u t l i n e d i n S c h e m e 2 . 4 i s n o t i d e a l l y s u i t e d f o r s c a l e u p c h i e fl y b e c a u s e o f t h e e x c e s s r e a g e n t s t h a t w e r e u s e d t o e n s u r e h i g h y i e l d s . A s i d e f r o m m a t e r i a l w a s t e , t h i s r e a c t i o n s u f f e r e d f r o m o t h e r p r o b l e m s u p o n s c a l e - u p . F i r s t o f a l l , t h e h a n d l i n g o f h i g h l y s e n s i t i v e r e a g e n t s a n d t h e n e e d f o r l o w t e m p e r a t u r e o p e r a t i o n s c o m p l i c a t e d t h e e x e c u t i o n o f t h e r e a c t i o n . S e c o n d , t h e p r e s e n c e o f t h e t h e r m a l l y u n s t a b l e b e n z y l i c c u p r a t e s w h i c h e x h i b i t a h i g h t e n d e n c y t o w a r d s W u r t z c o u p l i n g r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f a l a r g e a m o u n t o f b i b e n z y l . I n t h e o r i g i n a l r e p o r t , 3 0 t h e a u t h o r s r e m o v e d t h i s b y p r o d u c t v i a a c h r o m a t o g r a p h i c p r o t o c o l , w h i c h i s n o t p r a c t i c a l f o r b u l k m a n u f a c t u r e . F i n a l l y , w e a l s o s o u g h t t o m i n i m i z e t h e n u m b e r o f t h e u n i t o p e r a t i o n s a s s o c i a t e d w i t h t e m p e r a t u r e c o n t r o l t o s h o r t e n r e a c t i o n t i m e . A t o u t s e t o f t h i s r e s e a r c h , t h e G r i g n a r d r e a c t i o n w a s fi r s t o p t i m i z e d . T h u s , i n s t e a d o f p e r f o r m i n g t h e r e a c t i o n a t r o o m t e m p e r a t u r e , a T H F ( 5 m L ) s o l u t i o n o f 2 5 b e n z y l c h l o r i d e ( 1 0 m m o l ) w a s s l o w l y a d d e d t o M g ( 8 e q ) o v e r o n e h o u r a t 0 ° C , f o l l o w e d b y w a r m i n g u p t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e f o r a n o t h e r h o u r . T h e s t r o n g l y e x e r g o n i c n a t u r e o f t h e r e a c t i o n w a s c l e a r l y r e fl e c t e d i n t h e r a p i d m e l t i n g o f i c e i n t h e c o o l i n g b a t h . T h e s e o p t i m a l c o n d i t i o n s w e r e e m p l o y e d f o r t h e r e s t o f t h e s m a l l - s c a l e o p t i m i z a t i o n s t u d i e s o n t h e M i c h a e l r e a c t i o n . W i t h o p t i m a l c o n d i t i o n s f o r t h e g e n e r a t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t i n h a n d , a t t e n t i o n w a s n e x t t u r n e d t o t h e M i c h a e l r e a c t i o n , w h i c h r e q u i r e d 2 e q u i v o f f r e s h l y p u r i fi e d C u l a s c a l l e d f o r o n t h e l i t e r a t u r e p r o c e d u r e . 3 0 T o c i r c u m v e n t t e d i o u s s t e p s i n t h e p u r i fi c a t i o n o f C u l f ‘ 7 t h e i n fl u e n c e o f t h e q u a l i t y o f t h e C u l w a s i n v e s t i g a t e d b y r u n n i n g t w o r e a c t i o n s u n d e r i d e n t i c a l c o n d i t i o n s u s i n g p u r i fi e d a n d u n p u r i fi e d C u l ( c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e f r o m A l d r i c h ) a s s h o w n i n T a b l e 2 . 1 . W h e r e a s t h e u s e o f c a r e f u l l y p u r i fi e d C u l i n t h e r e a c t i o n o f b e n z y l c u p r a t e w i t h 2 3 g a v e a n 8 8 % y i e l d ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 1 ) , m u c h t o o u r s u r p r i s e , u n p u r i fi e d C u l p r o d u c e d 2 2 w i t h e v e n b e t t e r y i e l d s ( 1 0 0 % , e n t r y 2 ) . T h i s w a s o f c o u r s e a m u c h - w e l c o m e d r e s u l t s i n c e s o l v a t i o n o f C u l i n a q u e o u s K l w a s r e q u i r e d f o r i t s p u r i fi c a t i o n , 3 7 a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s f a i r l y s e n s i t i v e t o a i r , a n d a d d i t i o n a l l y , t h e p u r i fi e d C u l h a d t o b e d r i e d t h o r o u g h l y b e f o r e i t w a s s u b j e c t e d t o t h e r e a c t i o n . T h i s d i s c o v e r y c l e a r l y i n d i c a t e d t h a t t h e s e f u s s y s t e p s c o u l d b e e l i m i n a t e d f r o m t h e p r o c e s s . T h u s , u n p u r i fi e d C u l w a s u s e d t h r o u g h o u t t h e s t u d y . I n t h e o r i g i n a l p a p e r , 3 0 t h e r e a c t i o n w a s s t a r t e d a t - 7 8 ° C f o l l o w e d b y w a r m i n g u p t o — 3 0 ° C a n d h e l d t h e r e f o r 2 4 h . H o w e v e r , i t w o u l d b e i n c o n v e n i e n t t o h a v e l a r g e r e a c t o r s c a p a b l e o f m a i n t a i n i n g s u c h l o w t e m p e r a t u r e a t s c a l e . T h e 2 6 o p e r a t i o n i n v o l v e s g e n e r a t i n g t h e C u l - T M E D A s o l u t i o n a n d B n M g B r i n s e p a r a t e r e a c t i o n v e s s e l s b e f o r e t h e G r i g n a r d r e a g e n t w a s t r a n s f e r r e d t o t h e C u i - T M E D A c o m p l e x . R e a c t i o n m i x t u r e s c a n b e t r a n s f e r r e d i n t h e s p a n o f m i n u t e s o n s m a l l s c a l e , b u t m o r e a t t e n t i o n s h o u l d b e p a i d t o t h i s a s p e c t f o r s c a l e - u p . T o a d d r e s s t h e s e i s s u e s , i t w a s r e a s o n e d t h a t t h e p r o c e d u r e c o u l d b e m o d i fi e d a c c o r d i n g l y a l o n g t w o l i n e s : ( 1 ) r u n t h e r e a c t i o n a t h i g h e r t e m p e r a t u r e s , 3 8 a n d 2 ) r e d u c e t h e a m o u n t o f t h e s o l v e n t . T a b l e 2 . 1 O p t i m i z a t i o n o f t h e a m o u n t o f s o l v e n t i n t h e M i c h a e l a d d i t i o n V O L . , © \ / 2 e q C o l , 2 e q T M E D A , 5 e q T M S C I P “ 0 P h \ O M e “ 9 0 ' ' O M e T H F , t e m p e r a t u r e , t i m e 2 3 ( 0 . 8 g ) 2 2 E n t r y T H F ( m L ) a C u ! C o n d i t i o n s 2 2 ( % fi 1 4 5 P u r i fi e d c ~ 7 8 t o - 3 0 ° C l 2 4 h 8 8 2 4 5 - 7 8 t o - 3 0 ° C / 2 4 h 1 0 0 3 3 5 - 7 8 t o - 3 0 ° c / 2 4 h 8 5 . 7 a 4 4 5 C r u d e , 0 ° C / 2 1 h 7 6 2 " 5 4 5 - 7 8 ° C / 6 h , t h e n 0 ° c / 1 5 h 8 9 6 4 o - 7 8 t o 2 5 ° c / 2 2 h 3 3 3 0 ’ 7 3 5 - 7 8 ° c I 3 h , t h e n 2 5 ° C / 2 1 h 5 4 . 0 " a F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b I s o l a t e d y i e l d s b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . c P u r i fi e d a s i n r e f e r e n c e 3 7 . d C o n v e r s i o n i s b a s e d o n c r u d e 1 H - N M R s p e c t r u m b y u s i n g a - o l e fi n i c p r o t o n o f 2 3 a n d y - p r o t o n o f 2 2 . ° D r i e d u n d e r v a c u u m ( 5 m m H g ) a t 9 0 ° C . U n f o r t u n a t e l y , i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d w h e n t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n ( e n t r y 3 , 6 , 7 , t a b l e 2 . 1 ) a s i n d i c a t e d b y t h e e x i s t e n c e o f a n o l e fi n i c p r o t o n d o u b l e t f o r 2 3 i n t h e 1 H - N M R s p e c t r u m o f c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . S i m i l a r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d w h e n t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t a t 0 ° C ( e n t r y 4 ) . 3 8 T o a c c o u n t f o r t h i s o b s e r v a t i o n , i t w a s p r o p o s e d t h a t t h e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n a t h i g h e r t e m p e r a t u r e w a s d u e t o d e c o m p o s i t i o n o f t h e 2 7 c u p r a t e r e a g e n t a n d s u p p o r t f o r t h i s c a n b e f o u n d i n t h e l i t e r a t u r e . 3 9 I t h a s b e e n r e p o r t e d 3 0 t h a t t h e o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s a r e n o t r e a c t i v e t o w a r d s e n o a t e s a t — 7 8 ° C b u t a r e a t h i g h e r t e m p e r a t u r e ( - 3 0 ° C ) . T h u s , i t w a s w o n d e r e d i f t h e r e a c t i o n c o u l d b e f u r t h e r s i m p l i fi e d b y s t a r t i n g t h e r e a c t i o n a t — 7 8 ° C f o l l o w e d b y w a r m i n g u p t o 0 ° C . 4 0 M u c h t o o u r d e l i g h t , a g o o d y i e l d o f 2 2 w a s a f f o r d e d a f t e r t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s m a i n t a i n e d a t a fi n a l t e m p e r a t u r e o f 0 ° C f o r 1 5 h ( e n t r y 5 ) . T h i s w a s a n e n c o u r a g i n g r e s u l t s i n c e i t w a s g e n e r a l l y b e l i e v e d t h a t s i m p l e a l k y l c o p p e r c o m p o u n d s d e c o m p o s e b e l o w 0 ° C . 3 ’ ° ' 3 9 T h u s , t o e s t a b l i s h a s u c c e s s f u l a d d i t i o n , i t s e e m e d c r u c i a l t o c a r e f u l l y c o n t r o l t h e t e m p e r a t u r e s t o a c h i e v e a b a l a n c e b e t w e e n t h e r e a c t i v i t y a n d s t a b i l i t y o f o r g a n o c u p r a t e r e a g e n t . C l e a r l y , t h e M i c h a e l a d d i t i o n o f s t o i c h i o m e t r i c o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s i s h i g h l y s e n s i t i v e t o v a r i o u s r e a c t i o n c o n d i t i o n s i n c l u d i n g t h e c o n c e n t r a t i o n . C o n c e n t r a t i o n e f f e c t s h a v e b e e n n o t e d i n o n l y a f e w i s o l a t e d i n s t a n c e s , 4 1 a n d t h e s e fi n d i n g s t h a t h i g h e r y i e l d s w e r e o b t a i n e d w i t h m o r e d i l u t e c o n d i t i o n s i s i n a g r e e m e n t w i t h o u r r e s u l t s . A t t h i s p o i n t , a r e a s o n a b l e e x p l a n a t i o n f o r t h i s c o n c e n t r a t i o n - d e p e n d e n t e f f e c t i s n o t e v i d e n t . I t i s k n o w n t h e c u p r a t e s c a n h a v e c o m p l e x a g g r e g a t i o n s t a t e s , 4 2 a n d t h e i r r e a c t i v i t y i s u s u a l l y d e p e n d e d o n t h e s t a t e o f a g g r e g a t i o n . 4 3 T h e r e f o r e , s u c h e f f e c t s a r e t e n t a t i v e l y a t t r i b u t e d t o t h e a g g r e g a t i o n c h a n g e s w h e n t h e c o n c e n t r a t i o n o f r e a g e n t i s v a r i e d . T h e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s m i g h t b e d u e t o t h e f o r m a t i o n o f k i n e t i c a l l y l e s s r e a c t i v e c u p r a t e s p e c i e s . I t i s a l s o p o s s i b l e t h a t t h e f o r m a t i o n o f b i b e n z y l b y p r o d u c t w a s a c c e l e r a t e d a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s . 2 8 I n t h e l i g h t o f t h e c o m m e n t s a b o v e , i t w a s s p e c u l a t e d i f t h e l o a d i n g o f C u ! w a s r e d u c e d , t h e r e a c t i o n c o u l d b e r u n a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s o f 2 3 . I n p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s , t h e c o n j u g a t e a d d i t i o n o f 1 . 1 e q u i v o f C u l a n d 1 . 4 e q u i v o f T M E D A t o a c c e p t o r 2 3 g a v e a n 8 2 % y i e l d o f 2 2 ( T a b l e 2 . 2 , e n t r y 1 ) . E n c o u r a g e d b y t h i s l e a d r e s u l t , a t h o r o u g h i n v e s t i g a t i o n o f t h e r e a c t i o n s t o i c h i o m e t r y w a s u n d e r t a k e n . I t w a s p l e a s i n g t o fi n d t h a t t h e u s e o f l o w e r l o a d i n g s o f C u ! a n d T M E D A a s w e l l a s T H F l e d t o i m p r o v e d y i e l d ( 9 1 % , e n t r y 2 ) . H o w e v e r , w h e n t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d w i t h 1 0 m o l % o f G U I a n d T M E D A ( e n t r y 3 ) , i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b s e r v e d p r e s u m a b l y o w i n g t o t h e i n s u f fi c i e n t a m o u n t o f t h e c o p p e r s a u . T a b l e 2 . 2 O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a g e n t s t o i c h i o m e t r y o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n / \ / l ? \ + © \ / C u l , T M E D A , 5 e q T M S C I _ P “ 0 P h \ O M e M g C l 3 5 m L T H F , t e m p e r a t u r e , t i m e 7 O M e 2 3 ( 0 . 8 g ) 2 e q 2 2 E n t r y C u l ( e q ) 8 T M E D A ( e q ) C o n d i t i o n s 2 2 ( % ) " 1 1 . 1 1 . 4 - 7 8 ° c l 3 h , t h e n 2 5 ° C / 2 1 h 8 2 2 0 . 5 5 0 . 6 6 - 7 8 t o 0 ° C / 2 4 h 9 0 . 9 3 0 . 1 2 0 . 1 3 - 7 8 t o 2 5 ° C / 2 2 h 5 1 . 0 0 4 0 . 1 1 0 . 2 0 - 7 8 t o 2 5 ° C / 2 4 h 6 4 5 " 5 0 . 1 3 0 . 4 0 - 7 8 t o 2 5 ° C / 2 4 h 8 3 3 " a D r i e d u n d e r v a c u u m ( 5 m m H g ) a t 9 0 ° C o v e r n i g h t . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b I s o l a t e d y i e l d s b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . c C o n v e r s i o n d e t e r m i n e d b y t h e 1 H - N M R s p e c t r u m o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e u s i n g a - o l e fi n i c p r o t o n o f 2 3 a n d y - p r o t o n o f 2 2 . I n c o n t r a s t t o t h e a b o v e o b s e r v a t i o n s , t h e M i c h a e l a d d i t i o n u s i n g s u b s t o i c h i o m e t r i c a m o u n t o f c o p p e r s a l t s i s a w e l l - e s t a b l i s h e d p r o c e d u r e . H o w e v e r , c o p p e r - c a t a l y z e d c o n j u g a t e a d d i t i o n s w i t h t h e h i g h l y r e a c t i v e b e n z y l G r i g n a r d r e a g e n t h a v e n e v e r b e e n d o c u m e n t e d t o t h e b e s t o f o u r k n o w l e d g e . 4 4 I t 2 9 w a s r e a s o n e d t h a t t h e c a t a l y t i c p r o c e s s f a i l e d t o t u r n o v e r b e c a u s e d e c o m p o s i t i o n o f t h e o r g a n o c u p r a t e w a s f a s t e r t h a n t h e d e l i v e r y o f b e n z y l g r o u p t o 2 3 d u r i n g w a r m u p . 4 5 T h e r e f o r e , t o m a k e t h e c a t a l y t i c r e a c t i o n p r o c e e d , t h e r e s u l t i n g ‘ c u p r a t e c o m p l e x ’ m u s t n e c e s s a r i l y b e “ p i c k e d u p ” a n d s t a b i l i z e d i m m e d i a t e l y , s u g g e s t i n g t h a t a n e x c e s s o f T M E D A m i g h t b e n e c e s s a r y . T h i s d i a m i n e l i g a n d w a s e x p e c t e d t o b i n d c o p p e r v i a t h e n i t r o g e n a t o m s , w h i c h c o u l d b r i n g a b o u t a n u m b e r o f a d v a n t a g e s . F i r s t o f a l l , s u c h c h e l a t i o n c o u l d r e s u l t i n t h e e f f e c t i v e s o l v a t i o n o f t h e c o p p e r r e a g e n t , w h e r e b y t h e e l e c t r o n d e n s i t y o n c o p p e r w o u l d b e i n c r e a s e d v i a e l e c t r o n d o n a t i o n a n d l e a d t o m o r e r e a c t i v e n u c l e o p h i l e s . T h e s t r o n g c o o r d i n a t i n g p r o p e r t y o f T M E D A m i g h t a l s o b e c a p a b l e o f b r e a k i n g d o w n t h e a g g r e g a t i o n o f t h e ( l e s s r e a c t i v e ) p o l y m e r i c o r g a n o c o p p e r 4 3 " w h i c h m i g h t a l s o i m p r o v e i t s r e a c t i v i t y . F i n a l l y , e x c e s s T M E D A m i g h t r e a g e n t s , l e a d t o s t a b i l i z a t i o n o f t h e b e n z y l c o p p e r r e a g e n t s . T h i s s t a b i l i z a t i o n m a y r e s u l t f r o m c h e l a t i n g b y t h e o c c u p a t i o n o f t h e v a c a n t o r b i t a l s o n c o p p e r , 4 6 w h i c h m a y p r e v e n t t h e W u r t z - l i k e d e g r a d a t i o n ? 0 T h u s , t h e r e a c t i v e c o p p e r s p e c i e s c o u l d r e m a i n s t a b l e a b o v e t h e r e q u i r e d a c t i v a t i o n t e m p e r a t u r e s t o p e r m i t t h e f a s t t r a n s f e r o f t h e b e n z y l g r o u p s . T o t e s t s u c h a h y p o t h e s i s , w e fi r s t e x a m i n e d t h e r e a c t i o n w i t h 2 . 0 e q u i v o f T M E D A r e l a t i v e t o C u ! ( T a b l e 2 . 2 , e n t r y 4 ) . I n c o n t r a s t t o a n t i c i p a t i o n , t h e r e a c t i o n w a s n o t c o m p l e t e a f t e r 2 4 h , a n d e m p l o y m e n t o f m o r e T M E D A ( 4 e q r e l a t i v e t o C u l , e n t r y 5 ) a l s o f a i l e d t o c o m p l e t e l y t r a n s f e r t h e b e n z y l g r o u p t o 2 3 . C l e a r l y , t h e l o a d i n g o f C u ! u s e d a b o v e w a s t o o l o w . M o r e c a t a l y s t w a s t h e n i n c l u d e d i n t h e r e a c t i o n ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 3 ) . T o o u r d e l i g h t , t h e r e a c t i o n 3 0 0 8 L ( 0 . g O ) T ( 3 \ y 2 r + “ ) M H m 3 2 e F L 5 0 M p h E n t 1 4 g 5 6 7 8 9 2 e q T M ( 2 A I D l b M Q e 7 E ( 2 2 C ' I 2 0 m o l % C u l 8 - 7 7 8 - , ° T M - / - ~ 7 7 7 / - C ° C E 8 8 8 1 7 D C , , A o h t n o o o o , h t t t 4 0 8 5 i 5 5 5 d 2 2 2 t t 2 h h 5 e . t e q . C C C n ° i n ° ° ° e T M S o n / / / 2 C 5 2 / 2 2 s 1 5 7 4 4 7 ° C ° h h h C C h I : / / 2 0 1 4 h h O M e i o n h P 2 2 C o n 0 0 7 3 ; s c " “ ” d " " v 6 8 6 ( 3 1 8 5 1 6 1 e % 3 0 0 3 5 0 . . r ' ) 0 6 ‘ ‘ p r o c e e d e d s m o o t h l y ; u p o n w a r m i n g u p t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e , c o m p o u n d 2 3 w a s c o m p l e t e l y c o n s u m e d a f t e r 2 4 h a s i n d i c a t e d b y 1 H - N M R a n a l y s i s . H o w e v e r , t h e s e c o n d i t i o n s w e r e h i g h l y u n r e l i a b l e a n d s e n s i t i v e t o t h e q u a l i t y o f r e a g e n t s ( e n t r y 1 t o 4 ) . I n a d d i t i o n , t h e s e c o n d i t i o n s w e r e n o t v i a b l e a t h i g h e r c o n c e n t r a t i o n s ( e n t r y 5 t o 7 ) . I t i s p o s s i b l e t h a t t h i s r e p r e s e n t s t h e b o t t o m m o s t l e v e l o f C u l n e e d e d t o a l l o w t h e r e a c t i o n t o c o n s i s t e n t l y t u r n o v e r . T o m a k e i t m o r e p r a c t i c a l l y f e a s i b l e , t h e r e a c t i o n w a s a t t e m p t e d u s i n g a l a r g e e x c e s s o f T M E D A . T o o u r d e l i g h t , i n t h e p r e s e n c e o f 7 . 2 e q u i v o f T M E D A ( r e l a t i v e l y t o C u l , e n t r y 8 ) , e s t e r 2 2 w a s i s o l a t e d w i t h e x c e l l e n t y i e l d a f t e r 7 h . T a b l e 2 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e a m o u n t o f T M E D A a n d T H F i n t h e M i c h a e l a d d i t i o n T H F , t e m p e r a t u r e , t i m e a F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b R e l a t i v e t o C u l . c B a s e d o n c r u d e 1 H - N M R s p e c t r u m . d N e w b o t t l e o f C u l f r o m A l d r i c h w a s u s e d . 9 I s o l a t e d y i e l d o f 2 2 b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . f I s o l a t e d y i e l d o f 2 1 v i a b a s e e x t r a c t i o n u s i n g h e x a n e s . A n o t h e r s y n t h e t i c a l l y i m p o r t a n t f e a t u r e o f t h e s e r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( e n t r y 8 , T a b l e 2 . 3 ) i s t h e f a c t t h a t t h e M i c h a e l r e a c t i o n w a s c o m p l e t e u p o n w a r m i n g u p t o 2 5 ° C . T h i s s i m p l e o p e r a t i o n a l m a n e u v e r p a i d o f f h a n d s o m e l y : n o t o n l y w a s t h e 3 1 r e a c t i o n a c c e l e r a t e d s i g n i fi c a n t l y a s i n d i c a t e d b y t h e m u c h s h o r t e r r e a c t i o n t i m e , i t a l s o a l l o w e d t h e e l i m i n a t i o n o f t h e c u m b e r s o m e c o o l i n g s y s t e m r e q u i r e d b y t h e o r i g i n a l p r o t o c o l . T h e o n l y b y p r o d u c t d e t e c t a b l e f r o m t h e r e a c t i o n w a s b i b e n z y l w h i c h w a s r e s u l t e d f r o m t h e W i i r t z r e a c t i o n . 4 7 T o s e p a r a t e t h i s c o m p o u n d m o r e e f fi c i e n t l y , a l t e r n a t i v e p r o c e d u r e s w e r e e x p l o r e d ; i t w a s f o u n d t h a t t h e a c i d 2 1 c o u l d b e p r e p a r e d i n a ‘ o n e - p o t ’ p r o t o c o l b y h y d r o l y s i s o f c r u d e p r o d u c t o f t h e M i c h a e l r e a c t i o n u s i n g K O H i n b o i l i n g w a t e r . T a k i n g a d v a n t a g e o f t h e i n s o l u b i l i t y o f b i b e n z y l i n s u c h a h i g h l y a l k a l i n e s o l u t i o n , t h i s s i d e - p r o d u c t w a s r e m o v e d b y w a s h i n g w i t h h e x a n e s . T h e s o l u t i o n o f t h e p o t a s s i u m s a l t o f a c i d 2 1 w a s t h e n t r e a t e d w i t h h y d r o c h l o r i c a c i d f o l l o w e d b y e t h e r e x t r a c t i o n a n d e v a p o r a t i o n t o y i e l d a c i d 2 1 ( e n t r y 9 , T a b l e 2 . 3 ) . T h i s a c i d w a s p u r e e n o u g h f o r t h e n e x t s t e p . T h e s e c h a n g e s n o t o n l y l e d t o s i m p l i fi e d p r o c e d u r e s , b u t a l s o a v o i d e d t h e c u m b e r s o m e c o l u m n c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n , s i n c e f u r t h e r p u r i fi c a t i o n o f a c i d 2 1 c a n b e e a s i l y a c h i e v e d b y c r y s t a l l i z a t i o n . I n a n e f f o r t t o m i t i g a t e t h i s W i i r t z r e a c t i o n , t h e i d e a w a s e x a m i n e d i f i t w a s v i a b l e t o g e n e r a t e a n d r e a c t t h e b e n z y l o r g a n o c o p p e r r e a g e n t u s i n g l e s s - t h a n - r e p o r t e d a m o u n t o f m a t e r i a l s i n t h e G r i g n a r d r e a c t i o n ( T a b l e 2 . 4 ) . I t w a s f o u n d t h a t a s l i t t l e a s 1 . 4 e q u i v o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t w a s n e c e s s a r y t o p r o m o t e t h e r e a c t i o n a n d g a v e a c o m p a r a b l e y i e l d o f 2 2 a f t e r w o r k u p ( e n t r y 1 a n d 2 ) . I t w a s a n t i c i p a t e d t h a t t h e f a c i l e b e n z y l t r a n s f e r w i t h l e s s t h a n 2 e q u i v o f t h e b e n z y l g r o u p w o u l d b e o f c o n s i d e r a b l e a d v a n t a g e f o r f u r t h e r s y n t h e t i c t r a n s f o r m a t i o n s i n c l u d i n g t h e c o s t m i n i m i z a t i o n f r o m b o t h m a t e r i a l w a s t e a n d p r o d u c t i s o l a t i o n . I n 3 2 a n o t h e r e x p e r i m e n t , t h e l o a d i n g o f T M S C I w a s h a l v e d w i t h o u t l o s s i n y i e l d ( e n t r y 3 ) . T a b l e 2 . 4 O p t i m i z a t i o n o f t h e G r i g n a r d r e a g e n t s t o i c h i o m e t r y i n t h e M i c h a e l a d d i t i o n / \ j \ + © \ / C u l , T M E D A , T M S C I _ P “ 0 P h \ O M e “ 9 0 ' 1 0 0 m i . T H F , - 7 8 ° C t o r t , t i m e O M e 2 3 ( 4 g ) 2 2 E n t r y ” P h C H 2 C | C u l T M E D A T M S C I T i m e 2 2 b ( e q ) ( 6 9 ) ( e q ) ( 6 9 ) ( h ) ( % ) 1 2 0 . 2 5 1 . 7 3 5 . 0 1 6 6 0 . 6 2 5 . 0 1 0 6 8 . 7 3 1 . 4 0 ' 2 5 1 ' 7 2 2 . 5 5 5 6 . 0 4 0 . 6 4 1 . 3 3 2 . 3 9 9 5 . 0 a T h e e q u i v a l e n t o f a l l t h e r e a g e n t s w e r e b a s e d o n m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 ) . F o r d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b I s o l a t e d y i e l d s b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T h e C u l - T M E D A c a t a l y s t s y s t e m d e s c r i b e d a b o v e g a v e a d e c e n t y i e l d ( 5 6 - 6 8 % ) o f 2 2 a t 2 5 m o l % c a t a l y s t l o a d i n g . H o w e v e r , t h i s y i e l d w a s s i g n i fi c a n t l y l o w e r t h a n t h e r e a c t i o n u s i n g 6 6 m o l % C u ! ( 9 1 % , e n t r y 2 , T a b l e 2 . 2 ) . T h u s , t h e M i c h a e l r e a c t i o n w a s r e p e a t e d b y u s i n g 6 6 m o l % C u l w i t h 2 . 3 e q o f T M S C I ( i n s t e a d o f 5 e q ) . G r a t i f y i n g l y , t h e y i e l d c o u l d b e r e c o v e r e d ( 9 5 % , e n t r y 4 , t a b l e 2 . 4 ) . F u r t h e r m o r e , t h e s e c o n d i t i o n s c o u l d b e s u c c e s s f u l l y s c a l e d u p t o 2 0 g o f 2 3 ( T a b l e 2 . 5 ) . T a b l e 2 . 5 T h e M i c h a e l r e a c t i o n u s i n g 2 0 g r a m s o f m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 ) 1 . 4 e q B n M g C l J 6 5 m o l % C u l , 3 . 2 e q T M S C I 7 . 4 e q K O H , H 2 0 P “ 0 P h \ O M e T M E D A , T H F , - 7 8 ° c t o r t , t i m e 1 0 0 ° c , 4 h 7 0 H 2 3 ( 2 0 g ) 2 1 E n t r y 8 T H F ( m L ) T M E D A ( e q ) T i m e ( h ) 2 2 ( % ) " 2 1 ( % ) c 1 5 0 0 1 . 3 0 9 9 5 . 3 - 2 1 . 3 2 1 0 - 1 0 0 3 3 a T h e e q u i v a l e n t s o f a l l t h e r e a g e n t s w e r e b a s e d o n m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 ) . b I s o l a t e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° I s o l a t e d b y e x t r a c t i o n u s i n g a q u e o u s K O H . 2 . 2 . 3 S u m m a r y o f o p t i m i z a t i o n s o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n o n s m a l l s c a l e s A n e f fi c i e n t p r o t o c o l f o r t h e e f fi c i e n t M i c h a e l a d d i t i o n w a s e s t a b l i s h e d i n t h e p r e l i m i n a r y o p t i m i z a t i o n s t u d i e s d e s c r i b e d a b o v e . T h i s s t u d y g a v e t h e l o w e s t c a t a l y s t l o a d i n g s ( 2 0 m o l % o f C u l ) t h a t h a s b e e n r e p o r t e d f o r a M i c h a e l a d d i t i o n t o e n o a t e s u s i n g h i g h l y r e a c t i v e b e n z y l i c c u p r a t e r e a g e n t s . I n v e s t i g a t i o n o f t h e C u l : T M E D A r a t i o s i n t h i s c a t a l y s i s i n d i c a t e d t h a t t h e c a t a l y s t m a d e w i t h a 1 : 2 r a t i o o f t h e s e t w o r e a g e n t s w a s u s a b l e b u t h i g h l y i n c o n s i s t e n t , w h e r e a s t h e c a t a l y s t d e r i v e d f r o m a 1 : 7 r a t i o o f C u l : T M E D A ( 2 0 m o l % o f C u l ) p r o d u c e d 2 2 w i t h c o n s i s t e n t l y m o d e r a t e y i e l d s . W h i l e s u c h r e s u l t s m i g h t b e a c c e p t a b l e o n s m a l l s c a l e , t h e 6 5 m o l % l o a d i n g o f t h e C u l c a t a l y s t w i t h a C u i / T M E D A r a t i o o f 1 : 1 g e n e r a l l y g a v e m u c h h i g h e r y i e l d s a n d w a s t h e c a t a l y s t o f c h o i c e . T h u s , i t w i l l b e u s e d t h r o u g h o u t t h e s u b s e q u e n t s c a l e u p s t u d i e s . I n t h i s s e c t i o n , i t a l s o d e m o n s t r a t e d h o w t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e c o u l d b e a d a p t e d t o o n e t h a t w a s e x p e d i e n t f o r s c a l e u p a s s u m m a r i z e d i n T a b l e 2 . 6 ( 4 g r a m s o f 2 3 ) . E n t r i e s 1 a n d 2 o f T a b l e 2 . 6 i n d i c a t e t h e r e a g e n t l o a d i n g f o r t h e o r i g i n a l a n d n e w p r o c e d u r e s f o r s c a l e - u p , r e s p e c t i v e l y . A d d i t i o n a l l y , t h e n e w c o n d i t i o n s d o n o t r e q u i r e a n y s p e c i a l c o o l i n g p r o t o c o l t h a t m a i n t a i n s a n i n t e r m e d i a t e t e m p e r a t u r e a n d t h e r e a c t i o n t i m e w a s d r a m a t i c a l l y r e d u c e d . F u r t h e r m o r e , i t w a s f o u n d t h a t t h e c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y p u r i fi c a t i o n o f t h e c o n j u g a t e a d d i t i o n p r o d u c t c o u l d b e a v o i d e d b y b a s e e x t r a c t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t f o l l o w e d b y a c i d i fi c a t i o n . 3 4 T a b l e 2 . 6 C o m p a r i s o n o f d i f f e r e n t c o n d i t i o n s f o r t h e M i c h a e l r e a c t i o n “ T H F C u l T M E D A T M S C I B n C I M g . . 2 2 d t E m ” ( m L ) < q u < q u < q u ( e q ) ( e q ) 0 ° ” " ° " 5 ( % ) “ 1 4 5 2 " 2 . 2 5 2 8 - 7 8 t o - 3 0 ° C / 2 4 h 8 8 2 2 0 0 . 6 5 0 . 6 4 2 . 3 - 5 c 1 . 4 3 . 5 - 7 8 t o 2 5 ° C / 5 h 9 5 ‘ 3 T h e e q u i v a l e n t s o f a l l t h e r e a g e n t s w e r e b a s e d o n m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 ) . b P u r i fi e d a c c o r d i n g r e f e r e n c e 3 7 . c A s l o w a s 2 . 3 e q o f T M S C I c o u l d b e u s e d . F u r t h e r o p t i m i z a t i o n s n e e d e d . d I s o l a t e d y i e l d s b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . 2 . 2 . 4 S c a l e u p o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n r e a c t i o n U n d e r t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s , t h e M i c h a e l a d d i t i o n t o p r o d u c e 2 2 w a s t h e n i n v e s t i g a t e d o n 1 0 0 9 s c a l e a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 2 . 7 . T a b l e 2 . 7 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f 2 1 v i a t h e M i c h a e l r e a c t i o n 1 . 4 e q B n M g C I V i 6 5 m o l % C u l , 3 . 2 e q T M S C I 7 . 4 e q K O H , H 2 O P “ 0 P h \ O M e T M E D A , T H F , - 7 8 ° C t o r t , t i m e 1 0 0 ° c , 4 h 7 O H 2 3 2 1 E n t r y 3 2 3 ( g ) T H F ( m L ) T M E D A ( e q ) T i m e b ( h ) 2 1 ( % ) ° 1 9 9 6 . 8 2 1 0 0 2 5 0 0 0 . 7 0 3 1 0 0 3 1 8 1 0 0 a T h e e q u i v a l e n t o f a l l t h e r e a g e n t s w e r e b a s e d o n m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 ) ; F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 1 o f C h a p t e r s e v e n . b T i m e w a s v a r i a b l e d u e t o d i f f e r e n t a m o u n t o f c o o l i n g a g e n t w a s u s e d . c I s o l a t e d y i e l d s b y b a s e e x t r a c t i o n . T h u s , t h e b e s t c o n d i t i o n s o n s m a l l s c a l e w e r e r e p r o d u c e d s u c c e s s f u l l y o n 1 0 0 9 s c a l e u s i n g 6 5 m o l % o f c a t a l y s t w h e r e 2 3 w a s c o m p l e t e l y c o n s u m e d a s i n d i c a t e d b y c r u d e 1 H - N M R s p e c t r u m . B e c a u s e t h e e s t e r 2 2 w a s n o t r e a d i l y c r y s t a l l i z a b l e . i t w a s i m p e r a t i v e t h a t t h e h y d r o l y s i s p r o v i d e d a c i d 2 1 a s p u r e a s p o s s i b l e s o a s n o t t o i n t r o d u c e a n y b y p r o d u c t s t h a t w o u l d n e c e s s i t a t e t h e u s e o f c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n . A s i m p l e w o r k u p p r o c e d u r e i n v o l v i n g b a s i c 3 5 h y d r o l y s i s a n d h e x a n e s e x t r a c t i o n s r e l i a b l y a f f o r d e d > 9 6 . 8 % y i e l d s o f t h e 2 1 . T h e h i g h c o n v e r s i o n a t l o w c a t a l y s t l o a d i n g n o t o n l y e n a b l e d t h e h i g h y i e l d o f t h e p r o d u c t , b u t a l s o f a c i l i t a t e d s i m p l e r w o r k u p p r o c e d u r e s t o h a n d l e l a r g e a m o u n t o f i n s o l u b l e c o p p e r s a l t s . 2 . 2 . 5 I n t r a m o l e c u l a r F r e i d e l - C r a f t s r e a c t i o n t o g e n e r a t e t e t r a l o n e 2 0 F o l l o w i n g t h e s u c c e s s f u l l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f a c i d 2 1 , a t t e n t i o n w a s n e x t f o c u s e d o n h o w t o c o n s t r u c t 3 - p h e n y I - 1 - t e t r a l o n e ( 2 0 , S c h e m e 2 . 3 ) i n a n e f fi c i e n t a n d p r a c t i c a l m a n n e r . A n a c i d i n d u c e d i n t r a m o l e c u l a r F r e i d e l — C r a f t s r e a c t i o n 4 8 ( c y c l o a c y l a t i o n ) w a s e n v i s i o n e d f o r s u c h a c y c l i z a t i o n p r o c e s s . T h i s r e a c t i o n l e a d s t o a c y c l i c k e t o n e b y u s i n g v a r i o u s a c i d s . O n e o f t h e c o n c e r n s a b o u t t h i s r e a c t i o n , h o w e v e r , i s t h a t i n t h e c a s e o f a c i d 2 1 , t w o a r o m a t i c r i n g s a r e a c c e s s i b l e , a n d t h u s c y c l i z a t i o n c a n o c c u r e i t h e r t h r o u g h p a t h w a y a o r b ( S c h e m e 2 . 5 ) . T h i s l e a d s t o e i t h e r a h y d r i n d o n e ( p a t h w a y a ) o r a t e t r a l o n e ( p a t h w a y b , 2 0 ) . “ ‘ 3 2 5 3 5 3 S c h e m e 2 . 5 T e t r a l o n e v e r s u s h y d r i n d o n e p r o d u c t s i n c y c l o a c y l a t i o n s o f 2 1 c a — » o f ? “ V a “ 1 0 0 . . . F o r t u n a t e l y , c y c l o a c y l a t i o n o f s u b s t r a t e 2 1 h a s b e e n s u c c e s s f u l l y a c c o m p l i s h e d u s i n g H 2 8 0 , 5 0 a n d P P A . 5 1 I n f a c t , f o r o u r p u r p o s e , t h e a c i d o f c h o i c e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a i s p o l y p h o s p h o r i c a c i d ( P P A ) , “ 9 ' 5 0 s i n c e i t i s e f f e c t i v e b u t l e s s c o r r o s i v e . A s m a l l - s c a l e r e a c t i o n i n P P A a t 3 6 1 0 0 ° C ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 8 ) w a s fi r s t c o n d u c t e d , a n d t h e s t r u c t u r e o f t h e p r o d u c t w a s e s t a b l i s h e d t o b e c o r r e s p o n d i n g t e t r a l o n e b y i t s s p e c t r o s c o p i c d a t a . 5 1 H a v i n g e s t a b l i s h e d t h e p r o fi l e o f t h e r e a c t i o n , i t w a s t h e n r e p e a t e d o n d i f f e r e n t s c a l e s , a n d t h e r e s u l t s a r e c o l l e c t e d i n T a b l e 2 . 8 . I t w a s f o u n d t h a t t h e y i e l d s o f t h e r e a c t i o n c o u l d b e r e p r o d u c e d i n d e p e n d e n t o f t h e s c a l e . W h e n m o r e t h a n 1 0 0 g r a m s o f a c i d 2 1 w a s u s e d ( e n t r y 4 t o 6 ) , h o w e v e r , v a c u u m d i s t i l l a t i o n w a s e m p l o y e d t o r e m o v e w a t e r p r o d u c e d i n t h e r e a c t i o n t o d r i v e t h e r e a c t i o n t o c o m p l e t i o n . N o t k n o w i n g i f t h e i m p u r i t i e s 5 4 i n t h e c r u d e p r o d u c t w o u l d h a v e a n y a d v e r s e e f f e c t s o n t h e n e x t s t e p , 2 0 w a s p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n s ( e n t r y 6 ) a n d a n e x c e l l e n t y i e l d o f 2 0 w a s o b t a i n e d a f t e r t h r e e s e q u e n t i a l s t e p s ( f r o m B n C l ) w i t h o u t p u r i fi c a t i o n o f a n y o f t h e i n t e r m e d i a t e s . T a b l e 2 . 8 C y c l o a c y l a t i o n s o f 2 1 o n d i f f e r e n t s c a l e s o P h 0 P P A , t e m p e r a t u r e _ t i m e 2 1 O H 2 0 P h E n t r y 2 1 ( g ) P P A ( 9 ) T e m p e r a t u r e ( ° C ) 8 T i m e ( h ) 2 0 ( % ) b 1 1 . 2 0 7 . 2 4 1 0 0 2 . 5 8 7 . 7 2 5 . 0 0 1 5 . 6 1 1 5 2 8 9 . 8 3 2 0 . 0 3 7 . 7 1 2 0 2 . 5 9 6 . 4 4 1 0 1 1 9 4 1 2 0 2 h , v a c u u m 2 h c 9 8 . 1 5 1 5 3 3 0 1 1 2 0 4 . 5 h , v a c u u m 3 h ° 9 5 . 8 6 1 5 7 3 0 1 1 2 0 4 . 5 h , v a c u u m 3 h ° 8 5 . 4 d a T e m p e r a t u r e s o f o i l b a t h . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . b U n l e s s o t h e r w i s e m e n t i o n e d , t h e c r u d e p r o d u c t w a s u s e d f o r t h e n e x t s t e p w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n s . c V a c u u m ( 3 t o 5 m m H g ) w a s a p p l i e d a t t h e i n d i c a t e d t e m p e r a t u r e . d Y i e l d b a s e d o n 2 3 a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n a n d 2 c h r o m a t o g r a p h i c c o l u m n s o n t h e m o t h e r l i q u o r . C o n c e r n s w i t h t h e c o n c i s e n e s s o f p r o c e s s m o t i v a t e d a n e f f o r t t o s e e k t o m i n i m i z e t h e s t e p s b y e m p l o y i n g t h e e s t e r 2 2 d i r e c t l y i n t h e c y c l i z a t i o n s t e p 3 7 ( S c h e m e 2 . 6 ) . Y e t , a l t h o u g h F r e i d e l - C r a f t s a c y l a t i o n o n e s t e r s c a n b e a c h i e v e d 5 5 i n s o m e c a s e s , c y c l i z a t i o n o f 2 2 w a s f a i r l y s l u g g i s h u n d e r s i m i l a r c y c l i z a t i o n c o n d i t i o n s a s i n d i c a t e d b y t h e l o n g r e a c t i o n t i m e . M o r e o v e r , i t w a s e v e n h a r d e r t o p u r i f y t h e r e s u l t a n t 2 0 f r o m t h i s r e a c t i o n a n d t h u s t h i s a p p r o a c h w a s p u t o n h o l d . S c h e m e 2 . 6 D i r e c t c y c l o a c y l a t i o n o f e s t e r 2 2 t o g e n e r a t e t e t r a l o n e 2 0 0 P h 0 P P A , 1 3 5 ° C O M e 2 4 h , v a c u u m 1 . 5 h r P h . . 2 2 2 0 i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n 2 . 2 . 6 G e n e r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a v i a d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 T h e c o n v e r s i o n o f t h e t e t r a l o n e 2 0 t o t h e t a r g e t m o l e c u l e 1 6 a v i a d e h y d r o g e n a t i o n s h o u l d b e s t r a i g h t f o r w a r d . 5 6 N o b e l m e t a l s a r e w e l l p r e c e d e n t e d 2 9 r e a g e n t s f o r t h e o x i d a t i v e a r o m a t i z a t i o n o f t e t r a l o n e d e r i v a t i v e s ; p a l l a d i u m - c a r b o n , 5 7 i n p a r t i c u l a r , f u n c t i o n s w e l l u n d e r h e t e r o g e n e o u s c o n d i t i o n s . T h i s w o u l d e n s u r e i t s e a s y r e m o v a l v i a fi l t r a t i o n a n d t h u s s i m p l i f y t h e p r o c e d u r e . T h e r e f o r e , i t w a s d e c i d e d t o c a r r y o u t t h e d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 w i t h t h i s m e t h o d u s i n g p a l l a d i u m - c a r b o n a s t h e c a t a l y s t . W h i l e n u m e r o u s e x a m p l e s o f t h i s t y p e o f r e a c t i o n c o u l d b e f o u n d i n t h e l i t e r a t u r e , 5 6 a t t h e t i m e t h i s w o r k w a s p u r s u e d , h o w e v e r , n o e x a m p l e s w e r e f o u n d u s i n g 2 0 a s s u b s t r a t e . T h u s , t h e e x p l o r a t i o n w a s b e g u n w i t h t h e t r e a t m e n t o f 2 0 b y P d / C ( 6 . 6 m o l % o f P d ) i n r e fl u x i n g t o l u e n e ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 9 ) . H o w e v e r , n o r e a c t i o n w a s o b s e r v e d a f t e r t w o h o u r s b a s e d o n T L C . H a p p i l y , 2 0 w a s s m o o t h l y c o n s u m e d u p o n s h i f t i n g t h e s o l v e n t t o m e s i t y l e n e 5 7 ( e n t r y 2 ) . A f t e r r e fl u x i n g f o r f o u r h o u r s , t h e p h e n o l 1 6 a c o u l d b e d e t e c t e d b y T L C , t o g e t h e r w i t h t r a c e a m o u n t s o f t h e s t a r t i n g k e t o n e 2 0 . S u r p r i s i n g l y , a t l e a s t t h r e e s i d e - p r o d u c t s w e r e 3 8 o b s e r v e d i f i t w a s h e a t e d f o r s i x h o u r s ( e n t r y 3 ) . T h i s r e s u l t c a u t i o n e d a g a i n s t t h e u s e o f e x t e n d e d r e a c t i o n t i m e h e a t i n g t h e r e a c t i o n m i x t u r e f o r t o o l o n g p e r i o d . T a b l e 2 . 9 S o l v e n t e f f e c t s o n t h e d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 c o n I H P d / C b O . s o l v e n t , t i m e P h r e fl u x P h 2 0 1 6 3 2 0 , , P d / C " T e m p . T i m e , , E n t r y ( 9 ) S o l v e n t ( 9 ) ( . 0 ) ( h ) 1 6 a m ) 1 0 . 9 5 t o l u e n e c 0 . 3 1 1 0 2 N d d 2 0 . 9 5 m e s i t y l e n e 0 . 3 1 6 6 4 l n c o m p l e t e d 3 0 . 9 5 m e s i t y l e n e 0 . 3 1 6 6 6 O v e r r e a c t e d d 4 0 . 5 5 d i g l y m e 0 . 0 4 1 6 2 4 l n c o m p l e t e d 5 0 . 5 1 p s e u d o c u m e n e ’ 0 . 1 3 1 7 0 5 T r a c e d 6 0 . 5 1 p — c y m e n e 0 . 1 5 1 7 7 5 7 5 . 2 f a U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n 3 0 m L s o l v e n t . b T h e r a t i o o f p a l l a d i u m t o c a r b o n w a s 1 0 % . c T h e v o l u m e w a s 4 0 m L . d N o t d e t e c t e d b a s e d o n c r u d e T L C . ‘ 9 1 , 2 , 4 - t r i m e t h y l b e n z e n e . f l s o l a t e d y i e l d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . A p p a r e n t l y t h e r e a c t i v i t y o f P d / C t o w a r d s d e h y d r o g e n a t i o n i n m e s i t y l e n e i s a c o n s e q u e n c e o f t h e h i g h e r t e m p e r a t u r e a t t a i n a b l e w i t h t h i s s o l v e n t . D i l e m m a t i c a l l y , t h i s s o l v e n t w a s h a r d t o r e m o v e d u e t o i t s h i g h b o i l i n g p o i n t . A s a r e s u l t , a s o l v e n t w i t h a h i g h b o i l i n g p o i n t a s w e l l a s o n e t h a t i s e a s y t o r e m o v e d u r i n g w o r k u p w a s d e s i r e d . D i g l y m e 5 8 ( e n t r y 4 ) w a s t h e n t r i e d s i n c e i t i s e a s y t o g e t r i d o f b y v i r t u e o f i t s m i s c i b i l i t y w i t h w a t e r . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n g a v e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f 2 0 a f t e r h e a t i n g f o r f o u r h o u r s . T h i s o b s e r v a t i o n a n d t h e f a c t t h a t d i g l y m e i s r e l a t i v e l y e x p e n s i v e ( $ 4 9 . 5 / 5 0 0 m L ) 5 9 s h o u l d l i m i t t h e l a r g e - s c a l e u t i l i t y o f t h i s s o l v e n t . C h e a p e r s o l v e n t s s u c h a s p s e u d o c u m e n e ( i . e . 1 , 2 , 4 - t r i m e t h y l b e n z e n e , $ 2 4 . 8 / 5 0 0 m L v e r s u s $ 5 1 . 3 / 5 0 0 m L f o r m e s i t y l e n e ) , 5 9 o n t h e o t h e r h a n d , o n l y g a v e t r a c e a m o u n t s o f t h e d e s i r e d p h e n o l 1 6 a a s 3 9 d e t e c t e d b y T L C ( e n t r y 5 ) . M u c h t o o u r d e l i g h t , p - c y m e n e ( e n t r y 6 ) p r o v i d e d a h o s p i t a b l e m e d i u m f o r t h e r e a c t i o n , a n d s u c c e s s f u l t r a n s f o r m a t i o n o f 2 0 t o 1 6 a w a s e v i d e n t b y t h e f a c t t h a t o n l y a r o m a t i c p r o t o n s w e r e o b s e r v e d i n t h e 1 H - N M R s p e c t r u m o n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A l t h o u g h t h e d e h y d r o g e n a t i o n w o r k e d w e l l i n t h i s s o l v e n t , t h e p o t e n t i a l t o f o r m e x p l o s i v e p e r o x i d e s u p o n e x p o s u r e t o a i r 6 0 p r e s e n t e d s a f e t y c o n c e r n s , a n d t h u s t h i s s o l v e n t w a s a b a n d o n e d . A t t e n t i o n t h e n r e t u r n e d t o m e s i t y l e n e a s s o l v e n t w i t h a l t e r n a t i v e i s o l a t i o n s t r a t e g i e s . C o n s i d e r i n g t h a t t h e p r o d u c t b e a r s a n p h e n o l i c h y d r o x y l f u n c t i o n a l i t y ( p K a : 1 0 ) 6 1 a n d t h a t t h e s t a r t i n g k e t o n e d o e s n o t ( p K a o f o t - H : 2 0 ) , 6 1 t h e t w o c o m p o u n d s s h o u l d b e e a s i l y s e p a r a b l e b y c a r e f u l c o n t r o l l i n g t h e p H d u r i n g w o r k u p . A s a m a t t e r o f f a c t , t h e d e s i r e d V A N O L m o n o m e r 1 6 a w a s o b t a i n e d i n g o o d y i e l d b y e x t r a c t i n g t h e c r u d e o r g a n i c s o l u t i o n w i t h a q u e o u s K O H ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 1 0 ) . T h i s p r o t o c o l a l l o w e d f o r a c o m p l e t e e x t r a c t i o n o f t h e p r o d u c t f r o m t h e o r g a n i c l a y e r a s i n d i c a t e d b y T L C . B o t h T L C a n d 1 H - N M R a n a l y s i s o f t h e e x t r a c t e d m a t e r i a l c o n fi r m e d i t w a s p u r e m o n o m e r 1 6 a . T h e s c r e e n i n g r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t o n s m a l l s c a l e ( e n t r y 1 ) , a n d e n c o u r a g e d b y i t s s u c c e s s , t h e r e a c t i o n w a s t h e n r e p e a t e d o n l a r g e r s c a l e s u s i n g m e s i t y l e n e a s s o l v e n t . T a b l e 2 . 1 0 T h e d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 i n m e s i t y l e n e O P d / C O H m e s i t y l e n e , r e fl u x a q . K O H H C j > > — — — > o . s o P h 2 0 P h 1 6 a E n t r y 2 0 a ( 9 ) S o l v e n t ( m L ) P d / C b ( g ) T i m e 0 ( h ) 1 6 a ( % ) " 1 1 . 0 3 0 0 . 2 7 4 7 7 2 5 . 1 5 0 0 . 3 0 2 0 3 8 . 2 3 5 . 1 1 0 0 0 . 3 2 2 0 4 9 . 5 4 1 8 . 7 2 0 0 0 . 9 8 8 2 1 . 6 5 9 2 1 0 0 0 6 . 1 1 1 3 6 7 6 1 3 6 1 5 0 0 1 0 . 8 1 9 2 5 4 3 ° 4 0 8 C r u d e 2 0 w a s u s e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 3 o f C h a p t e r S e v e n . b T h e r a t i o o f P d t o C w a s 1 0 : 1 . c T h e r e a c t i o n w a s s t o p p e d a t t h e i n d i c a t e d t i m e . d l s o l a t e d y i e l d s b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . 9 Y i e l d w a s b a s e d o n 2 3 . T h e c o n c e n t r a t i o n p r o fi l e o f t h e r e a c t i o n w a s fi r s t i n v e s t i g a t e d b y e m p l o y i n g t w o r e a c t i o n s i n d i f f e r e n t v o l u m e s o f s o l v e n t ( e n t r y 2 a n d 3 , T a b l e 2 . 1 0 ) . I t w a s f o u n d t h a t a h i g h e r y i e l d o f 1 6 a w a s a f f o r d e d i n t h e m o r e d i l u t e s o l u t i o n , w h i c h m i g h t b e p r o b l e m a t i c o n l a r g e s c a l e s b e c a u s e t h i s w o u l d l e a d t o g e n e r a t i o n o f s u b s t a n t i a l q u a n t i t i e s o f w a s t e s o l v e n t a n d t h e r e q u i r e m e n t o f l a r g e r v e s s e l s . F u r t h e r m o r e , a t t e m p t s t o r e d u c e t h e a m o u n t o f c o s t l y c a t a l y s t ( $ 9 9 . 5 / 1 0 9 , 5 9 e n t r y 1 v s . e n t r y 4 ) p r o v e d u n p r o d u c t i v e , s i n c e a r e a s o n a b l e c o n v e r s i o n o f t h e d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 r e q u i r e d l o n g e r r e a c t i o n t i m e , a n d o n e v e n l a r g e r s c a l e t o a n u n a c c e p t a b l e l e v e l ( u p t o 8 d a y s , e n t r i e s 5 a n d 6 ) . I n a d d i t i o n t o t h e l o n g r e a c t i o n t i m e s , t h e o v e r a l l y i e l d o f 1 6 a v a r i e d c o n s i d e r a b l y f r o m b a t c h t o b a t c h ( 7 5 - 2 1 % ) , a n d d e s p i t e m u c h e f f o r t , i t w a s n o t p o s s i b l e t o f u r t h e r o p t i m i z e t h i s r e a c t i o n . P l a u s i b l y , t h e h i g h l y c a p r i c i o u s n a t u r e o f t h e d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 w a s d u e t o t h e e x i s t e n c e o f u n k n o w n i m p u r i t i e s i n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s , s i n c e t h e c r u d e f o r m o f 2 0 w a s u s e d i n m o s t o f t h e c a s e s i n t h e c y c l o a c y l a t i o n s t e p . E f f o r t s t o p u r i f y 2 0 b y c r y s t a l l i z a t i o n p r o v e d n o t t o b e p r o fi t a b l e , a s e x h i b i t e d b y f a c i l e f o r m a t i o n o f o i l y m a t e r i a l s . C h r o m a t o g r a p h y a n d d i s t i l l a t i o n w e r e c o n s i d e r e d l e s s a t t r a c t i v e o p t i o n s . T h e s e i m p u r i t i e s a d v e r s e l y a f f e c t e d t h e d e h y d r o g e n a t i o n r e a c t i o n , a n d t h i s m o t i v a t e d a s e a r c h f o r a l t e r n a t i v e r o u t e s t h a t d i d n o t i n c l u d e a n o x i d a t i v e a r o m a t i z a t i o n s t e p . 4 1 4 . 0 2 P h A / H 0 O 0 3 ‘ . , _ / O T E S M t ’ 1 O 0 a . , h 0 2 ! 7 . P i . h h 2 P ) 2 2 C 7 2 A , e 3 m D O M I % S - O i P i , - d S ( i r O t M [ 0 ] , Q V L O 0 \ 4 % + 0 3 M 2 . O A p r 4 P h 0 M 9 f 4 . t % O E t ( 1 ) ( 2 ) 2 . 2 . 7 M o d i fi e d m e t h o d s t o s y n t h e s i z e 1 6 a b y r e c o n s t r u c t i o n o f d o u b l e b o n d T h e t e t r a l o n e d e h y d r o g e n a t i o n r o u t e w a s u l t i m a t e l y d e e m e d i m p r a c t i c a l f o r l a r g e - s c a l e m a n u f a c t u r e c h i e fl y d u e t o t h e r e l a t i v e l y l o w e f fi c i e n c y o f t h e d e h y d r o g e n a t i o n s t e p . N o t a b l y , t h i s s t e p i n v o l v e s o x i d a t i o n s t a t e a d j u s t m e n t ( o x i d a t i o n ) a n d i t w a s t h e b o t t l e n e c k i n t e r m s o f y i e l d . T h e r e f o r e , s h i f t i n g s u c h a n a d j u s t m e n t t o t h e e a r l y s t a g e o f t h e s y n t h e s i s w a s d e e m e d i m p o r t a n t t o a v o i d w a s t i n g m a t e r i a l a n d e f f o r t . T h u s , o x i d a t i o n o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n p r o d u c t b y r e g e n e r a t i o n t h e d o u b l e b o n d t h a t e x i s t s i n t h e s t a r t i n g e n o a t e 2 3 ( S c h e m e 2 . 7 , e q u a t i o n 1 ) w a s e x a m i n e d . S c h e m e 2 . 7 S y n t h e s i s o f e n o a t e s b y d e h y d r o s i l y l a t i o n o f s i l y l e n o l e t h e r A f t e r a s u r v e y o f t h e l i t e r a t u r e , 6 2 t h e d e h y d r o s i l y l a t i o n r e a c t i o n p i o n e e r e d b y S a e g u s a ‘ 5 3 a n d l a t e r b y L a r o c k 6 4 ( e q u a t i o n 2 ) w a s o p t e d f o r a s t h e m o s t s u i t a b l e m e t h o d f o r t h r e e r e a s o n s : 1 ) I t c a n b e d o n e c a t a l y t i c a l l y w i t h c h e a p o x i d a n t s s u c h a s 0 2 o r e v e n a i r ; 6 4 2 ) t h e r e a g e n t s i n v o l v e d a r e n o n - t o x i c , n o n - h a z a r d o u s a n d e n v i r o n m e n t a l l y f r i e n d l y ; 3 ) m o s t i m p o r t a n t l y , t h e d i r e c t p r o d u c t o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n r e a c t i o n i s t h e s i l y l e n o l e t h e r 2 5 , w h i c h i s a s u i t a b l e s u b s t r a t e f o r t h e S a e g u s a d e h y d r o s i l y l a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 2 . 8 ) . 6 4 T h e r e f o r e , i n s t e a d o f t r e a t m e n t w i t h m i l d a c i d , t h e a r r i v a l o f t h e i n i t i a l p r o d u c t o f M i c h a e l r e a c t i o n ( e g . t h e s i l y l e n o l e t h e r 2 5 ) w i l l b e m e t w i t h L a r o c k ’ s c o n d i t i o n t o e f f e c t t h e r e b u i l d i n g o f t h e C - C d o u b l e - b o n d ( S c h e m e 2 8 ) . “ 4 2 A j : P h \ O M e C B U n I M , g T C l , M E D T A S M , C T I H F w s 1 0 / O M e 0 2 m , o l % D M S i O = , d ( 0 l ' . t A . c ) 3 w m 2 5 \ O M e 2 4 S c h e m e 2 . 8 R e v i s e d s y n t h e t i c p l a n u s i n g S a e g u s a ‘ s d e h y d r o s i l y l a t i o n r e a c t i o n “ 2 3 o O H K O H , H 2 0 P h 0 P P A — — ; — — — > — > — - > 1 0 0 C , 4 h \ O ” “ [ 3 “ P h 2 6 “ 1 6 a U n f o r t u n a t e l y , w h i l e e n o l s i l a n e s c o u l d b e e f f e c t i v e l y c o n v e r t e d t o e n o n e s a n d e n a l s b y P d — c a t a l y z e d o x i d a t i o n , “ t h e r e a c t i o n o f 2 5 w a s s l u g g i s h . O n l y a t r a c e o f 2 4 w a s d e t e c t e d i n t h e 1 H - N M R s p e c t r u m ( S c h e m e 2 . 9 ) , a r e s u l t t h a t h a s y e t t o b e a d e q u a t e l y e x p l a i n e d . N o f u r t h e r e f f o r t w a s m a d e t o o p t i m i z e t h i s r e a c t i o n d u e t o t i m e c o n s t r a i n t s , a n d i t s h o u l d n o t n e c e s s a r i l y b e c o n c l u d e d t h a t s u c h a p a t h w a y i s i m p r a c t i c a b l e . ” N o n e t h e l e s s , t h e a d v a n t a g e s i n h e r e n t i n t h i s s e q u e n c e a s a s h o r t e r , m o r e e f fi c i e n t a p p r o a c h c o u l d j u s t i f y a r e t u r n t o t h i s a p p r o a c h . S c h e m e 2 . 9 D e h y d r o s i l y l a t i o n o f 2 5 ( S e e S e c t i o n 7 . 2 . 1 . 4 o f C h a p t e r S e v e n ) U B n M g C I , T M S C l > M m e a g g r o " , P h 0 O M e C u l , T M E D A , T H F / O M e D M S O . 2 5 C F \ W e 2 3 2 5 . 2 4 t r a c e 2 . 2 . 8 S u m m a r y o f r o u t e i n v o l v i n g d e h y d r o g e n a t i o n o f t e t r a l o n e 2 0 I n t o t a l t h e n , t h e o v e r a l l r o u t e a s o u t l i n e d i n S c h e m e 2 . 1 0 t o 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l ( 1 6 a ) c o n s t i t u t e s a s t r a i g h t f o r w a r d a n d e f fi c i e n t p r o c e s s f r o m e a s i l y a c c e s s i b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s a s o u t l i n e d i n S c h e m e 2 . 1 0 . M o s t p r o m i s i n g l y , i t c a n b e s c a l e d u p . T h e o v e r a l l y i e l d o f 1 6 a i s 5 4 . 3 % ( 5 s t e p s ) s t a r t i n g w i t h 1 0 0 g o f m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 ) , f r o m w h i c h 7 5 g o f 1 6 a c o u l d b e o b t a i n e d . O p e r a t i o n a l l y , t h e w h o l e p r o c e s s i n v o l v e s j u s t t w o i s o l a t e d i n t e r m e d i a t e s , a n d n o 4 3 c h r o m a t o g r a p h i c c o l u m n s w e r e n e c e s s a r y t o o b t a i n p u r e p r o d u c t . A c c o r d i n g l y , i t p r o v e d p o s s i b l e t o o p t i m i z e t h e M i c h a e l r e a c t i o n t o b e c o m p a t i b l e w i t h a l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s i n t e r m s o f r e a g e n t l o a d i n g , r e a c t i o n c o n d i t i o n s a s w e l l a s w o r k u p p r o c e d u r e s . S c h e m e 2 . 1 0 O v e r v i e w o f t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a f r o m 2 3 O O H O B n M g C I S O D H P h 0 P P A P d / C C I e w e — L » 4 + M . . . — » 0 0 — — » 0 0 9 7 % P h 8 5 % p h 6 4 % P h 2 3 1 0 0 9 2 1 2 0 1 6 a 7 5 9 T h i s p r o c e s s w a s e x p e c t e d t o c o m p e t e f a v o r a b l y w i t h k n o w n m e t h o d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L , b u t i t d i d n o t m e e t t h e c r i t e r i a f o r a p r a c t i c a l l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n . F i r s t o f a l l , m o n o m e r 1 6 a w a s a f f o r d e d i n o n l y m e d i o c r e o v e r a l l y i e l d , w h i c h w a s n o b e t t e r t h a n t h e y i e l d v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 1 . 7 ) . 1 7 b T h e m u l t i p l e - s t e p c h a r a c t e r o f t h i s p r o c e s s w e i g h s i t d o w n , w h i c h i s i n c o n t r a s t t o t h e C A E C a p p r o a c h a s a v i r t u a l l y o n e - s t e p p r o c e s s ( S c h e m e 1 . 7 ) . 1 7 b M o r e o v e r , t h e r e a r e a n u m b e r o f i n h e r e n t l i m i t a t i o n s f o r t h i s m e t h o d o l o g y : d r a s t i c c o n d i t i o n s r e q u i r e d b y t h e c o n j u g a t e a d d i t i o n r e a c t i o n i n v o l v i n g h i g h l y s e n s i t i v e r e a g e n t s a n d t h e d i f fi c u l t y i n p u r i f y i n g t e t r a l o n e 2 0 , w h i c h i s p r e s u m a b l y t h e c a u s e o f t h e s p o r a d i c c o n s i s t e n c y o f t h e d e h y d r o g e n a t i o n r e a c t i o n . T h e i n v o l v e m e n t o f c o s t l y p r e c i o u s m e t a l s i n t h e d e h y d r o g e n a t i o n e n t a i l e d u n a c c e p t a b l y l o n g r e a c t i o n t i m e s . T h u s , i n l i g h t o f t h e a t t e n d a n t i n e f fi c i e n c i e s , a t t e n t i o n r e t u r n e d t o r e v i s e t h e a f o r e m e n t i o n e d r o u t e i n S c h e m e 2 . 1 0 a n d t o e x a m i n e a l t e r n a t i v e a n d m o r e e f fi c i e n t m e t h o d s f o r V A N O L s y n t h e s i s . 4 4 2 . 3 S y n t h e s i s o f 1 6 a t h r o u g h t h e R e f o r m a t s k y - c y c l o a c y l a t i o n p a t h w a y A s i l l u s t r a t e d b y t h e d e h y d r o g e n a t i o n o f t e t r a l o n e 2 0 ( T a b l e 2 . 1 0 ) , a d j u s t i n g o x i d a t i o n l e v e l s i n t h e s y n t h e t i c s e q u e n c e r e s u l t e d i n l o s s o f e f fi c i e n c y , 6 5 s o i t b e c a m e n e c e s s a r y t o i n t r o d u c e t h e p r o p e r o x i d a t i o n l e v e l a s e a r l y a s p o s s i b l e . I t w a s t h e n r e a s o n e d i f t h e o x i d a t i o n s t a t e w a s s u i t a b l y “ s e t ” i n t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s o r i n a n e a r l y i n t e r m e d i a t e , s u c h s t e p s c o u l d b e p o s s i b l y a v o i d e d . W i t h t h i s i n m i n d , t h e i d e a o f s t r u c t u r e 2 7 c a m e t o t h e f o r e ( S c h e m e 2 . 1 1 ) , 6 6 w h i c h f e a t u r e d a n “ o x i d i z e d ” B — c a r b o n . U n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s , i t w a s a n t i c i p a t e d t h a t t h e h y d r o x y l g r o u p c o u l d b e r e a d i l y e l i m i n a t e d d u r i n g t h e a c i d f a c i l i t a t e d c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n , a n d t h e r e f o r e t h e a r o m a t i c m o i e t y c o u l d b e f u r n i s h e d i n o n e s t e p . S c h e m e 2 . 1 1 T h e s t r u c t u r e o f t h e p r o p o s e d p r e c u r s o r ( 2 7 ) t o 1 6 a ' o " O H P h 0 p p A P P A — — > — — — - > O H O H ' H 2 0 O . O H ' H 2 0 0 ‘ P h P h 2 7 ' ' 1 6 a 2 . 3 . 1 R e t r o s y n t h e t i c s t r a t e g y f o r t h e R e f o r m a t s k y - c y c l o a c y l a t i o n p a t h w a y B y c a r e f u l a n a l y s i s o f a c i d 2 7 , w h i c h h a s t h e c o r r e c t o x i d a t i o n s t a t e o f t h e fi n a l p r o d u c t , i t w a s e n v i s i o n e d t h a t 2 7 c o u l d a r i s e f r o m t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n b e t w e e n c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e d e o x y b e n z o i n ( 2 9 , s c h e m e 2 . 1 2 ) a n d e t h y l b r o m o a c e t a t e ( 3 0 ) f o l l o w e d b y h y d r o l y s i s . S u b s e q u e n t c y c l i z a t i o n t o t h e t e t r a l o n e i n t e r m e d i a t e w a s e x p e c t e d t o b e u l t i m a t e l y d r i v e n b y a r o m a t i z a t i o n t o V A N O L m o n o m e r 1 6 a , w h i c h c o u l d o c c u r b y a n e l i m i n a t i o n o f H 2 0 . 4 5 S c h e m e 2 . 1 2 T h e r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s t o 1 6 a v i a R e f o r m a t s k y r e a c t i o n r o u t e P h P h R e f o r m a t s k y r e a c t i o n 0 1 6 a : 9 W C O Z H D Q V H Q Z B I = = > m + O H O H C B 2 7 2 8 2 9 0 B r 3 0 T h i s r e t r o s y n t h e t i c s t r a t e g y e n j o y s n o t o n l y a s h o r t e r p a t h w a y r e l a t i v e t o t h e d e h y d r o g e n a t i o n o f t e t r a l o n e m e t h o d , b u t a l s o e l i m i n a t e s t h e h a r d - t o - p u r i f y t e t r a l o n e i n t e r m e d i a t e 2 0 . F r o m a n e c o n o m i c a l p o i n t o f v i e w , t h i s p a t h w a y w a s v e r y a p p e a l i n g c o m p a r e d t o d e h y d r o g e n a t i o n o f t e t r a l o n e r o u t e : i t o f f e r s t h e r e p l a c e m e n t o f t h e u n s t a b l e o r g a n o c u p r a t e r e a g e n t s r e q u i r i n g c r y o g e n i c c o n d i t i o n s w i t h r o o m - t e m p e r a t u r e s t a b l e o r g a n o z i n c r e a g e n t s . A n a d d i t i o n a l a t t r a c t i v e f e a t u r e o f t h i s m e t h o d o l o g y i s t h a t t h e f e a s i b i l i t y o f t h e c y c l o a c y l a t i o n s t e p u s i n g P P A h a d b e e n s t u d i e d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e t e t r a l o n e r o u t e ( s e c t i o n 2 . 2 ) . T h e r e b y , a t t h e o u t s e t t h i s n e w s t r a t e g y h a d p r o m i s e t o p r o v i d e a s u p e r i o r s o u r c e f o r t h e V A N O L l i g a n d . 2 . 3 . 2 O p t i m i z a t i o n s o f t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n T h e m e t a l - m e d i a t e d a d d i t i o n o f o t - h a l o g e n a t e d e s t e r s t o k e t o n e s ( R e f o r m a t s k y r e a c t i o n ) p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e f o r m a t i o n o f C - C b o n d s ; i t m a n a g e s t o p r o d u c e s y n t h e t i c a l l y v e r y u s e f u l [ E s - h y d r o x y l e s t e r s . A s a r e s u l t , i t h a s b e e n r e p o r t e d i n t h e l i t e r a t u r e q u i t e e x t e n s i v e l y “ a n d t h e k e y f e a t u r e s o f t h e r e a c t i o n h a v e b e e n w e l l s t u d i e d . T h e p r e p a r a t i o n o f 2 8 h a s b e e n r e p o r t e d v i a R e f o r m a t s k y r e a c t i o n o f 2 9 w i t h 3 0 , 5 0 a n d a s l i g h t l y r e v i s e d p r o c e d u r e s “ w a s e m p l o y e d ( T a b l e 2 . 1 1 ) . T h e r e f o r e , e s t e r 2 8 c o u l d b e e a s i l y o b t a i n e d i n t h e p r e s e n c e o f Z n a f t e r r e fl u x i n g i n a m i x t u r e o f b e n z e n e a n d e t h e r ( 1 : 1 ) f o r 4 . 5 h ( e n t r y 1 ) . T h e r e a c t i o n w a s v e r y 4 6 c l e a n , w i t h n o s i d e p r o d u c t s d e t e c t e d . A s i m p l e fl a s h s i l i c a g e l c o l u m n p u r i fi c a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t w a s s u f fi c i e n t t o p r o d u c e 2 8 i n e x c e l l e n t y i e l d . U p o n e x p o s u r e t o b a s e , t h e c o r r e s p o n d i n g a c i d 2 7 c o u l d b e i s o l a t e d i n 9 0 . 7 % y i e l d . N e x t , a s e a r c h w a s b e g u n f o r o p t i m u m c o n d i t i o n s a i m i n g a t s c a l i n g d o w n t h e a m o u n t o f r e a g e n t s a n d c i r c u m v e n t i n g c h r o m a t o g r a p h i c p u r i fi c a t i o n s . H a p p i l y , i t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n p r o c e e d e d e q u a l l y w e l l u s i n g l o w e r l o a d i n g o f z i n c ( e n t r y 2 , T a b l e 2 . 1 1 ) . T h e y i e l d s o f 2 8 a n d 2 7 w e r e f o u n d t o b e r e p r o d u c i b l e u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s ( e n t r i e s 2 , 3 a n d 4 ) . S o m e e f f o r t w a s s p e n t o n s i m p l i f y i n g t h e p r o c e d u r e s b y h y d r o l y z i n g t h e c r u d e R e f o r m a t s k y p r o d u c t w i t h b a s e w i t h o u t p u r i fi c a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a r y e s t e r 2 8 . T h i s p r o c e d u r e i n v o l v e d s i m p l y r e fl u x i n g t h e c r u d e p r o d u c t s w i t h a q u e o u s K O H i n M e O H f o r 0 . 5 - 2 h , f o l l o w e d b y h e x a n e e x t r a c t i o n t o r e m o v e l e s s p o l a r b y p r o d u c t s . H o w e v e r , t h i s d i r e c t p r o c e d u r e a f f o r d e d d i m i n i s h e d y i e l d o f 2 7 ( e n t r y 5 ) . F o r t u n a t e l y , u p o n s c a l i n g u p , t h e y i e l d w a s r e c o v e r e d u n d e r t h e s a m e o n e - p o t p r o t o c o l ( e n t r i e s 6 a n d 7 ) ; e x c e l l e n t y i e l d s w e r e o b t a i n e d i n b o t h i n s t a n c e s . I n a d d i t i o n , t h e a c i d 2 7 w a s r e a d i l y c r y s t a l l i z a b l e , w h i c h a l l o w e d f o r g r e a t e r e f fi c a c y a n d e a s e i n p u r i fi c a t i o n . T a b l e 2 . 1 1 O p t i m i z a t i o n o f t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n o f 2 9 a n d 3 0 p h 4 . 5 e q 3 0 , Z n , I 2 P h K O H . H 2 0 P h > — — — > O b e n z e n e , e t h e r ( 1 : 1 ) C O z E t M e O H C O 2 H 2 9 r e fl u x , 4 . 5 h 2 8 O H 2 7 O H E n t r y 2 9 ( m m o l ) Z i n c 3 ( m m o l ) 2 8 b ( % ) 2 7 " ( % ) 1 1 0 1 4 . 2 8 8 . 7 9 0 . 7 2 5 7 . 6 9 7 . 3 9 1 . 5 3 1 0 8 . 1 9 0 . 0 N o t d e t e r m i n e d 4 1 0 8 . 4 8 1 . 7 9 3 . 9 5 1 0 7 . 7 N o t d e t e r m i n e d 3 6 3 c 6 2 2 . 2 6 . 9 N o t d e t e r m i n e d 5 0 , 0 ° - ° ' 7 2 0 7 . 7 N o t d e t e r m i n e d 8 2 2 ° 4 7 a Z i n c w a s a c t i v a t e d ; S e e S e c t i o n 7 . 2 . 2 . 1 a n d 7 . 2 . 2 . 2 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s . b A f t e r fl a s h s i l i c a g e l c o l u m n . ° Y i e l d o v e r t w o s t e p s . d A f t e r c r y s t a l l i z a t i o n . 2 . 3 . 3 D e v e l o p m e n t a n d o p t i m i z a t i o n o f t h e c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n o f 2 7 C o n s t r u c t i o n o f t h e p h e n o l f u n c t i o n a l i t y o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a b y t h e c y c l o a c y l a t i o n o f 2 7 4 8 w a s c r i t i c a l t o t h e s u c c e s s o f t h e s y n t h e s i s v i a t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n . T h e s y n t h e s i s o f 1 6 a f r o m 2 7 w a s s t r a t e g i c a l l y m o r e e c o n o m i c a l t h a n d e h y d r o g e n a t i o n r o u t e f r o m t h e t e t r a l o n e 2 0 s i n c e t h e i n s t a l l a t i o n o f t h e d o u b l e b o n d v i a d e h y d r o g e n a t i o n w o u l d b e c o m e u n n e c e s s a r y . T h e m a j o r c o n c e r n , t h o u g h , i n t h e c y c l o a c y l a t i o n o f s u c h c o m p o u n d s h a v i n g t e r t i a r y a l c o h o l i c m o i e t i e s l i e i n t h e i r h i g h v u l n e r a b i l i t y t o d e g r a d a t i o n s u n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s : i t i s w e l l k n o w n t h a t , u p o n e l i m i n a t i o n o f a H 2 O m o l e c u l e , t h e r e s u l t a n t c a r b o c a t i o n i s s t a b i l i z e d b y a l k y l s u b s t i t u e n t s a t t a c h e d d i r e c t l y t o t h e p o s i t i v e l y c h a r g e d c a r b o n , a n d t h e r e f o r e t h e y c a n b e r e a d i l y f o r m e d a n d u n d e r g o v a r i o u s t r a n s f o n r i a t i o n s . 6 6 9 T h e i n i t i a l e x p e r i m e n t o f t h e a c i d - c a t a l y z e d c y c l o a c y l a t i o n o f 2 7 w a s c o n d u c t e d u s i n g P P A s i n c e i t h a d b e e n s u c c e s s f u l l y p e r f o r m e d o n a c i d 2 1 ( S e c t i o n 2 . 2 ) . C o n t r a r y t o c y c l i z a t i o n o f 2 1 ( S e c t i o n 2 . 2 5 ) , h o w e v e r , d i f fi c u l t i e s w e r e e n c o u n t e r e d i n t h e c o n v e r s i o n o f 2 7 t o 1 6 a . E l i m i n a t i o n o f H 2 0 t o o k p l a c e s m o o t h l y u p o n e x p o s u r e o f 2 7 t o e x c e s s P P A a t 1 2 0 ° C , w i t h T L C a n a l y s i s i n d i c a t i n g c o m p l e t e c o n s u m p t i o n w i t h i n 5 h ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 1 2 ) . R e g u l a r w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n t h e n r e s u l t e d i n 1 6 a w i t h 2 1 . 6 % y i e l d t h a t w a s i d e n t i fi e d b y i t s c h a r a c t e r i s t i c o d o r a n d m o b i l i t y o n T L C , a n d f u r t h e r c o n fi r m e d b y s u b s e q u e n t s e p a r a t i o n o n s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . 4 8 T a b l e 2 . 1 2 T h e a c i d f a c i l i t a t e d c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n o f 2 7 O H C O Z H c o n d i t i o n s 0 O 0 ” 2 7 P h 1 6 a 2 7 A c i d S o l v e n t . . , , 1 6 a 5 E n t r y ( m m 0 ' ) ( m m o l ) ( m L ) C o n d i t i o n s ( % ) 1 8 . 0 P P A ( 2 0 g ) - 1 2 0 ° C , 5 h 2 1 . 6 2 1 3 5 B F 3 - O E t 2 _ 0 ° C t o r t 2 4 h ; 0 ' ( 4 7 . 8 ) T h e n r e fl u x 1 . 5 h 1 9 . 0 B F 3 - O E t 2 c 0 ° C t o r t 1 7 h ; 0 3 1 ' 6 4 ( 3 . 9 8 ) C H 2 “ ? ( 2 0 ) T h e n r e fl u x 3 6 h 2 9 . 2 d B F 3 ° O E t 2 0 0 C t o r t 1 5 h ; 0 4 1 ' 2 8 ( 3 . 9 8 ) C H z c l z ( 2 0 ) T h e n r e fl u x 3 6 h 0 5 1 . 3 S n C l , ( 2 1 . 8 ) - 1 1 0 ° C , o v e r n i g h t 6 . 6 6 0 . 5 1 T i C I , ( 2 0 - 0 L - R e fl u x , 1 3 h 1 5 . 4 7 1 . 2 6 T i C I , ( 2 . 7 4 ) C H 2 C I 2 ( 1 0 ) 0 ° C , 3 h t h e n r t 1 5 h 0 8 1 . 3 1 T i C l 4 ( 2 . 7 4 ) C H 2 C I 2 ( 1 0 ) - 7 8 ° C , 5 h ; r t , 1 6 h 0 T o l u e n e ( 2 0 ) , , . 9 1 . 2 6 A l C l 3 ( 9 . 7 5 ) C H 2 C I 2 ( 5 ) , , 0 C t o r t o v e r n i g h t 0 8 C o n d i t i o n s w e r e n o t o p t i m i z e d , a n d t h e r e a c t i o n w a s t r a c k e d b y T L C . S e e S e c t i o n 7 . 2 . 2 . 3 o f C h a p t e r 7 . b A f t e r fl a s h s i l i c a g e l c o l u m n . c S o l v e n t e v a p o r a t e d a f t e r r e fl u x i n g . d R e a c t i o n o f e n t r y 3 w a s r e p e a t e d w i t h c a r e t o p r e v e n t s o l v e n t f r o m e s c a p i n g . ° C H 2 C I 2 w a s u s e d t o d i s s o l v e A I C I 3 . I t w a s s p e c u l a t e d t h a t t h e l o w y i e l d w a s p o s s i b l y t h e r e s u l t o f t h e h a r s h c o n d i t i o n s r e q u i r e d b y P P A ; t h e r e f o r e L e w i s a c i d s w e r e e x a m i n e d i n t h e c y c l i z a t i o n o f 2 7 s i n c e t h a t l o w e r t e m p e r a t u r e s c o u l d b e e m p l o y e d . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n w a s n o t o p e r a t i v e w h e n B F 3 e t h e r a t e w a s u s e d a t 0 ° C ( e n t r y 2 ) , a n d 2 7 w a s l a r g e l y u n c h a n g e d e v e n a f t e r s t i r r i n g t h e r e a c t i o n m i x t u r e f o r 2 4 h a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e . A l o w y i e l d ( 1 9 . 0 % ) o f 1 6 a w a s o b t a i n e d a f t e r h e a t i n g t h e s a m e r e a c t i o n m i x t u r e t o r e fl u x f o r 1 . 5 h u n d e r s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s ( e n t r y 2 ) . U p o n h e a t i n g i n C H 2 C I 2 f o r 3 6 h , o n t h e o t h e r h a n d , a c i d 2 7 u n d e r w e n t i n t r a m o l e c u l a r a c y l a t i o n a n d d e h y d r a t i o n r e a c t i o n a n d g a v e a 2 9 . 2 % y i e l d o f 1 6 a ( e n t r y 3 ) . I t w a s n o t i c e d t h a t t h e s o l v e n t h a d c o m p l e t e l y e v a p o r a t e d i n t h i s c a s e ; s o a m o r e 4 9 c a r e f u l l y c o n t r o l l e d r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d t o a l l o w f o r a m i n i m a l l o s s o f s o l v e n t ( e n t r y 4 ) . S u r p r i s i n g l y , n o p r o d u c t w a s d e t e c t e d u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s . T h i s b e n e fi c i a l e f f e c t o f s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s w a s p a r t i a l l y s u p p o r t e d b y t h e r e a c t i o n u s i n g S n C l 4 ( e n t r y 5 ) a n d T i C I 4 ( e n t r i e s 6 - 8 ) a s p r o m o t e r s u n d e r n e a t c o n d i t i o n s . T h u s , w h i l e l o w y i e l d s o f 1 6 a w e r e a f f o r d e d f r o m t h e r e a c t i o n s a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s u n d e r n e a t c o n d i t i o n s ( e n t r i e s 5 a n d 6 ) , n o 1 6 a w a s d e t e c t e d w h e n t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t i n C H 2 C I 2 w i t h T i C l 4 ( e n t r i e s 7 a n d 8 ) . S t r o n g e r L e w i s a c i d s l i k e A I C I 3 w e r e s h o w n t o b e t o t a l l y u n s u i t a b l e f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n ( e n t r y 9 ) ; a c o m p l e x m i x t u r e o f u n i d e n t i fi a b l e c o m p o u n d s w a s o b t a i n e d w h e n t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s m a i n t a i n e d a t 0 ° C f o l l o w e d b y w a r m i n g u p t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e . T o d a t e , I t i s d i f fi c u l t t o o f f e r a p l a u s i b l e h y p o t h e s i s a s t o w h y 2 7 i s i n f e r i o r i n t h e F r i e d e l - C r a f t s r e a c t i o n ; m a y b e i n t h i s c a s e t h e n e e d f o r t h e d i s r u p t i o n o f a r o m a t i c i t y d u r i n g t h e e l e c t r o p h i l i c r i n g c l o s u r e m a y t i p t h e b a l a n c e i n f a v o r o f a l t e r n a t i v e p r o c e s s e s , t h e r e f o r e a c c o u n t i n g f o r t h e a r r a y o f b y p r o d u c t s p r o d u c e d f r o m t h e r e a c t i o n o f a c i d 2 7 . S u c h a n a r g u m e n t c o u l d b e s u p p o r t e d b y t h e o b s e r v a t i o n t h a t f o r c i n g c o n d i t i o n s w e r e u s u a l l y r e q u i r e d t o p r o m o t e t h e r e a c t i o n . W e r e a s o n e d t h a t i f a c i d 2 7 w a s c o n v e r t e d t o i t s a c i d c h l o r i d e , t h e e l e c t r o p h i c i l i t y a n d r e a c t i v i t y c o u l d b e e n h a n c e d a n d t h e n t h e r e a c t i o n m i g h t b e m o r e s e l e c t i v e . A l t h o u g h a l i t e r a t u r e s u r v e y r e v e a l e d o n l y a f e w r e p o r t s “ 5 o n t h e c h e m o s e l e c t i v e c y c l i z a t i o n o f s u c h B - h y d r o x y l a c i d c h l o r i d e s , a p r o m i s i n g r e p o r t s “ d e s c r i b e d t h e u s e o f a m i l d L e w i s a c i d , m o r e s p e c i fi c a l l y , S n C l 4 t o p r o m o t e t h i s t r a n s f o r m a t i o n i n m o d e r a t e y i e l d s ( S c h e m e 2 . 1 3 ) . T h e a p p l i c a t i o n o f t h e r e p o r t e d r e a c t i o n p r o t o c o l g a v e , i n o u r c a s e , 1 6 a a s t h e m a j o r p r o d u c t i n 5 0 m o d e r a t e y i e l d ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 1 3 ) . O n e d i s t i n c t i v e a s p e c t o f t h i s r e a c t i o n w a s t h e p r e s e n c e o f v a r i o u s b y p r o d u c t s d e t e c t e d b y T L C a n a l y s i s . N o t a b l y , I t w a s n e c e s s a r y t o u s e a n e x c e s s o f L e w i s a c i d s t o a c h i e v e r e a s o n a b l e y i e l d s o f 1 6 a , a n d i t w a s i m p o r t a n t t o o p e r a t e t h e r e a c t i o n a t l o w t e m p e r a t u r e s t o m i n i m i z e p r o d u c t i o n o f t h e s e b y p r o d u c t s . 6 6 c S c h e m e 2 . 1 3 T h e r e s u l t s o f t h e c y c l o a c y l a t i o n r e a c t i o n b y P a k r a s h i e “ O M e O M e O M e O H ( C O C I ) 2 S n C l 4 , 0 ° C , 3 h C C 0 0 2 ” b e n z e n e C O C I b e n z e n e O H r e fl u x , 3 h O H 5 0 % . 2 s t e p s T h e s u c c e s s f u l r e a c t i o n w i t h S n C l 4 p r o m p t e d t h e e x p l o r a t i o n o f m o r e c o n d i t i o n s f o r t h i s r e a c t i o n . S i n c e P P A w a s w o r k a b l e f o r t h e c y c l o a c y l a t i o n o f a c i d 2 7 , i t w a s n a t u r a l t o e m p l o y i t i n t h i s r e a c t i o n i n t h e p r e s e n c e o f P O C I 3 ( e n t r y 2 , T a b l e 2 . 1 3 ) . T h i s c o m p o u n d f u n c t i o n e d a s s o l v e n t a s w e l l a s r e a g e n t t o g e n e r a t e t h e a c i d c h l o r i d e i n s i t u . U n f o r t u n a t e l y , o n l y t r a c e 1 6 a w a s d e t e c t e d b y T L C t o g e t h e r w i t h a c o m p l e x m i x t u r e o f u n i d e n t i fi a b l e b y p r o d u c t s . B F a - O E t 2 , o n t h e o t h e r h a n d , f a c i l i t a t e d t h e r e a c t i o n t o p r o d u c e 1 6 a i n m o d e s t y i e l d ( e n t r y 3 ) . T a b l e 2 . 1 3 T h e L e w i s a c i d f a c i l i t a t e d c y c l o a c y l a t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e f r o m 2 7 O H P h ( C 0 0 0 2 m 8 e q L e w i s a c i d C C 3 2 H b e n z e n e C O C ' c o n d i t i o n s 7 0 ‘ 0 H 2 7 r e fl u x , 3 h O H 1 6 a P h - ( . 1 E n t r y 2 7 ( m m o l ) “ L a e g é s S o l v e n t b C o n d i t i o n s ° 1 3 , 2 ) 1 4 . 7 S n C l 4 B e n z e n e 0 ° C , 3 h 5 1 . 2 2 0 . 6 6 P O C I 3 ° P P A ’ R e fl u x f o r 1 h T r a c e 9 3 2 . 3 7 B F 3 C H 2 C I 2 0 ° C , 3 h 3 8 . 8 4 2 . 3 5 A I C I 3 C H 2 C I 2 0 ° C , 3 h ; r t o v e r n i g h t 6 . 8 4 5 2 . 5 0 Z n C l 2 C H 2 C I 2 0 ° C t o r t , 1 2 h ; r e fl u x 4 h 6 . 4 6 2 . 5 F e C I 3 C H 2 C I 2 0 ° C t o r t , 1 2 h ; r e fl u x 0 . 5 h T r a c e 9 7 2 . 5 T i C l 4 C H 2 C I 2 0 ° C , 3 h ; i t o v e r n i g h t 4 7 . 3 5 1 a T o p r e p a r e t h e a c i d c h l o r i d e , ( C O C I ) 2 ( 1 2 . 4 e q ) i n 4 0 m L b e n z e n e w a s u s e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 2 . 3 o f C h a p t e r S e v e n . b U n l e s s o t h e r w i s e m e n t i o n e d , 4 0 m L o f s o l v e n t w a s u s e d . c C o n d i t i o n s w e r e n o t o p t i m i z e d , a n d t h e r e a c t i o n w a s m o n i t o r e d b y T L C . d I s o l a t e d y i e l d s a f t e r fl a s h s i l i c a g e l c o l u m n . 9 2 5 e q w a s u s e d . f 2 0 g r a m s . 9 B a s e d o n T L C . O t h e r L e w i s a c i d s w e r e m u c h l e s s a c t i v e i n t h i s r e a c t i o n ( e n t r y 4 - 6 , T a b l e 2 . 1 3 ) , a n d t h e F e C l 3 - m e d i a t e d r e a c t i o n w a s n o t p r o d u c t i v e a t a l l ( e n t r y 6 ) . H o w e v e r , t h e m o s t p r o p i t i o u s r e s u l t s w e r e o b t a i n e d u s i n g T i C I 4 a s p r o m o t e r ( e n t r y 7 ) . T h i s r e a c t i o n o f f e r e d 1 6 a i n a y i e l d c o m p a r a b l e t o S n C l 4 , a n d T L C I n s p e c t i o n i n d i c a t e d t h a t t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 2 7 w a s t h e o n l y c o m p o u n d o t h e r t h a n 1 6 a i n t h e c r u d e m i x t u r e . E v i d e n t l y , t h e r e l a t i v e l y l o w y i e l d w a s d u e t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n w i t h T i C l 4 ; t h e r e f o r e t h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t t h i s i s p r o m i s i n g f o r m a k i n g f u r t h e r i m p r o v e m e n t s t o e f f e c t i v e l y d e l i v e r t h e V A N O L m o n o m e r v i a t h i s m e t h o d o l o g y . 2 . 3 . 4 S u m m a r y T o s u m m a r i z e , a c i d 2 7 w a s e a s i l y s y n t h e s i z e d b y t h e R e f o r m a t s k y r e a c t i o n w i t h h i g h e f fi c i e n c y f r o m r e a d i l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . T h e c y c l i z a t i o n o f a c i d 2 7 a n d i t s c o r r e s p o n d i n g a c i d c h l o r i d e w a s e f f e c t e d b y v a r i o u s L e w i s a c i d s t o f o r m t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a . W h i l e t h i s n e w s y n t h e t i c s t r a t e g y w a s e v o l v e d t o m a k e t h e o r i g i n a l c y c l o a c y l a t i o n m o r e e f fi c i e n t , t h e y i e l d s o f t h e k e y s t e p w e r e r o u t i n e l y l o w e r t h a n a n t i c i p a t e d . F u r t h e r m o r e , b e c a u s e o f t h e p o t e n t i a l d o w n s t r e a m p r o b l e m s i n t h e s e p a r a t i o n a n d p u r i fi c a t i o n o f t h e d e s i r e d 1 6 a , a s w e l l a s c o s t a n d d i s p o s a l c o n c e r n s r a i s e d b y t h e f a c t t h a t t h e r e a c t i o n a p p e a r s l i k e l y t o r e q u i r e t h e u s e o f l a r g e a m o u n t s o f L e w i s a c i d s , t h i s a p p r o a c h l o s t i t s 5 2 s i m p l e a p p e a l a n d w a s e v e n t u a l l y a b a n d o n e d . N o n e t h e l e s s , t h i s a p p r o a c h i s v i a b l e a n d s h o u l d b e k e p t i n m i n d f o r f u t u r e a p p l i c a t i o n s a n d a n a l o g s y n t h e s i s . 2 . 4 C o n c l u d i n g r e m a r k s o n t h e l i n e a r ( d e n o v o ) a p p r o a c h e s t o 1 6 a T h e s y n t h e t i c s t r a t e g i e s f o r t h e m o n o m e r i c 1 6 a w e r e i n i t i a t e d v i a c o n d e n s a t i o n c h e m i s t r y o f a l i n e a r p r e c u r s o r t o c o n s t r u c t t h e f u s e d a r o m a t i c r i n g s y s t e m . T h e y w e r e n o t r e s t r i c t e d t o g e n e r a t i n g t h e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s d i c t a t e d b y d i r e c t i n g g r o u p s o n t h e a r o m a t i c r i n g . T h e s e r o u t e s w e r e o r i g i n a l l y d e s i g n e d t o m a k e t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a m o r e e f fi c i e n t a n d a d a p t a b l e t o t h e l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A N O L . I n d e e d , m o s t o f t h e a b o v e p r o c e s s e s w e r e s i m p l e a n d h i g h y i e l d i n g . H o w e v e r , q u i t e o p p o s i t e t o o u r a n t i c i p a t i o n s , t h e y w e r e s t i l l n o t i d e a l f o r s c a l e u p i n v e s t i g a t i o n s , a s t h e y w e r e r e l a t i v e l y l o n g ( u p t o 5 s t e p s ) , r e q u i r e d s p e c i a l c o n d i t i o n s l i k e a l a r g e c o o l i n g b a t h . T h e y n e e d e d a n e x c e s s a c i d a s w e l l a s e x p e n s i v e r e a g e n t s ( P d / C ) . I n t h e e n d , a l l o f t h e s e d e n o v o a p p r o a c h e s w e r e p u t o n h o l d i n f a v o r o f a r a d i c a l l y r e d e s i g n e d a n d m o r e m o d u l a r p r e p a r a t i o n s e q u e n c e d e s c r i b e d b e l o w . 2 . 5 S y n t h e s i s o f 1 6 a t h r o u g h c a r b o c a t i o n r e a r r a n g e m e n t ( P a r t I ) T h e e x a m p l e s p r e s e n t e d a b o v e m a i n l y f o c u s o n t h o s e m e t h o d s t h a t c o n v e r t s i n g l e r i n g b e n z e n e p r e c u r s o r s i n t o n a p h t h a l e n e s . T h e y w e r e g e n e r a l l y e f fi c i e n t e n o u g h t o p r o v i d e t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a w i t h a c c e p t a b l e o v e r a l l y i e l d s . M o r e i m p o r t a n t l y , s i n c e t h e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n o f t h e a r o m a t i c p r o d u c t w a s d e t e r m i n e d b y t h e s t r u c t u r e o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s , t h e s e d e n o v o a p p r o a c h e s c i r c u m v e n t e d t h e p r o b l e m s o f r e g i o c h e m i c a l c o n t r o l o f t h e c o n v e n t i o n a l e l e c t r o p h i l i c a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n . 5 3 H o w e v e r , t h e s e s e q u e n c e s i n v o l v e c y c l i z a t i o n s t e p s t h a t g e n e r a l l y r e q u i r e f o r c i n g c o n d i t i o n s a n d t h e o x i d a t i o n s t a t e s o f t h e i n t e r m e d i a t e s n e e d t o b e a d j u s t e d t o f o r m t h e p h e n o l f u n c t i o n a l i t y . T h u s , i f 1 6 a c o u l d b e s y n t h e s i z e d b y t h e m o d i fi c a t i o n o f a p r e - e x i s t i n g n a p h t h a l e n e c o r e v i a c a r b o c a t i o n t r i g g e r e d r e a r r a n g e m e n t t o i n s t a l l t h e d e s i r e d m e t a r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e p h e n y l a n d h y d r o x y l g r o u p s , ‘ 5 9 t h e n t h e s e u n d e s i r a b l e s t e p s c o u l d b e e l i m i n a t e d f r o m t h e s y n t h e s i s o n c e a n d f o r a l l . I n a d d i t i o n , t h i s w o u l d a d v a n t a g e t o b e t a k e n o f t h e g r e a t d i v e r s i t y o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e n a p h t h a l e n e d e r i v a t i v e s i n t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L i n m o r e c o n c i s e s y n t h e t i c r o u t e s . 2 . 5 . 1 I n t r o d u c t i o n t o c a r b o c a t i o n r e a r r a n g e m e n t s C a r b o c a t i o n s a r e a r g u a b l y t h e m o s t i m p o r t a n t i n t e r m e d i a t e s i n o r g a n i c c h e m i s t r y , 7 0 w h i c h a r e g e n e r a l l y c r e d i t e d t o N o r r i s 7 ° b a n d K e h r m a n n 7 0 b f o r t h e i r d i s c o v e r y . C a r b o c a t i o n s h a v e a n i n c o m p l e t e o c t e t a t c a r b o n b e c a u s e i t h a s o n l y t h r e e s h a r e d e l e c t r o n p a i r s , w h i c h m a k e s i t v e r y u n s t a b l e a n d v e r y r e a c t i v e . N o n - s t a b i l i z e d c a r b e n i u m i o n s s u c h a s p r i m a r y c a r b o c a t i o n s ( S c h e m e 2 . 1 4 ) f e a t u r e a l a r g e n u m b e r o f s t r u c t u r a l r e a r r a n g e m e n t s t h a t a r e t r i g g e r e d b y t h e i r r e l a t i v e l y h i g h e n e r g i e s , w h i c h c a n b e q u i c k l y r e l e a s e d b y m i g r a t i o n o f a g r o u p t o f o r m o t h e r m o r e t h e r m o d y n a m i c a l l y s t a b l e i s o m e r s . H o w e v e r , i n c r e a s i n g t h e s t a b i l i t y o f c a r b o c a t i o n i n t e r m e d i a t e s i s n o t t h e o n l y d r i v i n g f o r c e t h a t l e a d s t o m o l e c u l a r r e a r r a n g e m e n t . I f a n g l e s t r a i n , s t e r i c c r o w d i n g o r e v e n t o r s i o n a l s t r a i n i n t h e r e a c t a n t c a n b e r e l i e v e d b y s h i f t i n g c e r t a i n g r o u p s t o a c a r b o c a t i o n s i t e , s u c h a r e a r r a n g e m e n t i s c o m m o n l y o b s e r v e d 7 1 t h a t m a y g e n e r a t e p r o d u c t s w i t h s t r u c t u r e s r e m a r k a b l y d i f f e r e n t f r o m t h e s t a r t i n g c o m p o u n d s . 5 4 ; § : R 1 O § R 2 H 2 1 , - a l k l y t h f I s ( E R A 2 C H 1 R K r R 2 ( I t h s e t a c b a l r z i b e o d c a b t y i - i s o O n H 1 ( ) S c h e m e 2 . 1 4 C a r b o c a t i o n a n d r e a r r a n g e m e n t o f c a r b o c a t i o n s f " R 1 R 2 e m p t y 2 p ; ” n R “ 1 % 1 2 1 , 2 - a l k y l s h i f t _ @ , C ' 3 H 2 + R 1 x c g / C E H 2 R R G 9 , C H 2 R 2 ' R 2 ' R 3 R 3 R 3 L J c a r b o c a t i o n p r i m a r y c a r b o c a t i o n m i x t u r e o f t e r t i a r y c a r b o c a t i o n s ( o r c a r b e n i u m i o n ) l e s s s t a b l e m o r e s t a b l e H o w e v e r , r e a r r a n g e m e n t s i n v o l v i n g c a r b o c a t i o n s c a n b e c o m p l i c a t e d b y v a r i o u s c o m p e t i n g p a t h w a y s ( S c h e m e 2 . 1 4 ) . T h i s i s b e c a u s e t h e d i f f e r e n c e s i n t h e b a r r i e r s b e t w e e n m i g r a t o r y g r o u p s a r e u s u a l l y l o w 7 1 u n l e s s t h e s t r u c t u r a l s i t u a t i o n f a v o r s a p a r t i c u l a r w a y . A g o o d e x a m p l e o f t h i s i s t h e r e a r r a n g e m e n t o f a c a r b o c a t i o n w i t h a — O H g r o u p a d j a c e n t t o i t ( E q u a t i o n 1 , S c h e m e 2 . 1 5 ) . I n t h i s c a s e t h e m i g r a t i o n i s p a r t i c u l a r l y f a c i l e a n d s e l e c t i v e s i n c e i t g e n e r a t e s a c a r b o c a t i o n s t a b i l i z e d b y t h e h y d r o x y l g r o u p . S u c h s t r u c t u r a l f e a t u r e s c a n a l s o b e f o u n d i n a c y c l o h e x a d i e n o n e s y s t e m ( E q u a t i o n 2 , S c h e m e 2 . 1 5 ) , a n d t h e 1 , 2 - ’ 7 2 T h i s r e a c t i o n s h i f t i n t h i s c a s e i s r e f e r r e d t o a s ‘ d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t . h a s a n a d d i t i o n a l d r i v i n g f o r c e d u e t o f o r m a t i o n o f a v e r y s t a b l e a r o m a t i c s y s t e m w i t h t h e s h i f t o f a g r o u p t o a p o s i t i o n m e t a t o o n e o f t h e h y d r o x y l g r o u p s a n d o r t h o t o t h e o t h e r ( 3 1 , S c h e m e 1 5 ) . S c h e m e 2 . 1 5 E x a m p l e s o f s e l e c t i v e c a r b o c a t i o n i c r e a r r a n g e m e n t s O O H 1 , 2 - a l k y l s h i f t H _ H + m ) m e t a ( ( 2 ) d i e n o n e — p h e n o l > r e a r r a n g e m e n t @ O H 3 1 O H R o n ‘ h o 5 5 2 . 5 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t — r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s A s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 1 . 7 i n C h a p t e r O n e , t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a c o u l d 1 7 " w h i c h w a s b e p r e p a r e d b y r e d u c t i o n o f 1 5 a ( e q u a t i o n 1 , S c h e m e 2 . 1 6 ) , p r o d u c e d b y t h e b e n z a n n u l a t i o n o f a c a r b e n e c o m p l e x w i t h p h e n y l a c e t y l e n e . I n s p i r e d b y t h i s p r o c e s s , a n a t u r a l q u e s t i o n t h a t a r o s e i s w h e t h e r o t h e r m e t h o d s . c o u l d b e u s e d t o m a k e i n t e r m e d i a t e 1 5 a m o r e e c o n o m i c a l l y ( I n d e e d , m e t h o d s t h a t c o u l d m a k e A N Y o f t h e i n t e r m e d i a t e s i n t h e s e p r o c e s s e s m o r e e f fi c i e n t l y s h o u l d b e c o n s i d e r e d l ) . I n s p e c t i o n o f t h e s t r u c t u r e o f 1 5 a r e v e a l e d t h a t , a s a 3 - s u b s t i t u t e d n a p h t h o l , 1 5 a f e a t u r e s a p h e n y l m o i e t y m e t a - t o o n e o f t h e p h e n o l i c h y d r o x y l g r o u p s w i t h a n o t h e r o n e o r t h o - t o i t ( E q u a t i o n 2 , S c h e m e 2 . 1 6 ) . A s p r e v i o u s l y d i s c u s s e d ( S c h e m e 2 . 1 5 ) , t h i s c l a s s o f c o m p o u n d s c o u l d b e e a s i l y a c c e s s e d b y a d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t o f a p a r a - n a p h t h o q u i n o l d e r i v a t i v e ( i . e . 3 2 ) . T h e p r e p a r a t i o n o f 3 2 w a s i n t u r n e n v i s i o n e d a s a r i s i n g v i a a d d i t i o n o f a s u i t a b l e p h e n y l n u c l e o p h i l e t o t h e n a p h t h o q u i n o n e 3 3 . S c h e m e 2 . 1 6 R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f 1 6 a b y d i e n o n e — p h e n o l r e a r r a n g e m e n t ” N a h A I C I 3 E t S H 0 ‘ 0 ( 1 ) C H 2 C I 2 P h 7 3 % 1 5 a O A c m e t a d i e n o n e - p h e n o l 0 0 = > r e a r r a n g e m e n t P h 1 5 a O A C ’ ) O f t h 0 3 2 H O P h 5 6 2 . 5 . 3 I n t r o d u c t i o n t o d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t T h e a c i d a n d b a s e c a t a l y z e d o r p h o t o c h e m i c a l l y i n d u c e d m i g r a t i o n o f a l k y l ( o r 7 3 3 a r y l ) g r o u p s i n c y c l o h e x a d i e n o n e s t o g i v e p h e n o l s ( i . e . d i e n o n e — p h e n o l r e a r r a n g e m e n t , E q u a t i o n 2 , S c h e m e 2 . 1 5 ) i s a n i m p o r t a n t r e a c t i o n , u s e d 7 3 ” T h e r e a c t i o n i s f r e q u e n t l y f o r t h e a r o m a t i z a t i o n o f s t e r o i d d e r i v a t i v e s . c o n s i d e r a b l y e x o t h e r m i c d u e t o t h e f o r m a t i o n o f v e r y s t a b l e a r o m a t i c c o m p o u n d s . M e c h a n i s t i c a l l y , t h e d i e n o n e — p h e n o l r e a r r a n g e m e n t i s t y p i c a l l y a c i d c a t a l y z e d a n d t h e r e f o r e i n v o l v e s c a r b o c a t i o n i n t e r m e d i a t e s . R e a r r a n g e m e n t s o f p a r a - - q u i n o l s o c c u r u n d e r u n u s u a l l y m i l d c o n d i t i o n s , s i n c e t h e h y d r o x y l g r o u p c a n s t a b i l i z e a p o s i t i v e c h a r g e a t C - 4 o w i n g t o i t s e l e c t r o n - r e l e a s i n g p r o p e r t y o f i t s a t - i n t e r a c t i o n s . D u e t o t h e p r e r s e n c e o f a f u s e d b e n z e n e r i n g , t h e r e a r r a n g e m e n t s o f 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o l s o n l y f u r n i s h 2 — s u b s t i t u t e d - 4 - h y d r o x y n a p h t h o l s v i a t h e m i g r a t i o n o f t h e g e m i n a l R r e s i d u e t o t h e v i c i n a l c a r b o n w i t h o u t p e r t u r b i n g t h e a r o m a t i c i t y o f t h e f u s e d r i n g . T h e s e e f f e c t s m a k e t h i s p a t h w a y t o 1 5 a a p p e a l i n g s i n c e i t i s a n t i c i p a t e d t o b e a f a c i l e a n d s e l e c t i v e p r o c e s s , f r e e f r o m h a r s h c o n d i t i o n s a n d p o s s i b l e b y p r o d u c t s . H o w e v e r , p r o b l e m s s t i l l e x i s t . F o r e x a m p l e , t h e t w o h y d r o x y g r o u p s i n t h e p r o d u c t h a v e t o b e d i f f e r e n t i a t e d i n o r d e r t o s e l e c t i v e l y r e m o v e o n e o f t h e m i n t h e f o l l o w i n g r e d u c t i o n r e a c t i o n . 1 7 b ’ 7 4 S u c c e s s w i l l a l s o b e h i g h l y d e p e n d e n t o n t h e w a y t h e p - n a p h t h o q u i n o l i s p r e p a r e d , a n d t h i s i s s u e w i l l b e t h e s u b j e c t o f l a t e r d i s c u s s i o n . 5 7 2 . 5 . 4 S y n t h e s i s o f p - q u i n o l s : a n o v e r v i e w H a v i n g e s t a b l i s h e d t h e w o r k i n g h y p o t h e s i s , i t w a s t h e n e n d e a v o r e d t o s y n t h e s i z e 4 — p h e n y I - 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o l 3 2 . 7 5 T h e r e w e r e t w o m a j o r p a t h w a y s t o g e n e r a t e d p ~ q u i n o l s ( S c h e m e 2 . 1 7 ) , a n d t h e m o s t c o m m o n m e t h o d i n v o l v e s t h e o x i d a t i o n o f a 1 , 4 - d i s u b s t i t u t e d b e n z e n e s p e c i e s ( p a t h w a y 1 ) . 7 6 S i n g l e t o x y g e n h a d b e e n u s e d e x t e n s i v e l y f o r t h i s p u r p o s e , a n d i n s o m e c a s e s , t h e s e r e a c t i o n s c o u l d b e a d a p t e d t o m e t a l c a t a l y s i s w i t h h y d r o p e r o x i d e a s t h e s a c r i fi c i a l o x i d a n t . O t h e r m e t a l b a s e d o x i d a n t s h a v e b e e n u s e d f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n i n c l u d i n g P b ( O A c ) 4 , P h l ( O A c ) 2 a n d T l ( N 0 3 ) 3 - 3 H 2 0 . F o r i n s t a n c e , t h e s y n t h e s i s o f 3 2 a b y o x i d a t i o n o f 3 4 u s i n g C e ( l V ) s p e c i e s h a s b e e n r e p o r t e d i n m o d e r a t e y i e l d ( S c h e m e 2 . 1 8 ) . 7 5 " S c h e m e 2 . 1 7 G e n e r a l m e t h o d o l o g i e s t o p r e p a r e p — q u i n o l s P a t h w a y 1 > ¢ P a t h w a y 2 [ 0 ] . R 1 0 H R 9 R x = 0 H , O P , R R 0 R 1 S c h e m e 2 . 1 8 S y n t h e s i s o f 3 2 v i a o x i d a t i o n o f 1 , 4 - d i p h e n y l n a p h t h a l e n e ( 3 4 ) p h 0 0 P h P h 0 0 2 ( N H 4 ) 2 $ O 4 ' C € ( S O 4 ) 2 ° 2 H 2 0 ” . 0 H 2 8 0 4 , C H 3 C N , 5 0 ° c , 3 h ' O ‘ P h + H O 0 P h 3 2 a P h 5 2 % 2 0 % 3 4 T h e o x i d a t i v e a p p r o a c h ( S c h e m e 2 . 1 8 ) g e n e r a l l y s u f f e r s f r o m o v e r o x i d a t i o n o w i n g t o t h e d e s t r u c t i v e r e a g e n t s t h a t a r e u s e d a n d t h u s t h i s m e t h o d i s o f t e n c o m p l i c a t e d b y v a r i o u s s i d e r e a c t i o n s . I n a d d i t i o n , a n a l y s i s o f t h e l i t e r a t u r e s u g g e s t s t h a t m e t h o d s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f t h e r e q u i s i t e s t a r t i n g m a t e r i a l s f o r 5 8 t h e s y n t h e s i s o f 3 2 a r e l i m i t e d . L u c k i l y , t h e r e a r e s e v e r a l o t h e r s t r a t e g i e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f p — q u i n o l s . 7 6 a A m o n g t h e s e , 1 . 2 - a d d i t i o n t o p - q u i n o n e s ( p a t h w a y 2 , S c h e m e 2 . 1 7 ) i s o f g r e a t i m p o r t a n c e . T h i s m e t h o d i n v o l v e s t h e n u c l e o p h i l i c a t t a c k o n o n e o f t h e c a r b o n y l s o f a p - q u i n o n e . W h i l e t h i s r e a c t i o n e l i m i n a t e s t h e n e e d t o i n s t a l l a n o x y g e n a t o m p a r a t o t h e p h e n o l , t h e d e s i r e d a d d i t i o n o f t h e c a r b o n n u c l e o p h i l e s a r e n o r m a l l y o v e r s h a d o w e d b y t h e p r o c l i v i t y t o w a r d a r o m a t i z a t i o n t h r o u g h r e d u c t i v e s i n g l e e l e c t r o n - t r a n s f e r ( S E T ) p r o c e s s ( S c h e m e 2 . 1 9 ) , 7 7 p a r t i c u l a r l y w h e n b u l k y n u c l e o p h i l e s s u c h a s h i n d e r e d o r g a n o l i t h i u m s m ” c 7 7 d o r G r i g n a r d r e a g e n t s a r e u s e d . S c h e m e 2 . 1 9 R e d u c t i v e s i n g l e e l e c t r o n - t r a n s f e r ( S E T ) o f p - q u i n o n e O O ) O ' O H H + R M . a ‘ . + R . I + R H S E T 0 0 9 o 9 O H T h e r e f o r e , o t h e r m o r e c i r c u i t o u s m e t h o d s h a v e b e e n d e v e l o p e d t o a l l e v i a t e t h e s e p r o b l e m s , t h e m o s t n o t a b l e o f w h i c h a r e c e r i u m - m e d i a t e d 7 8 a d d i t i o n s a n d n 7 9 . 7 6 a 7 9 a t h e e m p l o y m e n t o f “ m a s k e d q u i n o n e s ( q u i n o n e m o n o k e t a l s a n d 7 9 b ' 7 5 " ) a s m e t h o d s f o r q u i n o n e a l k y l a t i o n . T h e s e m e t h o d s s i l y l c y a n o h y d r i n s r e q u i r e m u l t i s t e p p r o c e d u r e s w i t h l e s s r e a d i l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s , a n d t h i s m a k e s t h e s e p r o t o c o l s e c o n o m i c a l l y u n d e s i r a b l e f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L . O n e b r e a k t h r o u g h i n t h i s fi e l d w a s t h e s u c c e s s f u l l y e m p l o y m e n t o f o r g a n o c a d m i u m r e a g e n t s ( S c h e m e 2 . 2 0 ) . 8 ° d ' ° U n l i k e t h e i r G r i g n a r d o r o r g a n o l i t h i u m c o u n t e r p a r t s , o r g a n o c a d m i u m r e a g e n t s ( R 2 C d ) a r e k n o w n a s m i l d y e t e f fi c i e n t a l k y l a t i o n r e a g e n t s c a p a b l e o f t r a n s f e r r i n g b o t h o f a l k y l a n d a r y l 5 9 8 0 a , b g r o u p s t o q u i n o n e s u b s t r a t e s w i t h g r e a t e r c h e m o s e l e c t i v i t y a n d r e g i o s e l e c t i v i t y . 8 0 c S c h e m e 2 . 2 0 S y n t h e s i s o f q u i n o l s v i a q u i n o n e a l k y l a t i o n u s i n g R Z C d r e a g e n t s o 1 ) R 2 0 0 ) — — — > 2 ) H 2 0 R = M e ( 7 1 % ) , E t ( 8 7 % ) , P h ( 7 5 % ) R O H P r ( 6 2 % ) , i P r ( 4 6 % ) , B u ( 8 9 % ) , s e c - B u ( 5 8 % ) T o a c c e s s t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a v i a t h i s s t r a t e g y ( S c h e m e 2 . 1 6 ) , d i r e c t a l k y l a t i o n o f 1 . 4 - n a p h t h o q u i n o n e ( 3 3 ) p r o v i d e s t h e m o s t s t r a i g h t f o r w a r d m e t h o d . T h e m a j o r c o n c e r n w i t h t h i s s y n t h e s i s i s t h e l a c k o f m e t h o d s t o d i s t i n g u i s h a p p r o p r i a t e l y b e t w e e n t h e t w o r e s u l t a n t h y d r o x y l g r o u p s . 1 7 b I t w a s s e n s e d t h a t u p o n f o r m a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t a r y p - n a p h t h o q u i n o l 3 5 , i t s h o u l d b e p o s s i b l y t o i n t e r c e p t t h e h y d r o x y l t o f o r m a c e t y l e s t e r 3 6 . 6 “ T h i s s h o u l d m a k e i t p o s s i b l e t o e f f e c t t h e p r o p e r d o w n s t r e a m f u n c t i o n a l i t y c o n v e r s i o n s ( s u c h a s 1 5 a ) t o a l l o w s e l e c t i v e r e m o v a l t h e h y d r o x y l v i c i n a l t o t h e p h e n y l g r o u p . T h e s e a s p e c t s p r o m p t e d a s t u d y o f t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L t h r o u g h t h i s d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t p a t h w a y ( S c h e m e 2 . 2 1 ) . S c h e m e 2 . 2 1 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f 3 6 v i a a l k y l a t i o n o f q u i n o n e 3 3 0 ' O 7 0 O R c o m c o 4 , . . . a t » 0 0 — > P h 3 3 0 - M O P “ . 3 5 A C 0 P h 3 6 O A c R = H o r M e ( 1 5 a ) 2 . 5 . 5 S y n t h e s i s o f 3 7 v i a n u c l e o p h i l i c 1 , 2 - a d d i t i o n t o 3 3 A l t h o u g h t h e a d d i t i o n o f P h L i t o a m o n o p r o t e c t e d n a p h t h o q u i n o n e i s k n o w n , 7 9 n o r e p o r t s o f t h e d i r e c t a d d i t i o n o f P h L i o r P h M g X t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e w a s f o u n d f r o m a S c i F i n d e r s e a r c h . T h e f a c t t h a t a v a r i e t y o f 6 0 a l k y l g r o u p s h a d b e e n e f f e c t i v e l y t r a n s f e r r e d t o t h i s s u b s t r a t e b y o r g a n o c a d m i u m r e a g e n t s m ' e e n c o u r a g e d a n e x a m i n a t i o n o f t h e a d d i t i o n o f a p h e n y l g r o u p t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e 3 3 ( S c h e m e 2 . 2 1 ) u n d e r s i m i l a r c o n d i t i o n s a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 2 . 1 4 . T h e v i a b i l i t y o f t h i s p r o c e s s w a s fi r s t e x a m i n e d b y r e a c t i n g 3 3 w i t h P h M g B r s i n c e P h M g B r i s d i r e c t l y a c c e s s i b l e f r o m c o m m e r c i a l v e n d o r s . T h i s r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a t — 7 8 ° C s i n c e h y d r o q u i n o n e s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e t h e p r i m a r y p r o d u c t a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s . 7 7 d A q u e o u s w o r k - u p g a v e a d a r k b l u e s o l u t i o n w h i c h q u i c k l y t u r n e d i n t o a n i n s o l u b l e b l a c k c o m p l e x m i x t u r e u p o n e x p o s u r e t o a i r ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 1 4 ) . S e v e r a l p r o d u c t s w e r e d e t e c t e d b y T L C a n d o n e o f t h e m w a s l a t e r c o n fi r m e d t o b e b i p h e n y l . A l l a t t e m p t s t o c o m p l e t e l y s e p a r a t e a n d p u r i f y t h e b y p r o d u c t s f a i l e d . S o m e o f t h e p r o d u c t s s e e m e d v e r y s e n s i t i v e t o o x i d a t i o n a s t h e y q u i c k l y c h a n g e d t o a d a r k - c o l o r e d m a t e r i a l t h a t w a s i n s o l u b l e i n e t h e r . E x p o s i n g 3 3 t o t h e t h C d u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s a s d e s c r i b e d b y W 1 9 a l 8 0 d f o r a l k y l c a d m i u m r e a g e n t s d i d n o t r e s u l t i n a n y a p p r e c i a b l e a d d i t i o n p r o d u c t 3 2 ( e n t r y 2 , T a b l e 2 . 1 4 ) . T a b l e 2 . 1 4 S y n t h e s i s o f 3 2 b y n u c l e o p h i l i c a d d i t i o n t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e O O ' O ‘ 0 0 M — — » “ 2 ° 3 3 o — M O P “ 4 H O P h 3 2 E n t r y P h M g B r ( e q ) C d C l 2 ( e q ) C o n d i t i o n s 3 3 2 b ( % ) 1 1 ° ( 1 . 0 ) o - 7 8 ° c , 3 0 m i n n d 2 1 ° ( 2 . 0 ) 1 . 0 - 1 0 ° c , 1 h ; 5 0 ° c , 1 h ; 2 5 ° c , 1 2 h n d 3 1 1 d ( 1 . 0 ) o - 7 8 ° c , 3 0 m i n n d 4 I I ” ( 2 . 5 ) 1 . 4 - 1 0 ° c , 1 h , r e fl u x 1 2 h n d 6 1 a N o t o p t i m i z e d ; F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 3 o f C h a p t e r S e v e n . b n d = n o t d e t e c t e d . c P h M g B r i n e t h e r s o l u t i o n ( 3 M , n o t t i t r a t e d ) w a s b o u g h t f r o m S i g m a - A l d r i c h C o m p a n y . d M a d e f r o m P h B r a n d M g i n T H F . T h e r e s u l t s i n e n t r y 2 o f T a b l e 2 . 1 4 w a s d i f f e r e n t t o t h e o b s e r v a t i o n s m a d e b y t h e V \ fi g a l , w h o c l a i m e d t h a t v a r i o u s d i a l k y l c a d m i u m r e a g e n t s h a d b e e n s u c c e s s f u l l y a d d e d t o n a p h t h o q u i n o n e w i t h h i g h y i e l d s ( S c h e m e 2 . 2 2 ) . T h e r e a c t i o n i n e n t r y 2 w a s n o t c o m p l e t e e v e n a f t e r e x t e n d e d t i m e a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e a s i n d i c a t e d b y e x i s t e n c e o f 3 3 o n T L C . N o t k n o w i n g t h e q u a l i t y o f t , 2 5 P h M g B r f r e s h l y p r e p a r e d f r o m P h B r a n d M g t h e c o m m e r c i a l G r i g n a r d r e a g e n w a s s u b j e c t e d t o t h e s a m e c o n d i t i o n s a s e n t r y 1 ( e n t r y 3 , T a b l e 2 . 1 4 ) . H o w e v e r , t h e r e a c t i o n f a i l e d t o p r o d u c e a d e t e c t a b l e p r o d u c t a c c o r d i n g t o T L C a n a l y s i s . N e x t , P h 2 C d g e n e r a t e d f r o m t h e f r e s h l y m a d e G r i g n a r d r e a g e n t w a s e x a m i n e d ( e n t r y 4 , T a b l e 2 . 1 4 ) , b u t t h i s r e a c t i o n o n l y r e s u l t e d i n a p a r t i a l c o n v e r s i o n o f 3 3 a s i n d i c a t e d b y T L C . M u c h t o o u r d e l i g h t , c o m p l e t e c o n s u m p t i o n w a s o b s e r v e d a f t e r r e fl u x i n g t h e r e a c t i o n o v e r n i g h t ; y e t , a l l a t t e m p t s t o s e p a r a t e t h e p r o d u c t f a i l e d , a n d i t w a s o b s e r v e d t h a t u p o n c h r o m a t o g r a p h i c s e p a r a t i o n , t h e c r u d e m i x t u r e d i d n o t e l u t e t h r o u g h c o l u m n ( e n t r y 4 ) . S c h e m e 2 . 2 2 N u c l e o p h i l i c a l k y l a t i o n t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e 3 3 b y R s z 0 o 1 ) R 2 0 d — — > D o . 1 . o o 3 3 0 H O R R : M e ( 8 9 % ) , E t ( 8 1 % ) , B u ( 9 6 % ) I t i s k n o w n t h a t t h e a d d i t i o n o f o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s t o q u i n o n e s p r o d u c e s n o t o n l y q u i n o l s b u t a l s o h y d r o q u i n o n e a s a b y - p r o d u c t w h i c h r e s u l t s f r o m c o m p e t i t i v e r e d u c t i o n o f t h e q u i n o i d s k e l e t o n b y o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s b y 6 2 e l e c t r o n t r a n s f e r p r o c e s s e s . 7 7 T h u s , t h e r e a c t i o n o f p h e n y l G r i g n a r d r e a g e n t w i t h 3 3 g a v e a h i g h l y p o l a r c o m p l e x m i x t u r e , a n d t h i s m a y h a v e r e s u l t e d f r o m t h e d e c o m p o s i t i o n o f t h e e l e c t r o n - r i c h h y d r o q u i n o n e w h i c h i n t u r n w a s p r o d u c e d b y r e d u c t i v e s i n g l e e l e c t r o n - t r a n s f e r p r o c e s s e s . T h e p a r t i a l c o n s u m p t i o n o f n a p h t h o q u i n o n e u s i n g P h 2 C d r e a g e n t , o n t h e o t h e r h a n d , p r e s u m a b l y r e s u l t e d f r o m t h e e l e v a t e d s t e r i c h i n d r a n c e , w h i c h p r e v e n t e d i t f r o m a p p r o a c h i n g 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e a n d l e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s . Y o s h i d a 8 1 e f f e c t i v e l y t r a n s f e r r e d a p h e n y l g r o u p t o t h e n a p h t h o q u i n o n e d e r i v a t i v e ( 3 8 ) u s i n g P h L i v i a 1 , 2 - a d d i t i o n i n t h e c o u r s e o f s t u d y o f h e t e r o c y c l i c q u i n o I - t y p e fl u o r o p h o r e s ( S c h e m e 2 . 2 3 ) . T h e m a j o r p r o d u c t w a s 3 9 , a l b e i t i n l o w y i e l d . H e n c e , g i v e n p r o p e r c o n t r o l o f t h e c o n d i t i o n s , t h e f o r m a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a v i a t h i s r o u t e c a n n o t b e c o m p l e t e l y d i s m i s s e d . S c h e m e 2 . 2 3 N u c l e o p h i l i c a l k y l a t i o n o f P h L i t o 1 , 4 - n a p h t h o q u i n o n e d e r i v a t i v e 3 8 1 — O — O N B u z z o o I , o - - . ' _ U P “ _ 2 . 5 . 6 S u m m a r y o f d i e n o n e — p h e n o l r e a r r a n g e m e n t A l k y l a t i o n o f t h e q u i n o n e n u c l e u s b y o r g a n o m e t a l l i c r e a g e n t s r e p r e s e n t e d a d i r e c t r o u t e t o w a r d t h e s y n t h e s i s o f v a r i o u s q u i n o l s . U p o n e x p o s u r e t o a c i d , t h e s e c o m p o u n d s w o u l d r e a d i l y r e a r r a n g e t o 2 - s u b s t i t u t e d - 1 , 4 - d i h y d r o x y a r o m a t i c c o m p o u n d s . 7 2 I n o u r h a n d s , h o w e v e r , i n c o n t r a s t t o t h e c l o s e l y r e l a t e d a l k y l a n a l o g u e s , ” 1 , 2 - a d d i t i o n o f p h e n y l n u c l e o p h i l e s t o n a p h t h o q u i n o n e d i d 6 3 n o t p r o c e e d a s a n t i c i p a t e d , w h i c h w a s s e r i o u s l y d e t e r i o r a t e d b y s i d e - r e a c t i o n s a n d i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s . W h i l e t h e r e a c t i o n w a s p o t e n t i a l l y s u s c e p t i b l e t o v a r i o u s m o d i fi c a t i o n s f o r f u r t h e r i m p r o v e m e n t o f i t s e f fi c i e n c y , t h e s e d r a w b a c k s t o g e t h e r w i t h h i g h t o x i c i t y o f o r g a n o c a d m i u m c o m p o u n d s d e m o n s t r a t e d t o u s t h e u n v i a b i l i t y o f t h i s r o u t e t o V A N O L l i g a n d . T h e r e f o r e , t h i s o t h e r w i s e v e r y p r o m i s i n g m e t h o d w a s g i v e n u p a n d o t h e r m o d i fi e d r o u t e s w e r e e x p l o r e d t o p r e p a r e t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a . 2 . 6 S y n t h e s i s o f 1 6 a t h r o u g h c a r b o c a t i o n r e a r r a n g e m e n t ( P a r t I I ) A l t h o u g h t h e a b o v e r o u t e i n v o l v i n g a d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t d i d n o t p r o d u c e t h e d e s i r e d m o n o m e r 1 6 a , i t s e r v e d t o d i r e c t c o n s i d e r a t i o n t o a r e l a t e d s t r a t e g y . I n t h e p l a n f o r t h e f a i l e d a p p r o a c h t o 1 6 a u s i n g t h e d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t , a n i n t e r e s t i n g s t r u c t u r a l f e a t u r e o f t h e d i e n o n e w a s d i s c e r n e d . T h u s , i f i t w a s p o s s i b l e t o “ p e r t u r b ” 1 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s s u c h a s 4 0 i n t o t h e “ d i e n o n e ” f o r m 4 1 ( i . e . k e t o f o r m , S c h e m e 2 . 2 4 ) , 8 2 t h e n i n t h e p r e s e n c e o f a c i d , i n p r i n c i p l e , a 1 , 2 - s h i f t c o u l d o c c u r t o f u r n i s h 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 1 6 a ( “ p h e n o l f o r m ” , S c h e m e 2 . 2 4 ) . S c h e m e 2 . 2 4 P r o p o s e d d i e n o n e - p h e n o l t y p e r e a r r a n g e m e n t o f “ p e r t u r b e d ” 4 O O H O @ O H O H O H d i e n o n e - p h e n o l 0 . 1 p e d u r 9 1 0 ‘ H + 0 ‘ r e a r r a n o e m e n 0 0 H + 0 0 J 9 P h P h p h P h P h 4 0 4 1 , ' d i e n o n e ' f o r m 1 6 a ' p h e n o l ' f o r m 2 . 6 . 1 P r e p a r a t i o n a n d r e a r r a n g e m e n t o f 4 - p h e n y I - 1 - n a p h t h o l : t h e i d e a s M a n y m e c h a n i s t i c s p e c u l a t i o n s h a v e b e e n a d v a n c e d t o e x p l a i n t h e d e t a i l s o f r e a c t i o n s b a s e d o n t h e k e t o t a u t o m e r s o f p h e n o l s a s r e a c t i v e i n t e r m e d i a t e s , a n d 6 4 O . ” A G : 2 7 H a 6 0 K J - m o l " , : K 0 O H = 1 . 5 x 1 0 ' 5 A G = - 7 6 . 3 6 — I — J A K B - m r o . 2 l - " , K = 2 x 1 O 0 A 1 l z B r s 3 0 e x a m p l e s i n c l u d e t h e C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t , 7 1 t h e K o l b e - S c h m i t t 7 2 a n d R e i m e r — T i e m a n n r e a c t i o n s . 7 2 O w i n g t o i t s e x t r e m e i n s t a b i l i t y ( E q u a t i o n 1 , S c h e m e 2 . 2 5 ) , h o w e v e r , d i r e c t d e t e c t i o n o f t h i s h i g h l y r e a c t i v e s p e c i e s i s r a r e . I m p o r t a n t a d v a n c e s i n t h i s c o n t e x t h a v e b e e n a c c o m p l i s h e d i n r e c e n t y e a r s b y a n u m b e r o f r e s e a r c h t e a m s . 8 3 F o r i n s t a n c e , i t h a s b e e n s u g g e s t e d t h a t w h e n 1 - n a p h t h o l i s e x p o s e d t o L e w i s a c i d s s u c h a s A I B r 3 , t h e t a u t o m e r i c k e t o f o r m w i l l d o m i n a t e t h e e n o l ( E q u a t i o n 2 , S c h e m e 2 . 2 5 ) . 8 3 a ' b S c h e m e 2 . 2 5 T a u t o m e r i z a t i o n o f 1 - n a p h t h o l w i t h o r w i t h o u t A l B r 3 8 3 b \ M t h k n o w n m e t h o d o l o g i e s f o r t h e t a u t o m e r i z a t i o n o f 1 - n a p h t h o l i n t o i t s d i e n o n e f o r m , a t t e n t i o n w a s t h e n t u r n e d t o t h e p r e p a r a t i o n o f 4 - p h e n y I - 1 - n a p h t h o l . P a r a - s u b s t i t u t e p h e n o l s h a v e b e e n r e a d i l y p r e p a r e d b y e l e c t r o p h i l i c a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n . 7 1 A t t h e t i m e t h i s w o r k w a s s t a r t e d , h o w e v e r , n o c o n v e n i e n t s y n t h e s i s o f 4 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l w a s a v a i l a b l e . A s u r v e y o f t h e 8 4 , 9 5 b , c W h O l i t e r a t u r e t u r n e d u p a n i n t e r e s t i n g s t u d y b y K o p t y u g a n d c o w o r k e r s , r e p o r t e d t h a t 4 - c h l o r o — 1 - n a p h t h o l 4 2 r e a c t e d w i t h b e n z e n e i n t h e p r e s e n c e o f a c i d s t o g i v e 4 0 i n l o w y i e l d s d u r i n g t h e c o u r s e o f s t u d i e s o n t r a p p i n g o f p r o t o n a t e d p h e n o l s b y a r o m a t i c s i n t h e p r e s e n c e o f a c i d s ( S c h e m e 2 . 2 6 ) . 6 5 P A I h C H I 3 O 0 O C H l 0 4 2 O P H h ‘ t a u t . z . l a t n o ' o A m I e C r I l 3 0 ‘ O P h d i r e e n a o r n r e a - n p h g e e n m o e l n L 7 | O H \ / P h S c h e m e 2 . 2 6 S y n t h e s i s o f 4 0 f r o m 4 2 i n t h e p r e s e n c e o f A l C l 3 8 5 O H O H O 3 e q A I C I 3 _ _ + O . b e n z e n e , 2 5 ° C , 1 5 m i n 4 0 % c o n v e r s i o n 4 2 c 1 4 0 P h 2 6 % P h P h 4 6 8 % B a s e d o n t h e s e p r e c e d e n t e d o b s e r v a t i o n s , t h e V A N O L m o n o m e r 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 1 6 a m i g h t b e p r e p a r e d b y s e q u e n t i a l a l k y l a t i o n - m i g r a t i o n p r o c e s s ( i . e . c o n d e n s a t i o n , S c h e m e 2 . 2 7 ) o f t h e e a s i l y a c c e s s i b l e 4 2 b e c a u s e b o t h s t e p s r e q u i r e d t h e m e d i a t i o n f r o m s t r o n g L e w i s a c i d s s u c h a s A I C I 3 . 8 5 ' 8 8 ' S c h e m e 2 . 2 7 S y n t h e t i c p l a n s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a f r o m 4 2 4 O ' e n o l ' f o r m 4 1 , ' k e t o ' f o r m 1 6 a ' e n o l ' f o r m 2 . 6 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y c o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e A t t h e o u t s e t , i t w a s d e e m e d e s s e n t i a l t o e s t a b l i s h t h e g e n e r a l a p p l i c a b i l i t y o f t h i s s i n g l e - s t e p m e t h o d . T h u s , t h e r e a c t i o n o f 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l ( 4 2 ) w a s e x a m i n e d w i t h 2 . 3 e q u i v o f A I C I 3 u s i n g b e n z e n e a s s o l v e n t ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 1 5 ) . 8 8 " W e w e r e p l e a s e d t o fi n d t h a t a t r o o m t e m p e r a t u r e t h e r e a c t i o n p r o v i d e d t h e d e s i r e d n a p h t h o l 1 6 a i n 5 7 . 2 % y i e l d , a c c o m p a n i e d b y a l a r g e a m o u n t o f a b y p r o d u c t t h a t w a s l a t e r d e t e r m i n e d t o b e 4 , 4 - d i p h e n y l - 1 - t e t r a l o n e ( 4 6 ) . A t t h i s s t a g e , i t w a s c o n s i d e r e d t h a t t h e f o r m a t i o n o f 1 6 a v i a t h i s p a t h w a y w a s a t l e a s t e q u a l l y c o m p e t i t i v e t o t h e m e t h o d s d e s c r i b e d a b o v e , b e c a u s e i t i n v o l v e d o n l y o n e s t e p f r o m a c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l . M o r e i m p o r t a n t l y , a l t h o u g h t h e y i e l d i s m o d e r a t e , t h i s w a s o n l y t h e fi r s t a t t e m p t . 6 6 0 0 O C H l 4 2 A I C I 3 c o , n d b i e t n z e n e i o n s _ “ _ c 0 P h O H o 1 \ 5 ; 0 0 4 5 P h P h T a b l e 2 . 1 5 O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e E n t r y 4 2 S o l v e n t 5 ' A l C l 3 C o n d i t i o n s 1 6 a 4 6 ( m m o l ) ( m L ) ( 8 9 ) ( % ) g ( % ) g 1 4 b e n z e n e 2 . 3 0 2 5 ° C , 1 h 5 7 . 2 4 5 . 4 2 4 b e n z e n e 2 . 3 0 2 5 ° c , 1 n w i t h H C I 5 1 . 5 4 8 . 1 3 4 C H z C l z , 1 5 " 2 . 4 7 2 5 ° c , 1 n M e s s y - ° 4 4 P h N O z 1 5 b 2 . 3 5 2 5 ° c , 1 n M e s s y - ° 5 4 b e n z e n e 2 . 4 1 0 t o 2 5 0 c , 1 h " M i x t u r e ’ - ° 6 3 . 2 b e n z e n e 3 . 0 7 8 0 ° c , 1 n 8 9 . 9 n d ’ 7 5 b e n z e n e 2 . 0 2 8 0 ° c , 1 n 9 0 . 1 n d ’ 8 U n l e s s o t h e r w i s e s p e c i fi e d , a l l r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n 2 0 m L b e n z e n e . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 4 o f C h a p t e r S e v e n . b V o l u m e o f b e n z e n e w a s 1 m L . c W o r k u p w a s n o t p e r f o r m e d . d T h e r e a c t i o n w a s k e p t a t 0 ° C f o r 3 0 m i n b e f o r e w a r m i n g u p t o 2 5 ° C f o r a n o t h e r 3 0 m i n . 9 I t w a s l a t e r i s o l a t e d a n d t h e n r e fl u x e d w i t h b e n z e n e a n d 2 . 4 e q A I C I 3 f o r 1 h , f r o m w h i c h 8 6 . 7 % o f 1 6 a w a s o b t a i n e d . f n d = n o t d e t e c t e d . 9 I s o l a t e d y i e l d s b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . H a v i n g d e m o n s t r a t e d t h e v i a b i l i t y o f t h e o n e - p o t c o n d e n s a t i o n p r o c e s s , t h e n e x t g o a l b e c a m e t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y a n d t h e y i e l d o f n a p t h o l 1 6 a . B a s e d o n t h e w o r k i n g h y p o t h e s i s , i t a p p e a r e d t h a t t h e a c i d i c c o n d i t i o n s w e r e e s s e n t i a l t o e n s u r e e f f e c t i v e 1 , 2 - a l k y l m i g r a t i o n ; 8 4 t h e r e f o r e , t h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d w i t h a c o n t i n u o u s s t r e a m o f d r y H C I s l o w l y i n f u s e d i n t o t h e fl a s k t o h e l p d r i v e t h e r e a c t i o n t o c o m p l e t i o n . 8 4 H o w e v e r , i t w a s q u i t e d i s a p p o i n t i n g t o fi n d n o i m p r o v e m e n t i n y i e l d ( T a b l e 2 . 1 5 , e n t r y 2 ) . A n o t h e r o b s e r v a t i o n w a s t h a t t h e m i x t u r e o f 4 2 w i t h A I C I 3 d i d n o t d i s s o l v e c o m p l e t e l y i n b e n z e n e ; i t w a s c o n j e c t u r e d t h a t t h e p o o r s o l u b i l i t y m i g h t s u f fi c i e n t l y d e t e r i o r a t e t h e e f fi c i e n c y . T h e r e f o r e , t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d u s i n g C H 2 C | 2 a s c o - s o l v e n t t o a d d r e s s 6 7 t h i s i s s u e ( e n t r y 3 ) . H o w e v e r , a c o m p l i c a t e d m i x t u r e f o r m e d a s i n d i c a t e d b y t h e 1 H - N M R s p e c t r u m . S w i t c h i n g t h e s o l v e n t t o P h N 0 2 ( e n t r y 4 ) , a h o m o g e n o u s s o l u t i o n f o r m e d ; b u t t h e 1 H - N M R a n d T L C a n a l y s i s o f t h e c r u d e m i x t u r e c o n fi r m e d t h e a b s e n c e o f d e s i r e d p r o d u c t 1 6 a . T h i s a n d t h e f a c t t h a t P h N 0 2 i s t o x i c a n d h a r d t o r e m o v e c o n v i n c e d u s n o t t o p r o c e e d w i t h t h i s s o l v e n t . W i t h t h e s e n e w d a t a i n h a n d , t h e i n i t i a l r e a c t i o n i n e n t r y 1 w a s r e - e x a m i n e d f o r t h e e f f e c t s t h a t t e m p e r a t u r e w o u l d h a v e w h e n b e n z e n e w a s t h e s o l v e n t . T h e r e a c t i o n f a i l e d t o p r o d u c e p u r e 1 6 a w h e n i t w a s s t a r t e d a t 0 ° C f o l l o w e d b y w a r m i n g u p t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e ( e n t r y 5 , t a b l e 2 . 1 5 ) . I n s t e a d , a m i x t u r e w a s o b t a i n e d w i t h a c o m p l e x 1 H - N M R s p e c t r u m . I t w a s t h o u g h t t h a t t h e f o r m a t i o n o f a r e n i u m i o n i n t e r m e d i a t e s r e q u i s i t e f o r m i g r a t i o n r e s u l t s i n t h e t e m p o r a r y l o s s o f a r o m a t i c i t y a n d t h u s w o u l d g e n e r a l l y r e q u i r e s a h i g h a c t i v a t i o n e n e r g y . 8 6 I n o t h e r w o r d s , a h i g h e r t e m p e r a t u r e m i g h t b e t t e r p r o m o t e t h e r e a c t i o n . I n c o n g r u e n c e w i t h t h i s h y p o t h e s i s , t r e a t m e n t o f s u b s t r a t e 4 2 w i t h 3 . 1 e q u i v o f A I C I 3 i n r e fl u x i n g b e n z e n e f o l l o w e d b y a c i d w o r k u p d r a m a t i c a l l y i m p r o v e d t h e o u t c o m e ( e n t r y 6 ) , g i v i n g t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a i n 8 9 . 9 % i s o l a t e d y i e l d . T o t e s t i t s r e l i a b i l i t y , t h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s a n d t h e i d e n t i c a l y i e l d o f 1 6 a w a s a f f o r d e d f r e e o f a n y d e t e c t a b l e 4 6 ( e n t r y 7 ) . A d d i t i o n a l l y , t h e m i x t u r e f r o m t h e r e a c t i o n i n e n t r y 4 w a s a l s o c o n v e r t e d t o 1 6 a i n h i g h y i e l d ( s e e : n o t e e ) . F o r t u i t o u s l y , t h e f e a t u r e s o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n m a d e t h i s m e t h o d o l o g y u n e x p e c t e d l y s t r a i g h t f o r w a r d : F i r s t , a l l t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s c o u l d b e o b t a i n e d f r o m i n e x p e n s i v e f e e d s t o c k s ; s e c o n d , t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d i n r e fl u x i n g 6 8 b e n z e n e a n d w a s n o t p a r t i c u l a r l y a i r a n d m o i s t u r e s e n s i t i v e . F i n a l l y , t h e p h e n o m e n a l l y h i g h y i e l d o f t h e r e a c t i o n m a d e i s o l a t i o n a n d p u r i fi c a t i o n v e r y e a s y . 2 . 6 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l H a v i n g e s t a b l i s h e d t h e f e a s i b i l i t y o f t h i s f u n d a m e n t a l l y n e w r o u t e t o V A N O L s u m m a r i z e d i n S c h e m e 2 . 2 7 , e f f o r t s w e r e m a d e t o d e v e l o p t h i s i n t o a l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s . W h i l e 4 2 i s c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e , i t s c o s t i s r e l a t i v e l y e x p e n s i v e 2 5 a n d m a y b e p r o h i b i t i v e f o r a l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s . T h u s a p r o g r a m w a s s u b s e q u e n t l y u n d e r t a k e n t o i n v e s t i g a t e t h e p r e p a r a t i o n o f c o m p o u n d 4 2 s i n c e v e r y l i t t l e h a s a p p e a r e d i n t h e m o d e r n l i t e r a t u r e o n t h e s y n t h e s i s o f t h i s c o m p o u n d ( S c h e m e 2 . 2 8 ) . 8 8 S c h e m e 2 . 2 8 P r e p a r a t i o n o f 4 2 b y c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l 4 3 O H [ C L ] o r t [ C I L ” 4 3 C h l o r i n e s u b s t i t u t e d n a p h t h o l s h a v e b e e n t h e s u b j e c t o f s y n t h e t i c i n v e s t i g a t i o n s f o r d e c a d e s a n d s o m e m e t h o d s h a v e b e e n d e v e l o p e d . 8 7 t 8 8 8 E x e m p l a r i l y , K a s r e p o r t e d t h e s y n t h e s i s o f 4 2 a l m o s t a c e n t u r y a g o , b u t i t s p o t e n t i a l i n s y n t h e s i s h a s r e m a i n e d u n e x p l o r e d t o d a t e . T h e s t r a i g h t f o r w a r d m e t h o d f o r t h e s y n t h e s i s o f t h i s c o m p o u n d i s c h l o r i n a t i o n o f 1 — n a p h t h o l b y c h l o r i n a t i n g a g e n t s ( S c h e m e 2 . 2 8 ) . 8 8 E x a m p l e s o f s u c h a g e n t s t h a t h a v e b e e n u s e d i n c l u d e S O z C I 2 , 8 8 “ ‘ 2 , 3 , 4 , 4 , 5 , 6 - h e x a c h l o r o ~ 2 , 5 - c y c l o h e x a d i e n e - 1 - o n e , 8 8 ° N - 8 8 d c h l o r o s u c c i n i m i d e ( N 0 8 ) , a n d c h l o r i n e g a s e s “ f P r e f e r a b l y , t h e c h l o r i n a t i n g 8 8 8 , b a g e n t o f c h o i c e w o u l d b e S O z C l z a s i t i s e f f e c t i v e , c h e a p a n d c o n v e n i e n t t o h a n d l e o w i n g t o t h e e a s y r e m o v a l o f g a s e o u s b y p r o d u c t s . 8 9 S i n c e t h e 6 9 a c h i e v e m e n t o f h i g h m a t e r i a l t h r o u g h p u t i n t h e s y n t h e s i s o f 4 2 i s k e y t o s e c u r i n g l a r g e q u a n t i t i e s o f V A N O L , i t w a s d e c i d e d t o i n v e s t i g a t e t h e s y n t h e s e s o f 4 2 b y c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l u s i n g S O z C l z . T h e c h l o r i n a t i o n o f 4 3 w i t h 8 0 2 0 2 h a s b e e n c a r r i e d o u t o n i n d u s t r i a l s c a l e s a a “ 3 u n d e r t h e c o n d i t i o n s d e s c r i b e d i n e n t r y 1 o f T a b l e 2 . 1 6 . T h i s r e a c t i o n w a s r e p o r t e d t o p r e p a r e 2 5 0 k g o f 4 2 b y t r e a t m e n t o f 5 0 0 k g o f 4 3 i n 1 2 9 0 k g o f P h C I w i t h 4 7 0 k g ( 1 e q u i v ) o f s o z c b . T h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d o n 2 5 m m o l s c a l e u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n e n t r y 2 , T a b l e 2 . 1 6 . T h u s , a l o w y i e l d o f 4 2 w a s o b t a i n e d a s n e e d l e - l i k e c r y s t a l s , t o g e t h e r w i t h a s m a l l a m o u n t o f 2 - c h l o r o n a p h t h - 1 - o l 4 4 a s i s o m e r i c b y p r o d u c t a n d w i t h 2 , 4 - d i c h l o r o n a p h t h - 1 - o l 4 5 a s a n o v e r r e a c t e d b y p r o d u c t ( E q u a t i o n 1 , S c h e m e 2 . 2 9 ) . H o w e v e r , t h e s e t w o b y p r o d u c t s w e r e n o t d e s c r i b e d i n t h e i n d u s t r i a l p r o c e d u r e s . 8 8 ¢ A l l a t t e m p t s t o c o m p l e t e l y s e p a r a t e t h e s e t w o b y p r o d u c t s f r o m e a c h o t h e r f a i l e d d u e t o t h e i r e x t r e m e l y s i m i l a r p r o p e r t i e s . T o c o n fi r m t h e i d e n t i t y o f t h e t h r e e p r o d u c t s f r o m t h i s r e a c t i o n a n d t o d e v e l o p a n a l y t i c a l m e t h o d s f o r q u a n t i f y i n g t h e a m o u n t s p r e s e n t i n r e a c t i o n m i x t u r e s , m e t h o d s w e r e d e v e l o p e d f o r t h e s e l e c t i v e s y n t h e s i s o f i s o m e r s 4 4 a n d 4 5 . 8 8 6 l s o m e r 4 4 w a s o b t a i n e d i n p u r e f o r m b y c h l o r i n a t i o n a t l o w t e m p e r a t u r e w i t h o n l y 0 . 6 e q u i v o f S O z C l z , w h i c h w a s a d d e d s l o w l y t o t h e h i g h l y d i l u t e d 4 3 i n C H 2 0 I 2 o v e r 1 2 h ( E q u a t i o n 2 , S c h e m e 2 . 2 9 . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 2 o f C h a p t e r S e v e n ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , t h e d i c h l o r i n a t e d b y p r o d u c t 4 5 c o u l d b e s u c c e s s f u l l y s u p p r e s s e d , a n d 4 4 w a s i s o l a t e d i n p u r e f o r m i n 1 6 . 1 % y i e l d . T h e d i c h l o r i n a t e d b y p r o d u c t 4 5 w a s p r e p a r e d b y r e a c t i n g p u r e 4 2 w i t h 7 0 4 3 9 3 m m o l 4 2 3 4 H 6 % S O Z C l z ( E q u a t i o n 3 , S c h e m e 2 . 2 9 . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 3 o f C h a p t e r S e v e n ) . S c h e m e 2 . 2 9 P r e p a r a t i o n o f 4 2 , 4 4 a n d 4 5 b y c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n s 1 . 0 e q S O Z C I Z C I C l P h C I ( 2 5 m L ) : 2 0 ° C , 1 5 0 h h 7 3 ° C 0 H 0 . 6 e q s o z c 1 2 c 1 1 2 0 : 2 ( 2 0 0 m L ) C ' ( 2 ) S O Z C I Z w a s a d d e d o v e r 1 2 h , 0 ° C 4 3 5 0 m m o l 4 4 1 6 . 1 % O H C I 1 . 1 3 e q S O Z C I Z , 3 C H Z C I Z ( 2 5 m L ) ( ) C I 3 . 5 h , 2 5 C C I 0 4 2 1 0 . 6 m m o l 6 3 7 / ° A l t h o u g h t h e y i e l d o f 4 2 w a s e s s e n t i a l l y t h e s a m e ( e n t r i e s 1 a n d 2 , T a b l e 2 . 1 6 ) , t h e r e a c t i o n w a s f o u n d n o t t o g o c o m p l e t i o n u n d e r t h e p u b l i s h e d c o n d i t i o n s a n d t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s f o u n d t o b e a 1 0 0 : 3 9 2 4 m i x t u r e o f 4 2 , 4 4 , 4 5 , r e s p e c t i v e l y . T o s p e e d i t u p a n d d r i v e t h e r e a c t i o n t o f u l l c o n v e r s i o n , t h e r e a c t i o n w a s r u n i n d i f f e r e n t s o l v e n t s u n d e r r e fl u x i n g c o n d i t i o n s w i t h a s l i g h t e x c e s s o f S O z C l z . R e fl u x i n g c h l o r o f o r m 8 8 a d i d n o t l e a d t o a n i m p r o v e d y i e l d o f 4 2 ( e n t r y 3 ) . I n c o n t r a s t t o t h e i n d u s t r i a l c o n d i t i o n s i n c h l o r o b e n z e n e , t h e i n t e n d e d p r o d u c t 4 2 w a s p r o d u c e d i n h i g h e r y i e l d w h e n C H 2 C I 2 w a s u s e d a s t h e s o l v e n t ( e n t r y 4 ) , w h i l e i n r e fl u x i n g 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E , e n t r y 5 ) a t a r r y m i x t u r e w a s o b t a i n e d . 7 1 T a b l e 2 . 1 6 S o l v e n t e f f e c t s o n t h e s y n t h e s e s o f 4 2 b y c h l o r i n a t i o n o f 4 3 O H O H O H O H s o l v e n t ( 2 5 m i + + , c o 0 0 C l C l 4 2 4 4 4 5 4 3 2 5 m m o l . . a , , 1 , C o n v e r s i o n b 4 2 ° E n t r y S o l v e n t C o n d i t i o n s 4 2 . 4 4 . 4 5 ( % ) ( % ) 1 ° P h C I 2 0 ° c , 1 0 h ; 7 3 ° c , 5 n - - 4 0 2 P h C I 2 0 ° c , 1 0 n ; 7 3 ° C , 5 h 1 0 0 : 3 9 : 4 7 8 . 6 3 4 . 6 3 C H C I 3 R e fl u x , 3 . 5 n 1 0 0 : 6 5 : 1 9 9 6 4 2 . 0 4 C H 2 0 1 2 R e fl u x , 3 . 5 h 1 0 0 : 2 9 : 2 1 9 6 . 7 5 3 . 0 5 D C E R e fl u x , 3 . 5 h 1 0 0 : 5 0 : 1 0 9 2 - d 6 b e n z e n e R e fl u x , 3 . 5 h 1 0 0 : 1 2 8 : 1 8 8 5 2 7 . 0 7 D M F 8 5 ° c , 3 . 5 h M e s s y " 8 T H F 2 5 ° c , 3 . 5 h M e s s y " 9 E t h e r 2 5 ° c , 3 . 5 n M e s s y “ 1 0 C H 3 C N 2 5 ° c , 3 . 5 h M e s s y ‘ 1 a S O Z C I Z w a s a d d e d o v e r 3 h . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 4 o f C h a p t e r S e v e n . b B a s e d o n i n t e g r a t i o n o f t h e 2 - H p r o t o n f o r 4 2 a n d 4 3 , a n d t h e O H p r o t o n f o r 4 4 a n d 4 5 . ° I s o l a t e d y i e l d s b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e s a n d C H 2 C | 2 . d A t a r r y c r u d e p r o d u c t f o r m e d a n d n o d e s i r e d p r o d u c t w a s i s o l a t e d . a D a t a f r o m r e f e r e n c e 8 8 e . N o n - c h l o r i n a t e d s o l v e n t s w e r e a l s o t e s t e d ; t h e y w e r e e i t h e r l e s s e f f e c t i v e ( b e n z e n e , e n t r y 6 ) o r r e a c t e d w i t h S O z C l z ( e n t r y 7 t o 1 0 ) . I n t h e o t h e r c h l o r i n a t e d s o l v e n t s t e s t e d ( e n t r y 2 ) , t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s s t i l l f o r m e d , a l b e i t i n s o m e w h a t d i m i n i s h e d y i e l d s c o m p a r e d t o t h e o p t i m a l o u t c o m e i n C H Z C I Z . U n e x p e c t e d l y , t h e r a t e o f a d d i t i o n o f s o z c b t o t h e C H 2 C I 2 s o l u t i o n o f 1 - n a p h t h o l h a d a n e n o r m o u s i m p a c t o n t h e s e l e c t i v i t y f o r t h e d e s i r e d 4 - c h l o r o n a p h t h - 1 - o l p r o d u c t 4 2 . A s i g n i fi c a n t i n c r e a s e i n y i e l d ( f r o m 4 6 . 9 t o 6 4 . 6 % , T a b l e 2 . 1 7 , e n t r y 1 a n d 2 , r e s p e c t i v e l y ) w a s o b s e r v e d w h e n S O Z C I z w a s a d d e d a l l a t o n c e . 7 2 T h e i n c r e a s e i n s e l e c t i v i t y m i g h t b e a t t r i b u t e d t o k i n e t i c a l l y f a v o r e d a t t a c k a t t h e a - p o s i t i o n o f t h e n a p h t h a l e n e n u c l e u s , w h i c h r e fl e c t s a p r e f e r e n c e f o r g e n e r a t i n g a c a t i o n i c i n t e r m e d i a t e t h a t m a i n t a i n s o n e i n t a c t b e n z e n e r i n g . 7 1 T h i s s u g g e s t s t h a t t e m p e r a t u r e m a y b e i m p o r t a n t i n c o n t r o l l i n g s e l e c t i v i t y a n d t h i s w i l l b e a d d r e s s e d b e l o w . I t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n c o u l d b e s c a l e d u p u n d e r t h e s e c o n d i t i o n s t o g i v e 4 2 w i t h o u t l o s s o f y i e l d ( e n t r y 3 ) ; h o w e v e r , t h e c o n c o m i t a n t v i o l e n t r e l e a s e o f h e a t a n d g a s e o u s w a s t e d i s c h a r g e a t t h i s t e m p e r a t u r e m a d e i t p r a c t i c a l l y u n s u i t a b l e f o r l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f 4 2 d u e t o s a f e t y c o n c e r n s a l o n e . T a b l e 2 . 1 7 T h e e f f e c t o f t h e r a t e o f a d d i t i o n o f S O z C l z o n t h e c h l o r i n a t i o n o f 4 3 O H O H O H O H 1 . 2 4 e q $ 0 2 C | 2 C l C l 0 0 + 0 0 3 . 5 n , 2 5 ° c C l C l 4 2 4 4 4 5 4 3 4 3 C o n d i t i o n s t o C o n v e r s i o n b 4 2 ° . . b E n t r y ( m m o l ) a d d S O z C l z ' 3 4 2 ' 4 4 ' 4 5 ( % ) ( % ) 1 2 5 . 0 O v e r 3 h 1 0 0 : 7 6 : 3 5 1 0 0 4 6 . 9 2 2 5 . 0 A l l a t o n c e 1 0 0 : 3 6 : 1 3 9 7 . 4 6 4 . 6 3 1 2 6 . 5 A l l a t o n c e 1 0 0 : 3 2 : 8 9 7 . 9 6 6 . 7 4 2 5 . 1 O v e r 3 h d 1 0 0 : 2 8 : 5 9 3 . 7 6 2 . 8 a A f t e r a d d i t i o n o f S O Z C I Z , t h e r e a c t i o n w a s h e l d f o r 0 . 5 h . b B a s e d o n i n t e g r a t i o n o f t h e 2 - H p r o t o n f o r 4 2 a n d 4 3 , a n d t h e O H p r o t o n f o r 4 4 a n d 4 5 . c I s o l a t e d y i e l d s b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e s a n d C H Z C I Z . d U n d e r r e fl u x w i t h 2 g o f s i l i c a g e l . T o e n h a n c e t h e r e a c t i v i t y , w e a l s o i n v e s t i g a t e d t h e e f f e c t s o f a d d i t i v e s o n t h e r e a c t i o n . ” 9 0 H o j o a n d M a s u d a 9 1 r e p o r t e d t h a t w h e n S O z C l z w a s u s e d a s c h l o r i n a t i n g a g e n t i n r e fl u x i n g C C I 4 , a n i s o l e c o u l d o n l y b e c h l o r i n a t e d i n c o n j u n c t i o n w i t h s i l i c a g e l a n d d i d s o i n a l m o s t q u a n t i t a t i v e y i e l d . I n d e e d , w h e n 7 3 t h e r e a c t i o n o f S O z C l z w i t h 4 3 w a s c o n d u c t e d i n C H Z C l z i n t h e p r e s e n c e o f s i l i c a g e l , i t w a s f o u n d t h e y i e l d ( 6 2 . 8 % , e n t r y 4 , T a b l e 2 . 1 7 ) o f 4 2 w a s i m p r o v e d f r o m 4 6 . 9 % i n i t s a b s e n c e ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 1 7 ) . T h i s w a s c o m p a r a b l e t o t h e y i e l d a c h i e v e d b y t h e p r o t o c o l o f a d d i n g S O z C l z a l l a t o n c e ( 6 4 . 6 % ) . A t t h e p r e s e n t t i m e , n o t e n a b l e e x p l a n a t i o n i s a v a i l a b l e f o r t h e e n h a n c e m e n t o f s e l e c t i v i t y i n t h e p r e s e n c e o f s i l i c a g e l . P e r h a p s t h e s i l i c a g e l c o n t r i b u t e s t o t h e p o l a r i z a t i o n o f 5 0 2 0 1 2 a n d a h e t e r o l y t i c d i s s o c i a t i o n o f S O z C l z i n t o c 1 “ , 9 2 w h i c h i n t e r a c t s w i t h 4 3 i n a n e l e c t r o p h i l i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n w i t h i m p r o v e d s e l e c t i v i t y . B e c a u s e z e o l i t e s a r e w e l l - d e fi n e d m i c r o p o r o u s m a t e r i a l s w i t h a l a r g e d i v e r s i t y o f c o m p o s i t i o n a n d s t r u c t u r e , i t m a y b e u s e f u l i n t h e f u t u r e t o e x a m i n e t h e i r e f f e c t s o n t h e c h l o r i n a t i o n o f 4 3 . N e x t , t h e i n fl u e n c e o f t e m p e r a t u r e o n t h e r e a c t i o n w a s e x a m i n e d i n d i f f e r e n t s o l v e n t s . 9 0 T h e e f f e c t s o f t h e s e s o l v e n t s w e r e s t u d i e d a t r e fl u x , 2 5 ° C a n d a t 0 ° C . T h i s s u r v e y o f t e m p e r a t u r e s a n d s o l v e n t s i s i l l u s t r a t e d g r a p h i c a l l y i n F i g u r e 2 . 1 . I t w a s d i s c o v e r e d t h a t w h i l e n o s i g n i fi c a n t c h a n g e i n y i e l d o f 4 2 o c c u r r e d i n C H C I 3 w h e n t h e t e m p e r a t u r e s w a s v a r i e d , a n i n c r e a s e i n t h e t e m p e r a t u r e l e d t o t h e f o r m a t i o n o f 4 2 i n h i g h e r y i e l d s i n C H z C l z . I n t e r e s t i n g l y , i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) t h e t e m p e r a t u r e e f f e c t s w e r e r e v e r s e d f r o m t h o s e i n C H 2 C I 2 w i t h t h e h i g h e s t y i e l d o f 4 2 o c c u r r e d a t l o w e r t e m p e r a t u r e , a n d D C E w a s s u p e r i o r t o t h e o t h e r s o l v e n t s a t a l l t e m p e r a t u r e s t e s t e d . 7 4 F i g u r e 2 . 1 T e m p e r a t u r e e f f e c t s o n c h l o r i n a t i o n o f 4 3 i n d i f f e r e n t s o l v e n t s 0 “ 1 . 2 4 e q S O z C l z 0 “ s o l v e n t ( 2 5 m i 0 0 t e m p e r a t u r e C 3 . 5 h C l 4 3 2 5 m m o l 4 2 7 5 - . - 7 0 7 0 6 7 . 1 6 5 g 6 0 - + - C H C | 3 3 - I - C H Z C I Z 5 ‘ 3 5 5 + 0 0 1 : 5 0 4 5 4 0 ~ 2 5 r e fl u x T e m p e r a t u r e ( ° C ) T e m p e r a t u r e . , 3 C o n v e r s i o n 4 2 E n t r y S o l v e n t ( ° C ) 4 2 . 4 4 . 4 5 ( % ) a ( % ) ) , 1 0 1 0 0 : 7 6 : 1 2 8 9 . 1 4 9 . 7 2 C H C I a 2 5 1 0 0 : 7 0 : 1 3 9 1 . 0 5 1 . 0 3 R e fl u x ( 6 1 ) 1 0 0 : 4 4 : 8 8 9 . 3 4 7 . 4 4 0 1 0 0 : 4 8 : 1 3 9 9 . 0 4 4 . 0 5 C H z C l z 2 5 1 0 0 : 7 6 : 3 5 1 0 0 4 6 . 9 6 R e f l u x ( 4 0 ) 1 0 0 : 2 9 : 2 1 9 6 . 7 6 3 . 8 7 0 1 0 0 : 2 6 : 7 9 3 . 4 7 0 . 0 8 D C E 2 5 1 0 0 : 2 1 : 7 9 3 . 0 6 7 . 1 9 R e fl u x ( 8 3 ) 1 0 0 : 1 5 : 5 9 1 . 1 5 4 . 8 8 B a s e d o n i n t e g r a t i o n o f t h e 2 - H p r o t o n f o r 4 2 a n d 4 3 , a n d t h e O H p r o t o n f o r 4 4 a n d 4 5 . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b I s o l a t e d y i e l d s b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e s a n d C H 2 0 | 2 . 7 5 I t w a s r e p o r t e d t h a t a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s , s o z c b d e c o m p o s e s i n t o 8 0 2 a n d C l z , t h e l a t t e r b e i n g a m u c h l e s s p a r a - / o r t h o - s e l e c t i v e c h l o r i n a t i n g 8 8 c a g e n t d u e t o i t s h i g h r e a c t i v i t y a n d s m a l l e r s i z e . 8 9 b P r e s u m a b l y , t h e h i g h 4 - C I / 2 - C l i s o m e r i c r a t i o o b s e r v e d i n t h e c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l i n D C E c o u l d b e a t t r i b u t e d t o t h e s o l v e n t ’ s h i g h e r p o l a r i t y 9 3 w h i c h m a y f a c i l i t a t e h e t e r o l y t i c d i s s o c i a t i o n o f 3 0 2 0 1 2 i n t o C l + a n d S O Z C I ' , w h i c h m a y f a v o r e l e c t r o p h i l i c s u b s t i t u t i o n a t t h e p a r a - p o s i t i o n i n c o n t r a s t t o a l e s s s e l e c t i v e r a d i c a l s u b s t i t u t i o n p r o c e s s . 9 3 b B a s e d o n t h e o b s e r v a t i o n t h a t t h e y i e l d s w e r e s e n s i t i v e t o t h e r a t e o f a d d i t i o n o f S O z C l z i n C H 2 C I 2 w h e r e a g r e a t e r r a t e f a v o r e d h i g h e r y i e l d s ( T a b l e 2 . 1 7 ) , t h e s a m e p r o t o c o l w a s s u b s e q u e n t l y e m p l o y e d i n t h e r e a c t i o n i n D C E ( T a b l e 2 . 1 8 ) . 9 0 T a b l e 2 . 1 8 T h e e f f e c t s o f t h e r a t e o f a d d i t i o n o f S O z C l z t o s y n t h e s i z e 4 2 i n D C E O H O H O H O H 1 . 2 4 e q S O ; C I 2 C l C l 0 0 0 0 + 0 0 t e m p e r a t u r e C l C I 4 2 4 4 4 5 c o n d i t i o n s 4 3 2 5 m m o l E n t T e m p . C o n d i t i o n s t o 4 2 : 4 4 : 4 5 C o n v e r s i o n 4 2 c ' Y ( ° C ) a d d S O z C l z a b b ( % ) ( % ) 1 0 O v e r 3 . 5 h 1 0 0 : 2 0 : 9 9 7 6 0 . 3 2 A l l a t o n c e 1 0 0 : 1 9 : 7 9 8 . 4 6 9 . 7 3 2 5 O v e r 3 . 5 h 1 0 0 : 2 1 : 7 9 3 . 4 6 7 . 1 4 A l l a t o n c e 1 0 0 : 2 4 1 8 9 9 . 3 6 6 . 2 a A f t e r a d d i t i o n o f S O ; C I 2 , t h e r e a c t i o n w a s h e l d f o r 0 . 5 h . b B a s e d o n 1 H — N M R s p e c t r u m . ° I s o l a t e d y i e l d s b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e s a n d C H 2 C | 2 . A s a m a t t e r o f f a c t , t h e y i e l d s d i d i m p r o v e w h e n t h e r e a c t i o n w a s r u n a t 0 ° C i f a l l o f S O z C l z w a s a d d e d a l l a t o n c e ( e n t r y 1 v e r s u s e n t r y 2 , T a b l e 2 . 1 8 ) ; y e t t h e e f f e c t w a s n o t a s s u b s t a n t i a l a s i n C H 2 C I 2 p a r t i c u l a r l y a t r o o m t e m p e r a t u r e ( e n t r y 3 a n d 4 , r e s p e c t i v e l y ) . T h i s m i g h t b e t h e r e s u l t o f a c o m p r o m i s e i n d i f f e r e n t 7 6 s e l e c t i o n f a c t o r s d u r i n g a d d i t i o n w h e n D C E i s s o l v e n t . A s f o r m e r l y m e n t i o n e d , f a s t a d d i t i o n s e t s o f f a q u i c k - r e l e a s e o f g a s a n d h e a t t h a t r a i s e s s a f e t y c o n c e r n s . C o n s e q u e n t l y , i t w a s d e c i d e d t o g o f o r w a r d w i t h t h e l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f 4 2 a t 0 ° C b y s l o w a d d i t i o n o f S O Z C I 2 t o a D C E s o l u t i o n o f 1 - n a p h t h o l . 2 . 6 . 4 P r e p a r a t i o n o f 4 — c h l o r o - 1 - n a p h t h o l 4 2 o n l a r g e s c a l e W i t h m a n y o f t h e c r u c i a l p a r a m e t e r s d e fi n e d , t h e c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n u n d e r c o n d i t i o n s g i v e n i n t h e e n t r y 1 o f T a b l e 2 . 1 8 w a s t h e n r e p e a t e d o n l a r g e s c a l e t o t e s t t h e t e c h n i c a l o p e r a b i l i t y a n d c h e m i c a l e f fi c i e n c y ( T a b l e 2 . 1 9 ) . C l e a r l y , t h e r e a c t i o n i s c a p a b l e o f r e l i a b l y d e l i v e r i n g 4 2 i n g o o d y i e l d s o n u p t o 1 2 0 g o f 1 - n a p h t h o l 4 3 ( e n t r y 5 ) . T a b l e 2 . 1 9 P r e p a r a t i o n o f 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l 4 2 o n l a r g e s c a l e i n D C E O H O H O H O H 1 . 2 9 e q S O Z C I L + 3 ' C ' D C E ( 7 5 0 m L ) ’ 4 3 4 4 4 5 0 ' 0 t o 2 5 ° C , 6 h 4 2 C l E n t r y 4 3 ( 9 ) C o n d i t i o n s ” 4 2 : 4 4 : 4 5 " I C o n v e r s i o n ” ( % ) 4 2 ( % ) “ 1 6 0 . 7 . . a N o t d e t e r m i n e d 6 2 , 8 2 1 0 0 . 4 0 C ' 6 h ' 2 5 C ' 1 h 1 0 0 2 2 0 2 5 1 0 0 7 5 . 5 3 1 0 0 . 4 0 ° C , 3 . 5 h ; 0 t o 2 5 ° C , 1 0 0 2 2 0 2 6 9 6 . 2 7 1 . 8 4 1 0 2 - 0 2 h - 2 5 ° c 0 . 5 h N o t d e t e r m i n e d 7 0 - 2 5 1 2 0 . 0 ” ' ’ 7 3 . 0 ‘ S O Z C I Z w a s a d d e d o v e r 3 h . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b B a s e d o n 1 H - N M R s p e c t r u m . ° I s o l a t e d y i e l d s b y c r y s t a l l i z a t i o n , a n d t h e n c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n t h e m o t h e r l i q u o r . “ 9 0 0 m L D C E w a s u s e d . 2 . 6 . 5 S u m m a r y f o r c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l N a p h t h o l 4 2 h a s b e e n k n o w n i n t h e l i t e r a t u r e f o r a c e n t u r y . ” I H o w e v e r , i n p r a c t i c e t h e s y n t h e s i s o f t h i s c o m p o u n d w a s n o t e x a m i n e d i n d e t a i l , e s p e c i a l l y i n r e g a r d t o o p t i m i z a t i o n o f t h e r e g i o s e l e c t i v i t y . C o n c e p t u a l l y , t h e m o s t 7 7 s t r a i g h t f o r w a r d m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 4 2 w a s c h l o r i n a t i o n o f t h e r e a d i l y a v a i l a b l e 1 - n a p h t h o l . T o t h e b e s t o f o u r k n o w l e d g e , t h i s w a s t h e fi r s t s y s t e m a t i c i n v e s t i g a t i o n o f c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l u s i n g 8 0 2 0 2 . 8 8 U p o n a d e t a i l e d l o o k a t t h i s r e a c t i o n , i t w a s d i s c o v e r e d t h a t s o l v e n t a n d t e m p e r a t u r e h a v e a d r a m a t i c e f f e c t o n t h e r e a c t i o n p r o fi l e w i t h D C E b e i n g o v e r w h e l m i n g s o l v e n t o f c h o i c e . I n m o s t o t h e r s o l v e n t s t h e r e a c t i o n f a i l e d t o y i e l d 4 2 i n c l o s e t o t h e s a m e y i e l d . T h e b e s t y i e l d w a s o b t a i n e d i n D C E a t 0 ° C a n d i t w a s t h i s s a m e t e m p e r a t u r e t h a t p r o v i d e d t h e p r o d u c t i n t h e g r e a t e s t s t a t e o f p u r i t y . T h e s e c o n d i t i o n s p r o v e d t o b e r e l i a b l e u p o n s c a l e - u p , a n d h a v e b e e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o t h e l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d p r o v i d e d a c o s t - e f f e c t i v e w a y t o a c c e s s t h i s l i g a n d . 2 . 6 . 6 P r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a o n l a r g e s c a l e W i t h e n o u g h s t a r t i n g m a t e r i a l s i n h a n d a n d w i t h t h e o p t i m u m c o n d i t i o n s d e fi n e d , t h e n e x t p h a s e w a s t o e x p l o r e t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a o n l a r g e s c a l e a n d t h e i s o l a t e d y i e l d s o f 1 6 a a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 2 . 2 0 . T h e b y p r o d u c t 4 6 w a s n o t i s o l a t e d f r o m t h e s e r e a c t i o n s , b u t i t w a s o b t a i n e d f r o m s m a l l - s c a l e r e a c t i o n s ( T a b l e 2 . 1 5 ) . T a b l e 2 . 2 0 S y n t h e s i s o f 1 6 a b y c o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e O H O H O A I C I 3 _ b e n z e n e ( 2 L ) , r 0 0 + r e fl u x , 1 h p h C l P h P h 4 2 1 6 8 4 6 E n t r y 4 2 ( g ) A I C I 3 ( e q ) 1 6 a ( % ) b P u r i fi c a t i o n m e t h o d s 1 1 0 0 . 3 1 . 6 0 9 6 . 5 C r y s t a l l i z a t i o n a n d c o l u m n a 2 1 0 0 . 2 1 . 7 5 9 4 . 3 3 1 0 0 . 1 1 . 7 4 9 3 . 3 C r y s t a l l i z a t i o n a n d e x t r a c t i o n a 4 1 0 0 . 3 1 . 7 4 9 3 . 5 7 8 a T h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d o n c e a n d t h e 1 ‘ t c r o p w a s t a k e n . T h e r e s i d u e i n t h e m o t h e r l i q u o r w a s c o l l e c t e d a n d t h e n f u r t h e r p u r i fi e d b y t h e m e t h o d s d e s c r i b e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 4 o f C h a p t e r S e v e n . b C o m b i n e d y i e l d s o f 1 6 a . T h e L e w i s a c i d o f c h o i c e w a s A I C I 3 a s i t i s e f f e c t i v e , i n e x p e n s i v e , a n d e a s i l y r e m o v e d f r o m t h e p r o d u c t m i x t u r e . T w o t o t h r e e e q u i v a l e n t s o f A I C I 3 w e r e u s e d f o r t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e i n i t i a l c o n d i t i o n s , b u t a s l o w a s 1 . 6 e q u i v A I C I 3 p r o v e d t o b e e q u a l l y e f f e c t i v e . T h e r e a c t i o n t i m e w a s d e t e r m i n e d b y m o n i t o r i n g b y T L C a n d i t w a s f o u n d t h a t i t t o o k a b o u t 1 h o u r t o g a i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n . M o r e t i m e w a s u n n e c e s s a r y a n d o f f e r e d n o a d d i t i o n a l a d v a n t a g e . T h e p u r i fi e d m a j o r p r o d u c t o f c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l ( i . e . 4 2 ) w a s u s e d t o p r e p a r e 1 6 a o n l a r g e s c a l e a c c o r d i n g t o t h e b e s t c o n d i t i o n s m e n t i o n e d a b o v e a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m e d u p i n T a b l e 2 . 2 0 . I t h a s b e e n r e p o r t e d m " 1 8 d t h a t t h e d i m e r i z a t i o n o f 1 6 a t o V A N O L i s v e r y s e n s i t i v e t o t h e q u a l i t y o f t h e s t a r t i n g m o n o m e r ; t h e r e f o r e , r e a c h i n g t h i s s t r i c t s p e c i fi c a t i o n o n l a r g e s c a l e o f 4 2 ( 1 0 0 g ) w a s a t e c h n i c a l c h a l l e n g e t h a t f o r c e d a n e x a m i n a t i o n o f s e v e r a l d i f f e r e n t m e t h o d s f o r p r o d u c t p u r i fi c a t i o n ( T a b l e 2 . 2 0 ) . T h e c r u d e p r o d u c t w a s fi r s t c r y s t a l l i z e d u s i n g C H 2 C | 2 ( 2 0 0 m L ) a n d h e x a n e ( 5 0 0 m L , e n t r y 1 ) t o g e t 8 9 g r a m s o f 1 6 a . T h e r e s i d u e o b t a i n e d f r o m t h e m o t h e r l i q u o r a f t e r s t r i p p i n g o f f t h e s o l v e n t s w a s t h e n p u t o n a s i l i c a g e l c o l u m n t o c o l l e c t a n y r e m a i n i n g 1 6 a . I t w a s f o u n d t h a t a s t a n d a r d s i l i c a g e l c o l u m n w i t h a 1 : 1 0 m i x t u r e o f e t h y l a c e t a t e a n d h e x a n e s a s e l u e n t w a s o p t i m a l , f r o m w h i c h a n a d d i t i o n a l 3 0 g r a m s o f 1 6 a w a s a f f o r d e d . T h e t o t a l y i e l d o f V A N O L m o n o m e r 1 6 a w a s 1 1 9 g ( 9 6 . 5 % ) . N o t s u r p r i s i n g l y , w h i l e t h e p u r i t y o f 1 6 a w a s v e r y h i g h , t h e p u r i fi c a t i o n b y s i l i c a 7 9 g e l c h r o m a t o g r a p h y h a d a d i r e c t i m p a c t o n t h e t h r o u g h p u t o f t h i s r a w m a t e r i a l . I t w a s n o t i c e d t h a t t h e o n l y i s o l a t a b l e b y p r o d u c t f r o m t h e r e a c t i o n o n s m a l l s c a l e w a s k e t o n e 4 6 . I t w a s o b s e r v e d t h a t k e t o n e 4 6 w a s l e s s s o l u b l e i n a l k a l i n e s o l u t i o n t h a n 1 6 a . T h i s s o l u b i l i t y d i f f e r e n c e w a s a t t r i b u t e d t o t h e i r a c i d i t i e s . 6 1 W i t h t h i s i n f o r m a t i o n i n m i n d , t h e n a p h t h o l 1 6 a w a s p u r i fi e d b y e x t r a c t i o n a s f o l l o w s : t h e a f o r e m e n t i o n e d r e s i d u e f r o m t h e m o t h e r l i q u o r w a s d i s s o l v e d i n t o l u e n e a n d t h e n e x t r a c t e d t h r e e t i m e s w i t h a q u e o u s K O H , a n d t h e n t h e w a t e r l a y e r w a s a c i d i fi e d . 1 6 a w a s t h e n e x t r a c t e d b a c k i n t o e t h e r . T h e r e s u l t i n g m o n o m e r w a s p u r e a s e v i d e n c e d b y i t s 1 H - N M R s p e c t r u m ; h o w e v e r , T L C a n a l y s i s s h o w e d t h a t t h e r e w e r e t w o o t h e r f a i n t s p o t s p r e s e n t . T h e s e i m p u r i t i e s c o u l d b e e a s i l y r e m o v e d b y a q u i c k s i l i c a g e l c o l u m n u n d e r t h e a b o v e - d e s c r i b e d c o n d i t i o n s . T h i s p r o c e s s p r o v i d e d a n o t h e r p o r t i o n o f 1 6 a ( c a . 1 0 9 ) t h a t w a s d e m o n s t r a t e d t o b e o f s u f fi c i e n t q u a l i t y t o u s e i n t h e s y n t h e s i s o f V A N O L ( e n t r y 2 t o 4 , T a b l e 2 . 2 0 ) . 9 4 2 . 6 . 7 M e c h a n i s t i c c o n s i d e r a t i o n s a n d e x t e n s i o n o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n W h i l e t h e s t u d i e s d e s c r i b e d a b o v e l e d t o a d r a s t i c a l l y d i f f e r e n t s y n t h e t i c a p p r o a c h t o V A N O L m o n o m e r 1 6 a , t h e m e c h a n i s m o f t h e k e y s t e p o f t h i s s y n t h e s i s r e m a i n s a m b i g u o u s . 9 5 A d v a n c e s i n u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m c o u l d f a c i l i t a t e t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n . M o r e i m p o r t a n t l y , a d e e p e r i n s i g h t i n t o t h e m e c h a n i s m w o u l d p o s s i b l y l e a d t o a n e x p a n s i o n o f t h e s c o p e o f t h e r e a c t i o n a n d t o n e w c l a s s e s o f V A N O L l i g a n d s b e a r i n g v a r i o u s f u n c t i o n a l g r o u p s . I t i s b e l i e v e d t h a t c o m p l e x 5 0 ( S c h e m e 2 . 3 0 ) i s t h e k e y i n t e r m e d i a t e o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e . T h i s c a n b e s u p p o r t e d b y t h e 8 0 c 4 0 o ( I A O H h ) I 3 P q 0 0 5 5 C 1 e 1 1 1 r y E n t 1 2 3 4 A c o n d C 0 , 1 2 5 ° C ° , 6 C 6 0 I 2 i o I t ° 5 n 1 C 0 3 d m i C o ° , h n C , i i s , t . 3 n > n . i H , 0 o 1 C s i n I m h C H ( I g a ( s g ) a s ) O 6 H a 1 C o n v 0 i o n ” + P h s ) 0 e ( 1 9 9 9 r % 0 2 7 3 0 P h 0 1 ( h 8 ) P a 8 4 2 0 % 6 7 8 8 1 4 6 4 ( 8 ) 6 1 7 % 7 9 2 8 f o l l o w i n g o b s e r v a t i o n s p r e v i o u s l y r e p o r t e d b y K o p t y u g : 1 ) I t h a s b e e n o b s e r v e d b y 1 H - N M R s p e c t r o s c o p y ; 8 3 f 2 ) A t l o w t e m p e r a t u r e w i t h a s h o r t r e a c t i o n t i m e , n a p h t h o l 4 0 c o u l d b e i s o l a t e d a s t h e m a j o r p r o d u c t f r o m t h e r e a c t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e ( S c h e m e 2 . 2 6 ) , 8 5 w h i c h s t r o n g l y s u g g e s t s a n i n t e r m e d i a t e o f t h e t y p e 5 0 i s i n v o l v e d ; 3 ) C o m p o u n d 4 0 h a s b e e n c o n v e r t e d t o t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a a s w e l l ( T a b l e 2 . 2 1 ) . 8 5 T a b l e 2 . 2 1 C o n v e r s i o n o f 4 0 t o t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a 8 5 a D e t e r m i n e d b y g a s c h r o m a t o g r a p h y . T h e r e f o r e , t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m t o f o r m 5 0 i s o u t l i n e d i n S c h e m e 2 . 3 0 . T h e i n i t i a l c o o r d i n a t i o n o f A I C I 3 w i t h t h e o x y g e n f u n c t i o n a l i t y o f 4 2 i s f o l l o w e d b y t h e s u b s e q u e n t t a u t o m e r i z a t i o n . 9 5 c P r o t o n a t i o n o f 4 7 s h o u l d f a v o r s t r u c t u r e 4 8 , 9 6 s i n c e t h e r e s u l t i n g c a t i o n i s s t a b i l i z e d b y b o t h t h e f u s e d b e n z e n e r i n g ( b e n z y l i c p o s i t i o n ) a n d t h e c h l o r i n e a t o m . C a t i o n 4 8 t h e n u n d e r g o e s a n a l k y l a t i o n r e a c t i o n w i t h b e n z e n e t o g i v e i n t e r m e d i a t e 4 9 a t h e n t o 4 9 , f r o m w h i c h 5 0 c a n b e g e n e r a t e d a f t e r e l i m i n a t i o n o f H C I . I f t h e r e a c t i o n i s q u e n c h e d a t t h i s s t a g e , n a p h t h o l 4 0 , i n s t e a d o f 1 6 a , w i l l b e t h e m a j o r p r o d u c t o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n . 8 1 / A ' C ' 3 O / A I C I g , — * 0 0 0 H 4 9 p h O P h 0 5 0 H ‘ J H 3 0 " — 0 O P H h 0 4 o S c h e m e 2 . 3 0 P r o p o s e d m e c h a n i s m o f t h e c o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e O H F O / A I C I 3 g m g Q A i c 1 3 A I C I 3 0 O ) — — " 0 ‘ a l k y l a t i o n - A i C i 4 C l H _ 4 7 T h e f o r m a t i o n o f t h e m e t a - s u b s t i t u t e d p h e n o l 1 6 a t h e n b e g i n s w i t h t h e t a u t o m e r i z a t i o n o f i n t e r m e d i a t e 5 0 t o g i v e 4 9 ( S c h e m e 2 . 3 1 ) , 8 3 f w h i c h l e a d s t o t h e i n t e r m e d i a c y o f c a t i o n i c d i e n o n e - p h e n o l p r e c u r s o r 5 0 a . A 1 , 2 » s h i f t o f t h e p h e n y l g r o u p i n 5 0 4 1 9 5 d g i v e s 5 1 , w h i c h i s f o l l o w e d b y a 1 , 2 - h y d r i d e s h i f t t o g e n e r a t e i n t e r m e d i a t e 5 2 . U p o n w o r k u p , 5 2 c a n b e d e c o m p o s e d t o f o r m t h e d e s i r e d V A N O L m o n o m e r 1 6 a . T h e 1 , 2 - p h e n y l m i g r a t i o n i s p r e s u m a b l y f a v o r e d b y s t e r i c r e l i e f o f t h e p h e n y l - p e n l h y d r o g e n r e p u l s i o n , 9 7 a n d t h e g r e a t e r s t a b i l i t y o f t h e c a t i o n i n 5 1 r e l a t i v e l y t o 5 0 a . S c h e m e 2 . 3 1 A p o s s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f 1 6 a f r o m c o m p l e x 5 0 O / A I C I 3 " 0 5 1 N 0 3 3 / A I C I 3 / A I C I 3 o o ‘ — : — » — > p h H P h H P h 5 0 _ A I C I 3 9 I C I 5 0 3 o / @ 3 o ” A 3 O H 0 6 « — — » 0 0 M » 3 3 ' “ P h P h P h H H H H 5 2 a 5 2 b 3 1 6 a 8 2 T h e f o r m a t i o n o f 4 6 , o n t h e o t h e r h a n d , c a n b e e x p l a i n e d b y t h e p r o t o n a t i o n o f t h e k e y i n t e r m e d i a t e 5 0 ( S c h e m e 2 . 3 2 ) i n t h e s a m e m a n n e r a s t h e f o r m a t i o n o f 4 8 i n S c h e m e 2 . 3 0 . T h e s u b s e q u e n t a l k y l a t i o n o f c a t i o n 5 3 b y b e n z e n e g i v e s r i s e t o 5 4 , w h i c h i n t u r n l i b e r a t e s t h e o b s e r v e d t e t r a l o n e 4 6 a f t e r w o r k u p . S c h e m e 2 . 3 2 A p o s s i b l e m e c h a n i s m f o r t h e f o r m a t i o n o f 4 6 f r o m i n t e r m e d i a t e 5 0 O H + / A | C | 3 0 / , : ; i c ; 1 3 O / A I C I 3 a l l a t i o n P h 5 3 P h “ V 5 4 P h P h P h P h T h e h i g h l y a c i d i c c o n d i t i o n o w i n g t o t h e d e m a n d i n g c a t i o n i c c h a r a c t e r s o f t h e i n t e r m e d i a t e s m a k e s t h e p r e s e n c e o f a c i d l a b i l e f u n c t i o n a l i t i e s a c o n c e r n . E v e n g r o u p s p o s s e s s i n g b a s i c p r o p o r t i o n s r e m a i n a c o n c e r n , a s a r e s u l t o f t h e s t r o n g c o o r d i n a t i n g a b i l i t y o f A l C l 3 a s L e w i s a c i d . T h e s e f u n c t i o n a l g r o u p s , e i t h e r u p o n p r o t o n a t i o n o r c o o r d i n a t i o n w i t h A I C I 3 , w o u l d s u b s t a n t i a l l y r e m o v e t h e e l e c t r o n d e n s i t y t h e r e f o r e r e t a r d a n d e v e n s h u t d o w n t h e r e a c t i o n , o r i n d u c e b y p r o d u c t s . T h e e l e c t r o n n e u t r a l g r o u p s ( s u c h a s m e t h y l i n t o l u e n e ) m i g h t b e t o l e r a t e d . O n t h i s b a s i s , i t i s p r e d i c t e d t h a t t h e w i n d o w f o r s t a r t i n g m a t e r i a l s b e a r i n g d i f f e r e n t f u n c t i o n a l g r o u p s w o u l d b e q u i t e n a r r o w . I t s h o u l d b e t a k e n i n t o a c c o u n t , h o w e v e r , t h a t t h e L e w i s a c i d d o e s n o t n e c e s s a r i l y p a r t i c i p a t e d i r e c t l y i n t h e I s o m e r i z a t i o n p r o c e s s , a n d i t s r o l e c a n b e c o n s i d e r e d t o i n c r e a s e t h e a c i d i t y o f t h e m e d i u m a n d c o n s e q u e n t l y t o r a i s e t h e e q u i l i b r i u m c o n c e n t r a t i o n o f t h e p r o t o n a t e d i n t e r m e d i a t e s . 8 5 ' 9 5 ° A c c o r d i n g l y , t h e c o n d e n s a t i o n c o u l d p r o c e e d u n d e r t h e i n fl u e n c e o f t h e p r o n o n - d o n o r s r a t h e r t h a n L e w i s a c i d s . I n t h e l a t e r c a s e , i n o r d e r t o g a i n a s i g n i fi c a n t r a t e f o r t h e 8 3 C l A I C I S “ / 0 . : C ' H 0 0 : 0 1 c a 3 l k y l H a 3 t i o n t r a n s f o r m a t i o n , h i g h e r t e m p e r a t u r e s m i g h t b e r e q u i r e d . I n a g r e e m e n t w i t h t h i s s u g g e s t i o n , Z e o l i t e c a t a l y s t s b e a r i n g a q u i t e h i g h p r o t o n - d o n o r a b i l i t y h a v e b e e n s u c c e s s f u l u t i l i z e d i n t h e s a m e r e a c t i o n ( s e e f u t u r e w o r k o f t h i s s e c t i o n ) . 9 8 A n o t h e r n o t i c e a b l e f e a t u r e f r o m t h e m e c h a n i s t i c d i s c u s s i o n w a s t h e r o l e p l a y e d b y t h e c h l o r i n e a t o m i n t h e r e a c t i o n . C l e a r l y , t h e o v e r a l l o x i d a t i o n s t a t e d o e s n o t c h a n g e b y e l i m i n a t i o n o f H C I d u r i n g t r a n s f o r m a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e 4 9 t o 5 0 ( S c h e m e 2 . 3 0 ) ; t h e r e f o r e i t i s e n v i s i o n e d t h a t t h e p a r t i c i p a t i o n a n d s u b s e q u e n t e l i m i n a t i o n o f c h l o r i n e m o i e t y f r o m t h e s u b s t r a t e 4 9 i s s o l e l y t o m a i n t a i n t h e o v e r a l l o x i d a t i o n s t a t e . I t i s t h e n r a t i o n a l i z e d t h a t : 1 ) i t w o u l d n o t b e a r e q u i r e m e n t f o r t h e c h l o r i n e a t o m t o b e p a r a t o t h e h y d r o x y g r o u p o f 1 - n a p h t h o l , a n d 2 ) , o t h e r h a l o g e n s s h o u l d a l s o b e a b l e t o p a r t i c i p a t e i n t h e r e a c t i o n ( S c h e m e 2 . 3 4 ) . I n a n o t h e r w o r d s , 2 - c h l o r o — 1 - n a p h t h o l 4 4 , t h e m a j o r b y p r o d u c t f r o m c h l o r i n a t i o n o f 4 3 t h a t o t h e r w i s e w o u l d b e c o n s i d e r e d a s h a z a r d o u s w a s t e , m i g h t b e c o n v e r t i b l e t o t h e V A N O L m o n o m e r a s w e l l ( S c h e m e 2 . 3 3 ) . I n f a c t , t h i s h a s s h o w n t o b e t h e c a s e , 9 9 a n d 2 7 % y i e l d o f 1 6 a c o u l d b e o b t a i n e d a s s h o w n i n e n t r y 1 o f T a b l e 2 . 2 2 . S c h e m e 2 . 3 3 A p r o p o s e d m e c h a n i s m f o r t h e c o n d e n s a t i o n o f 4 4 w i t h b e n z e n e F I C l O / , A | C | O H H O L D / A 3 3 C I 3 4 4 ‘ I C I — I C l I C I 3 3 3 / 3 3 O / A 3 s s o / A 3 O O H 5 . 3 1 4 - H C I 0 . S c h e m e 2 . 3 1 > / | — — > 9 O . » 0 0 \ . , H 5 8 P h 4 9 H P h P h 5 0 _ 1 6 a 8 4 0 4 2 4 r y 0 2 0 4 2 5 l ( g ) C 0 o 0 . . 5 0 4 7 . . 6 5 0 7 + 4 4 0 0 1 1 0 4 0 2 5 a 0 7 9 4 7 . . . . . 2 . 0 ( 8 3 8 5 2 0 1 E n t 1 2 3 5 4 6 7 “ ) g 0 4 4 “ b e B e n z e n e 2 6 2 7 0 0 0 1 2 2 8 n 0 0 0 0 0 z ” 0 0 0 0 - 6 a 0 e fl u x , 1 A I C I 3 ( e q c t 6 a O 1 ) e n e , ( m L r ) 2 2 2 1 1 1 1 . . . . . . . 6 9 8 0 0 0 7 0 0 0 2 8 3 1 1 c P a 7 8 7 2 8 0 9 h . . . . . ( 2 1 0 3 2 5 . . 6 6 7 2 8 7 7 9 % ‘ a 1 9 ) " 9 d ° e 9 U p o n e x p o s u r e t o A I C I 3 i n b o i l i n g b e n z e n e , n a p h t h o l 4 4 w a s s m o o t h l y c o n v e r t e d t o 1 6 a w i t h d e c e n t y i e l d ( T a b l e 2 . 2 2 , e n t r y 2 ) ; t h i s p a v e d t h e w a y f o r l a r g e - s c a l e ( 1 0 0 9 , e n t r y 3 ) c o n v e r s i o n o f t h i s m a t e r i a l t o p h e n o l 1 6 a . A l t h o u g h v e r y p l e a s e d w i t h t h i s o u t c o m e , i t w a s f o u n d t h a t a t l e a s t t h r e e b y p r o d u c t s w e r e p r e s e n t u p o n a n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . T h i s m a d e t h e p u r i fi c a t i o n v e r y h a r d t o p e r f o r m . A s a c o n s e q u e n c e , i t a p p e a r e d t h a t w e w e r e d e a l i n g w i t h , a t m o s t , a s u p p l e m e n t a l s t a r t i n g m a t e r i a l w i t h a c o m p l e x r e a c t i v i t y p r o fi l e , w h i c h c o m p l i c a t e d t h e c o n d e n s a t i o n s t e p b y g i v i n g r i s e t o s i d e p r o d u c t s . T a b l e 2 . 2 2 T h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f t h e m i x t u r e o f 4 2 a n d 4 4 w i t h b e n z e n e O H O H O H 3 A f t e r p u r i fi c a t i o n b y s u b l i m a t i o n . O n T L C , c o m p o u n d 4 4 w a s p u r e . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 4 o f C h a p t e r S e v e n . 3 R e a g e n t g r a d e . 3 Y i e l d b a s e d o n t h e s u m o f 4 2 a n d 4 4 . 3 D a t a f r o m r e f e r e n c e 9 9 ; r e a c t i o n t i m e i s 2 4 0 h a t 2 5 ° C w i t h H C I ( g ) . 3 P u r i fi e d b y s i l i c a g e l c o l u m n . f R e a c t i o n t i m e w a s 4 h . g P u r i fi e d fi r s t l y b y c r y s t a l l i z a t i o n , a n d t h e n c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n t h e m o t h e r l i q u o r . T h e p r e s e n c e o f t h e o r t h o - c h l o r i n e f u n c t i o n a l i t y i n 4 4 r e p r e s e n t s a m i n o r d i v e r g e n c e m e c h a n i s t i c a l l y f r o m 4 2 ( S c h e m e 2 . 3 3 ) , i n s u c h a w a y t h a t l o s s o f h y d r o g e n c h l o r i d e a f t e r a l k y l a t i o n p r o d u c e s 4 9 d i r e c t l y . A s s h o w n i n S c h e m e 8 5 2 . 3 1 , 4 9 i s a c o m m o n a d v a n c e d i n t e r m e d i a t e f o r t h e r e a r r a n g e m e n t . I t w a s a l s o n o t i c e d t h e c o n v e r s i o n o f 4 4 t o 1 6 a i s m o r e s l u g g i s h t h a n 4 2 u n d e r t h e i d e n t i c a l c o n d i t i o n s . T h u s , i t t o o k t h e r e a c t i o n a b o u t 4 h t o fi n i s h a s i n d i c a t e d b y T L C . C o m p a r e d t o 4 8 i n S c h e m e 2 . 3 0 , i n t e r m e d i a t e 5 7 i n S c h e m e 2 . 3 3 i s l e s s s t a b l e t h e r e f o r e i t s f o r m a t i o n i s s l o w e r . T h e f a c t t h a t 4 4 c a n a l s o b e c o n v e r t e d t o 1 6 a w a s r e g a r d e d a s a n e x t r a b o n u s d e l i v e r e d b y i n v e s t i g a t i n g t h e m e c h a n i s m o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n . T h u s , m o t i v a t e d b y t h e p o s s i b i l i t y o f c o n v e r t i n g o t h e r w i s e u s e l e s s 4 4 t o 1 6 a , t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n w a s r u n w i t h a m i x t u r e o f 1 : 1 o f 4 2 a n d 4 4 . 9 9 T h e i d e a w a s t h a t t h e p r e s e n c e o f 4 2 m i g h t b e a b l e t o ‘ a t t e n u a t e ’ t h e r e a c t i v i t y o f 4 4 b y f a c i l i t a t i n g i t s p r o t o n a t i o n t o f o r m 5 7 . I t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n l e d t o a n i m p r o v e d y i e l d o f 1 6 a ( T a b l e 2 . 2 1 , e n t r y 4 ) , a n d c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s o b t a i n e d i n o n e h o u r . I t c o u l d b e r e p e a t e d r e l i a b l y o n d i f f e r e n t s c a l e s ( e n t r i e s 5 t o 7 , T a b l e 2 . 2 1 ) . D r i v e n b y t h e d e s i r e t o a v o i d t h e i s o l a t i o n o f 4 2 , i t i s n a t u r a l t h a t w e b e c a m e c u r i o u s a b o u t t h e f e a s i b i l i t y o f t h e u s e o f t h e c r u d e m i x t u r e o f p r o d u c t s f r o m t h e c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l i n t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n w i t h b e n z e n e . I f t h i s h y p o t h e s i s h e l d t r u e , t h e c o n v e r s i o n o f 1 - n a p h t h o l 4 3 t o 1 6 a s h o u l d b e a b l e t o b e f u r t h e r i m p r o v e d s i n c e b o t h 4 2 a n d 4 4 a r e a p p l i c a b l e f o r t h e r e a c t i o n . T h u s , t h i s w o u l d r e p r e s e n t a c h a n c e t o s i m p l i f y t h e p r o c e d u r e a n d i m p r o v e t h e y i e l d a t t h e s a m e t i m e . 8 6 T a b l e 2 . 2 3 C o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f b e n z e n e w i t h d i f f e r e n t s t a t i n g m a t e r i a l s O H O H 1 . 2 e q S O Z C I Z _ 2 . 0 e q A I C I 3 > O 0 D C E ( 2 5 m L ) ' b e n z e n e ( 1 2 0 m L ) 0 0 0 ° C , 3 . 5 h r e fl u x , 1 h P h 4 3 2 5 m m o l 1 6 a E n t r y 4 2 ( % ) 4 2 : 4 4 : 4 5 8 1 6 a b ( % ) 1 n d ° 1 0 0 : 1 8 : 4 6 2 . 7 2 6 0 . 3 " 1 0 0 : 2 0 : 9 5 4 . 7 ” 3 ' B a s e d o n 1 H - N M R s p e c t r u m . 3 Y i e l d s w e r e b a s e d o n 4 3 a f t e r c o l u m n . 3 n d = n o t d e t e r m i n e d ; t h e c r u d e p r o d u c t w a s f o r c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n . 3 T h e y i e l d o f c o n d e n s a t i o n w a s 9 0 . 8 % f r o m 4 2 . A c c o r d i n g l y , t h i s h y p o t h e s i s w a s t e s t e d b y s e t t i n g u p t w o c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n s u n d e r e x a c t l y t h e s a m e c o n d i t i o n s ( T a b l e 2 . 2 3 ) . T h e c r u d e p r o d u c t s f r o m t h e c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n i n e n t r y 1 w e r e u s e d w i t h o u t s e p a r a t i o n , w h e r e a s i n e n t r y 2 , 4 2 w a s fi r s t i s o l a t e d a n d p u r i fi e d v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . S u b s e q u e n t l y , t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n s f o r b o t h s t a r t i n g m a t e r i a l s . U p o n r e fl u x i n g i n b e n z e n e w i t h A I C I 3 , a g r a d u a l c o n v e r s i o n o f t h e c r u d e m i x t u r e t o 1 6 a w a s o b s e r v e d . T h e r e s u l t s i n T a b l e 2 . 2 2 c l e a r l y d e m o n s t r a t e d t h a t t h e r e a c t i o n u s i n g t h e c r u d e m i x t u r e o f c h l o r i n a t i o n p r o d u c t s f u r n i s h e d 1 6 a w i t h h i g h e r y i e l d ( e n t r y 1 ) . A n e f f o r t w a s w a s t h e n s e t o u t t o o p t i m i z e t h i s n e w p r o t o c o l . I n t h e fi r s t r u n , 2 . 7 e q u i v o f A I C I 3 w e r e r e q u i r e d t o a c h i e v e r e a s o n a b l e y i e l d s ( T a b l e 2 . 2 4 , e n t r y 1 ) . L a t e r , i t w a s f o u n d t h a t l e s s A I C I 3 ( 1 . 6 e q u i v , e n t r y 3 ) w a s n e e d e d u p o n f u r t h e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e r e a c t i o n . ( v i d e i n f r a ) . T h i s t e l e s c o p i n g o f t w o s t e p s — c h l o r i n a t i o n a n d c o n d e n s a t i o n — p r o v e d t o b e a h i g h l y e f fi c i e n t m e t h o d f o r p r o d u c i n g 1 6 a i n t y p i c a l l y > 6 0 % o v e r t w o s t e p s . A d d i t i o n a l l y , i t w a s f o u n d t h a t t h e p r o t o c o l w a s n o t s e n s i t i v e t o t h e c o n d i t i o n s f o r t h e c h l o r i n a t i o n s t e p a n d w a s 8 7 r e p r o d u c i b l e u p o n s c a l e u p ( e n t r y 3 ) . T h e y i e l d w a s h i g h e r o n l a r g e r s c a l e a n d t h i s i s p r o b a b l y d u e t o a d e c r e a s e d l o s s o f t h e p r o d u c t d u r i n g i s o l a t i o n . T a b l e 2 . 2 4 C o n d e n s a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t o f c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n o f 4 3 O H O H 1 . 2 e q 8 0 2 0 1 2 L A I C | 3 > s o l v e n t ( 2 5 m L ) ? b e n z e n e ( 1 2 0 m L ) c o n d i t i o n s r e fl u x , 1 h P h 4 3 2 5 m m o l 1 6 a 8 - - a . . b A I C | 3 o c E n t r y S o l v e n t C o n d i t i o n s 4 2 . 4 4 . 4 5 ( m m 0 ' ) 1 6 a ( / o ) 1 C H C I 3 2 5 ° C , 1 2 h ; 6 1 ° C , 0 . 5 h 1 0 0 : 6 3 : 0 2 . 7 6 7 . 7 2 D C E 0 ° C , 3 . 5 h 1 0 0 : 1 8 : 4 2 . 0 6 2 . 7 3 " C H Z C I Z " 2 5 ° c , 3 . 5 h 1 0 0 : 2 8 : 4 1 . 6 7 1 . 1 ‘ 3 F o r c h l o r i n a t i o n . 3 B a s e d o n 1 H - N M R s p e c t r u m . 3 Y i e l d s w e r e b a s e d o n 4 3 o v e r t w o s t e p s , a n d t h e 1 6 a w a s i S O I a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . 3 T h e s c a l e o f 4 3 w a s 4 0 g , a n d 8 0 0 m L o f b e n z e n e w a s u s e d f o r c o n d e n s a t i o n s t e p . 3 T h e v o l u m e w a s 3 0 0 m L . H o w e v e r , p r o b l e m s s t i l l r e m a i n f o r t h i s n e w p r o t o c o l . F o r e m o s t a m o n g t h e m i s t h a t t h e q u a l i t y o f t h e c r u d e p r o d u c t w a s w o r s e t h a n t h e r e a c t i o n u s i n g p u r e 4 2 . S o m e c o l o r e d i m p u r i t i e s a t t e n d e d t h e f o r m a t i o n o f 1 6 a , w h i c h w e r e n o t 1 0 ° W h i l e u s i n g p o s s i b l e t o r e m o v e w i t h o u t c h r o m a t o g r a p h i c s e p a r a t i o n . c h r o m a t o g r a p h i c s e p a r a t i o n t o r e m o v e t h e s e i m p u r i t i e s m a y b e t h e o p t i m a l t e c h n i q u e o n s m a l l s c a l e , s u c h a t e c h n i q u e i s u n s u i t a b l e t o p r e p a r e 1 6 a o n l a r g e q u a n t i t y d u e t o c o s t c o n s i d e r a t i o n s a n d e q u i p m e n t a v a i l a b i l i t y . C o n s e q u e n t l y , t h i s n e w p r o t o c o l w a s n o t e x a m i n e d f o r l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a . 2 . 6 . 8 L i m i t a t i o n s a n d f u t u r e w o r k T h e c h l o r i n a t i o n o f 1 - n a p h t h o l u s i n g S O z C l z p r o v i d e f o r a n i n e x p e n s i v e a n d s c a l a b l e s y n t h e s i s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 b . N o n e t h e l e s s , t h e r e w a s r o o m 8 8 f o r i m p r o v e m e n t o f t h i s r e a c t i o n a s i t p r o d u c e d a m i x t u r e o f r e g i o i s o m e r s t h a t r e q u i r e d s e p a r a t i o n a n d t h u s r e s u l t e d i n a l o s s o f m a t e r i a l . A d d i t i o n a l l y , t w o g a s e o u s w a s t e p r o d u c t s , 8 0 2 a n d H C I , p o s e d s i g n i fi c a n t s a f e t y a n d e n v i r o n m e n t a l c o n c e r n s . T h i s p r o m p t e d u s t o s e e k t o r e s o l v e t h i s p r o b l e m b y i n c o r p o r a t i n g o t h e r h a l o g e n s i n t h e p a r a - p o s i t i o n o f 4 3 ( S c h e m e 2 . 3 4 ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 2 . 4 . 5 o f C h a p t e r S e v e n ) . I t w a s d e d u c e d t h a t b e t t e r p a r a - s e l e c t i v i t y c o u l d b e a c h i e v e d e i t h e r i f t h e r e a g e n t s w e r e m i l d e r , o r t h e s i z e o f t h e h a l o g e n a t o m w a s l a r g e r . 8 9 a " 8 8 d T h u s , t o p u r s u e t h i s p o s s i b i l i t y , t h e b r o m a t i o n r e a c t i o n o f 4 3 u s i n g N B S w a s i n v e s t i g a t e d . “ 8 8 d T h e p r e l i m i n a r y r e s u l t s s h o w e d t h a t , i n a c e t o n i t r i l e , t h e r e a c t i o n o f 4 3 w i t h N B S g a v e t h e d e s i r e d r e g i o i s o m e r 5 9 w i t h e x c e l l e n t y i e l d u n d e r v e r y m i l d c o n d i t i o n s . T h e s u c c i n i m i d e b y p r o d u c t i s n o n - h a z a r d o u s a n d c a n b e e a s i l y r e m o v e d v i a a w a t e r w a s h . T h e q u e s t i o n t h e n a r o s e a s t o w h e t h e r o r n o t t h e s u b s e q u e n t c o n d e n s a t i o n w i t h b e n z e n e w a s v i a b l e . T h e r e a c t i o n o f 5 9 w a s c a r r i e d o u t i n t h e s a m e f a s h i o n a s 4 2 ( T a b l e 2 . 2 0 ) a n d i t d i d g i v e 1 6 a i n 8 7 % y i e l d . U n d o u b t f u l l y , t h i s r e s u l t s u g g e s t s t h a t a d d i t i o n a l i m p r o v e m e n t o f t h e e f fi c i e n c y o f t h e a l r e a d y v e r y i m p r e s s i v e s y n t h e s i s i s p o s s i b l e , a n d i t c a n b e a n t i c i p a t e d t h a t s u c h a d v a n c e s i n t h i s fi e l d w o u l d b e n e fi t a l l t h o s e i n t e r e s t e d i n V A N O L c h e m i s t r y . S c h e m e 2 . 3 4 S y n t h e s i s o f 5 9 a n d i t s a p p l i c a t i o n i n t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a O H O H O H 0 O C H 3 C N ( 4 0 m L ) ’ 0 0 b e n z e n e , r e f l u x , 1 h r 0 0 2 5 ° C , 1 h P h 8 8 . 3 % B r 8 7 . 0 % 7 7 . 0 % 4 3 1 0 m m o l 5 9 1 6 a f r o m 4 3 8 9 H o w e v e r , t h e o n e m a j o r p o t e n t i a l d r a w b a c k f o r t h e a p p r o a c h i n v o l v i n g e i t h e r t h e 4 - c h l o r o o r 4 - b r o m o - 1 - n a p h t h o l ( i . e . 4 2 o r 5 9 ) i s t h a t t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s r e q u i r e d t o o b t a i n t h e b e s t r e s u l t s m i g h t b e t o o f o r c e f u l t o p e r m i t t h e p r e s e n c e o f v a r i o u s f u n c t i o n a l g r o u p s . I n a n a t t e m p t t o p r e p a r e s o l i d s u p p o r t e d V A N O L ( C h a p t e r S i x ) , t h i s e f f e c t w a s t e s t e d w i t h a r a n g e o f L e w i s a c i d s ( A I C I 3 a n d A l B r 3 ) o n d i f f e r e n t s u b s t r a t e s , b u t e n c o u r a g i n g r e s u l t s w e r e n o t o b t a i n e d . 9 5 ° T h i s i s a n e x a m p l e w h e r e t h e d e m a n d i n g c o n d i t i o n s r e q u i r e d f o r t h e c o n d e n s a t i o n a p p a r e n t l y a r e t o o h a r s h f o r f u n c t i o n a l i z e d s y s t e m s . W h e n t o l u e n e w a s e m p l o y e d i n t h e r e a c t i o n , a m o d e r a t e y i e l d ( 4 2 . 5 % , S c h e m e 2 . 3 5 ) o f 6 0 w a s o b t a i n e d . T h e s e r e s u l t s i n d i c a t e t h a t t h e r e i s i n d e e d a n a r r o w w i n d o w t o t h e s c o p e o f t h i s r e a c t i o n . A f u r t h e r d i s a d v a n t a g e i s t h a t t h e u s e o f A I C I 3 p r o d u c e s a c o r r o s i v e a c i d b y — p r o d u c t a n d p r e s e n t s a d i s p o s a l p r o b l e m . H e n c e , t h e r e w a s a c o n s i d e r a b l e r e q u i s i t e t o d e v i s e r e a c t i o n s t h a t a v o i d s u c h L e w i s a c i d s w h i l e m a i n t a i n i n g g o o d s e l e c t i v i t y a n d i n v o l v i n g m u c h m o r e e n v i r o n m e n t a l l y b e n i g n p r o c e s s e s . S c h e m e 2 . 3 5 S y n t h e s i s o f 6 0 u s i n g t o l u e n e a s a l k y l a t i o n a g e n t O H O H + 2 . 5 e q A I B r 3 ‘ 0 0 0 c m 2 5 ° c , 1 . 2 5 h r 0 0 0 C I C H 3 4 2 4 2 . 5 % 6 0 Z e o l i t e c a t a l y s t s a r e a l s o k n o w n t o p r o m o t e m a n y o r g a n i c r e a c t i o n s m u c h ‘ 0 2 a n d t h e y a r e m o r e e f fi c i e n t l y a n d s e l e c t i v e l y t h a n c o n v e n t i o n a l L e w i s a c i d s , p r o m i s i n g f o r p r a c t i c a l a p p l i c a t i o n s b e c a u s e t h e w o r k u p p r o c e d u r e i s s i m p l i fi e d . F u r t h e r m o r e , t h e s e s o l i d a c i d s c o u l d b e r e u s e d . F o r i n s t a n c e , Z e o l i t e H U S Y 9 0 + 0 0 4 2 O ( H 3 ' - 0 1 0 e q S Y H 0 U % 7 O H 0 1 6 a P h ( u l t r a - s t a b l e Y z e o l i t e , S c h e m e 2 . 3 6 ) c a n m e d i a t e t h e c o n v e r s i o n o f n a p h t h o l 4 2 t o 3 - p h e n y I - 1 - n a p h t h o l 1 6 a a s w e l l . 9 8 A c c o r d i n g l y , t h e f a c t t h a t a z e o l i t e c a n b e u s e d i n p l a c e o f A I C I 3 t o e f f e c t t h e c o n v e r s i o n o f 4 2 t o 1 6 a s u g g e s t s t h a t i t m a y h a v e e n h a n c e d f u n c t i o n a l g r o u p c o m p a t i b i l i t y f o r t h i s r e a c t i o n . I n t u r n t h i s n e w p r o t o c o l i n h a n d m a y l e a d t o m o r e V A N O L d e r i v a t i v e s t h a t w i l l a l l o w fi n e t u n i n g o f t h e p r o p e r t i e s o f t h e l i g a n d f o r v a r i o u s a p p l i c a t i o n s . S c h e m e 2 . 3 6 S y n t h e s i s o f 1 6 a u s i n g H U S Y z e o l i t e 9 8 2 . 6 . 9 S u m m a r y A t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s , 1 - n a p h t h o l s w i t h a g o o d l e a v i n g g r o u p i n t h e 4 - p o s i t i o n o f t h e p h e n o l i c r i n g u n d e r g o a n i n t r i g u i n g r e a c t i o n w i t h b e n z e n e i n t h e p r e s e n c e o f a c i d i c r e a g e n t s , w h e r e l o s s o f t h e l e a v i n g g r o u p a t t h e 4 - p o s i t i o n o c c u r s w i t h i n t r o d u c t i o n o f a p h e n y l g r o u p i n t h e 3 - p o s i t i o n . T h i s s t r u c t u r a l r e c o n s t r u c t i o n c o n s t i t u t e s , i n m e c h a n i s t i c t e r m s , a n e l e c t r o p h i l i c a l k y l a t i o n a n d 1 , 2 - a l k y l s h i f t r e a c t i o n s e q u e n c e . W h e n a p p l i e d t o 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l ( 4 2 ) , t h i s p r o v i d e s a d i r e c t a n d e l e g a n t a c c e s s t o t h e V A N O L m o n o m e r f r o m c o m m o n s t a r t i n g m a t e r i a l s . A l t h o u g h i t c a n n o t b e s a i d t h a t t h e p r o p o s e d m e c h a n i s m h a s b e e n o v e r w h e l m i n g l y d e m o n s t r a t e d , t h e i m p r o v e m e n t s i n o v e r a l l e f fi c i e n c y c a n b e a t t r i b u t e d t o a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e p r o c e s s a s a c o n s e q u e n c e o f t h e c o n s i d e r a t i o n o f t h e l i k e l y m e c h a n i s m . W h e r e a s t h i s m e t h o d a f f o r d e d e x c e l l e n t y i e l d s o f 1 6 a , i t m i g h t n o t b e a s v e r s a t i l e a s d e s i r e d f o r t h e p r o d u c t i o n o f a r a n g e o f d e r i v a t i v e s b e a r i n g d i f f e r e n t 9 1 f u n c t i o n a l g r o u p s . T h i s w a s r e v e a l e d b y t h e l i m i t e d s u c c e s s t o i n t r o d u c e m o r e f u n c t i o n a l g r o u p s o n t h e 3 - s u b s t i t u t e d b e n z e n e r i n g . A t t e m p t s t o d o t h i s l e d t o e i t h e r r e c o v e r y o f s t a r t i n g m a t e r i a l o r t h e f o r m a t i o n o f c o m p l e x p r o d u c t m i x t u r e s w h e n v a r i o u s f u n c t i o n a l i z e d b e n z e n e s w e r e u s e d ( S c h e m e 2 . 3 7 . S e e a l s o : C h a p t e r s i x f o r d e t a i l s ) . 9 5 6 S c h e m e 2 . 3 7 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r d e r i v a t i v e s 0 ” r 0 H , N . . . 1 . 8 t o 3 . 0 e q u i v A l c 1 3 o r A 1 8 r 3 _ E 5 a s ( s o l v e n t ) c o n d i t i o n s r E 0 0 E : A r ; X fi : 3 ' ; : E c o m p l e x m i x t u r e ; O M e C F 3 B r Q ) I C C H “ ‘ 1 ‘ ” “ ( W “ ‘ 1 ‘ ” “ 1 " " « 1 w “ ‘ 1 ‘ ” “ ‘ 1 ‘ " 1 2 a , b s o m e M e a n w h i l e , i n a s t u d y o f t h e W u l f f a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , e f f o r t s w e r e d i r e c t e d t o e l u c i d a t i n g t h e m e c h a n i s m o f t h e r e a c t i o n b y u s i n g f u n c t i o n a l i z e d V A N O L a s l i g a n d s a s a m e c h a n i s t i c p r o b e w i t h t h e u l t i m a t e g o a l t o f u r t h e r o p t i m i z e t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . 1 8 f T h e f a c t t h a t t h e a b o v e - d e s c r i b e d c h e m i s t r y w a s n o t a b l e t o s u p p l y t h i s c l a s s o f m a t e r i a l s c l e a r l y h i g h l i g h t e d a n u r g e n t n e e d f o r n e w m e t h o d o l o g i e s t h a t c o u l d . T h e s e n e w m e t h o d s t o b e s o u g h t w o u l d b e r e q u i r e d t o t o l e r a t e v a r i o u s f u n c t i o n a l i t i e s a s w e l l a s p r o c e e d i n g i n s i g n i fi c a n t l y h i g h o v e r a l l y i e l d s f r o m c o m m e r c i a l s t a r t i n g m a t e r i a l s . 2 . 7 T h e r m a l r e a r r a n g e m e n t o f 3 , 4 — d i p h e n y l c y c l o b u t e n o n e t o p r e p a r e 1 6 a T h e r e a c t i o n s t h a t h a v e b e e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a e n c o m p a s s F r i e d e l — C r a f t s c y c l o a c y l a t i o n s ( S c h e m e 2 . 1 1 ) a n d a l k y l a t i o n s o f 1 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s ( S c h e m e 2 . 3 4 ) , a c c o m p a n i e d i n t h e 9 2 l a t t e r c a s e b y c a t i o n i c r e a r r a n g e m e n t s . B o t h m e t h o d s i n v o l v e c a r b o c a t i o n s a t a c e r t a i n s t a g e i n t h e p r o c e s s . A s a r e s u l t , t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f t h e s u b s t r a t e s a r e c i r c u m s c r i b e d b y t h e h i g h l y e l e c t r o p h i l i c d e m a n d s o f t h e s e r e a c t i o n s , i n s u c h a w a y t h a t t h e a r o m a t i c r i n g o f t e n h a s t o b e e l e c t r o n r i c h . T h e d r i v i n g f o r c e f o r t h e f o r m a t i o n o f n a p h t h o l s v i a r e a r r a n g e m e n t o f ‘ 0 3 o n t h e o t h e r h a n d , i s a s s o c i a t e d w i t h c y c l o b u t e n o n e s ( e . g . 6 1 a , S c h e m e 2 . 3 8 ) , t h e c o n v e r s i o n o f a s t r a i n e d r i n g s t o a s t a b l e a r o m a t i c s y s t e m . T h e o r e t i c a l l y , t h i s m e t h o d s h o u l d b e m u c h l e s s s e n s i t i v e t o t h e e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f t h e r e a c t a n t s i n c e n o i o n o g e n i c p r o c e s s e s a r e i n v o l v e d . I n f a c t , t h i s m e t h o d o l o g y h a s b e e n r e p o r t e d t o a f f o r d a r o m a t i c p r o d u c t s i n r e l a t i v e l y g o o d y i e l d s w i t h g o o d t o l e r a n c e f o r a w i d e v a r i e t y o f f u n c t i o n a l g r o u p s i n c l u d i n g h a l i d e s , e s t e r s a n d a m i n e s . 1 0 4 M e c h a n i s t i c a l l y , t h i s r e a c t i o n p r o c e e d s t h r o u g h t h e s t y r y l k e t e n e i n t e r m e d i a t e 6 2 a w h i c h r e s u l t s f r o m t h e e l e c t r o c y c l i c r i n g o p e n i n g o f c y c l o b u t e n o n e 6 1 a , f o l l o w e d b y e l e c t r o c y c l i z a t i o n a n d t a u t o m e r z a t i o n . 1 0 5 T h e p r e c u r s o r c y c l o b u t e n o n e c a n b e g e n e r a t e d b y a [ 2 + 2 ] a d d i t i o n o f a n i n s i t u g e n e r a t e d k e t e n e w i t h a n a l k y n e ( i . e . [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n / e l e c t r o c y c l i z a t i o n c a s c a d e 1 0 5 r e a c t i o i n , o r C A E C r e a c t i o n ) . S c h e m e 2 . 3 8 M e c h a n i s m f o r t h e r e a r r a n g e m e n t o f c y c l o b u t e n o n e 6 1 a t o 1 6 a O H 0 O 3 o H f o 3 ' H < 2 1 m — - > — > — > “ . . o . . - . . 6 1 a _ 6 2 a P h P h ‘ 1 6 a 2 . 7 . 1 I n t r o d u c t i o n o f k e t e n e s F i r s t i n t r o d u c e d t o t h e w o r l d a c e n t u r y a g o b y H e r m a n n S t a u t i n g e r , 1 0 6 k e t e n e s a r e r e m a r k a b l e f o r t h e v a r i e t y o f w a y s i n w h i c h t h e y c a n b e p r e p a r e d , f o r t h e i r 9 3 h i g h r e a c t i v i t y , a n d f o r t h e d i v e r s i t y o f u s e f u l p r o d u c t s r e s u l t i n g f r o m t h e i r r e a c t i o n s . 1 ° 5 a T h e u n i q u e r e a c t i v i t y o f k e t e n e s t h a t i s e x p r e s s e d i n [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n s h a s l o n g b e e n a r e n o w n a n d r e a d y s o u r c e o f f o u r m e m b e r r i n g c o m p o u n d s , a n d t h i s i n c l u d e s t h e d i s t i n c t i v e c h a r a c t e r i s t i c o f u n d e r g o i n g f a c i l e d i m e r i z a t i o n . S t r u c t u r a l l y , k e t e n e s c a n b e c a t e g o r i z e d i n t o t h r e e g r o u p s : n o n - , m o n o - a n d d i - s u b s t i t u t e d k e t e n e s ( F i g u r e 2 . 2 , ( 1 ) , ( 2 ) a n d ( 3 ) , r e s p e c t i v e l y . M o n o - s u b s t i t u t e d k e t e n e s b e a r i n g a h y d r o g e n a t o m o n t h e C - C d o u b l e b o n d o f t h e c u m u l e n e u n i t a r e u s u a l l y d e e m e d t o b e m o r e r e a c t i v e . 1 0 7 T h e r e f o r e , t h e y a r e m o r e c h e m i c a l l y c h a l l e n g i n g t o p r e p a r e d u e t o t h e i r s t r o n g t e n d e n c y t o p o l y m e r i z e , b u t t h e i r i n c r e a s e d r e a c t i v i t y a t t h e s a m e t i m e c a n m a k e t h e m m o r e s y n t h e t i c a l l y u s e f u l . F i g u r e 2 . 2 O v e r v i e w o f k e t e n e s : t y p e s a n d m e t h o d s t o s y n t h e s i z e R O O h e a t h e a t o r N — — > ‘ — _ 2 r o u t e 1 ) 1 o r h v h v o r M R b r o u t e 2 . N 2 Y r o u t e 4 o o o o o R I I L 0 z . . o z x R e a H H R H R R R — — £ — > < — — — R r o u t e 3 W / l L X - Z n X 2 o r b a s e \ / l L ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) X _ _ _ o - H Y T h e r e a r e m a n y w a y s t o s y n t h e s i z e k e t e n e s , a n d m o s t o f t h e m f a l l i n t o t h e f o u r c a t e g o r i e s s h o w n i n F i g u r e 2 . 2 . 1 0 5 a W h e n k e t e n e d i m e r s a r e r e a d i l y a v a i l a b l e , p y r o l y s i s o r p h o t o l y s i s o f s u c h c o m p o u n d s p r o v i d e a s i m p l e s y n t h e s i s o f k e t e n e s ( r o u t e 1 ) . I n c o n t r a s t , W o l f f r e a r r a n g e m e n t o f o t - d i a z o k e t o n e s t r i g g e r e d b y l i g h t , h e a t o r m e t a l c a t a l y s t s p r o v i d e s a m e t h o d t o a c c e s s k e t e n e s w i t h r e l a t i v e l y m i l d c o n d i t i o n s ( r o u t e 2 ) . K e t e n e g e n e r a t i o n f r o m o t — h a l o a c i d c h l o r i d e s b y t r e a t m e n t o f z i n c ( r o u t e 3 ) , f e a t u r i n g i n e x p e n s i v e r e a g e n t s a n d s i m p l e p r o c e d u r e s , s u f f e r s f r o m l i m i t e d s c o p e d u e p a r t i a l l y t o t h e v u l n e r a b i l i t y o f 9 4 s o m e s u b s t r a t e s t o c a t i o n i c p o l y m e r i z a t i o n w i t h t h e z i n c s a l t s ( Z a n ) f o r m e d i n t h e r e a c t i o n . K e t e n e s a r e m o s t o f t e n p r o d u c e d f r o m e a s i l y a c c e s s i b l e c a r b o x y l i c a c i d s o r t h e i r d e r i v a t i v e s ( r o u t e 4 ) . D e h y d r o h a l o g e n a t i o n r e a c t i o n s o f a c i d c h l o r i d e s w i t h t e r t i a r y a m i n e s , i n p a r t i c u l a r , g i v e s r i s e t o a l a r g e n u m b e r o f d i s u b s t i t u t e d k e t e n e s . 1 0 8 T h i s m e t h o d i s m u c h l e s s s u c c e s s f u l f o r m o n o - s u b s t i t u t e d k e t e n e s . 9 a p r o t o t y p e o f m o n o - s u b s t i t u t e d , n o n - p e r s i s t e n t k e t e n e s , P h e n y l k e t e n e , 1 0 h a s b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d b y s p e c t r o s c o p i c m e t h o d s a n d b y t r a p p i n g e x p e r i m e n t s . S i n c e t h e d i s c o v e r y o f t h i s r e a c t i v e c o m p o u n d , c o n s i d e r a b l e e f f o r t h a s b e e n m a d e t o u n d e r s t a n d i t s n a t u r e a n d a s a r e s u l t a l l o f t h e m e t h o d s i n d i c a t e d i n F i g u r e 2 . 2 h a v e b e e n u s e d f o r i t s g e n e r a t i o n . F o r t h e g e n e r a t i o n o f p h e n y l k e t e n e e m p l o y e d i n o u r p r e v i o u s V A N O L s y n t h e s i s , a t t e n t i o n w a s f o c u s e d o n t h e t h e r m a l c l e a v a g e o f p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e . 1 0 5 b T h i s p r o c e s s o f f e r s t h e a t t r a c t i o n t h a t t h e s t a r t i n g m a t e r i a l i s l o w - c o s t a n d r e a d i l y a v a i l a b l e f r o m c o m m e r c i a l s u p p l i e r s i n l a r g e q u a n t i t i e s , a n d a l s o t h a t n o a d d i t i o n a l r e a g e n t s a r e i n v o l v e d w h i c h s a v e s a l o t o f m o n e y a n d e f f o r t d u r i n g p u r i fi c a t i o n . M o s t i m p o r t a n t l y , s i n c e t h e s u b s e q u e n t r e a r r a n g e m e n t o f t h e c y c l o b u t e n o n e r e q u i r e s e l e v a t e d t e m p e r a t u r e , 1 0 5 a t h e g e n e r a t i o n o f p h e n y l k e t e n e a n d i t s [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n w i t h p h e n y l a c e t y l e n e a n d t h e s u b s e q u e n t p e r i c y c l i c p r o c e s s t h a t l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f V A N O L c a n b e p e r f o r m e d i n o n e s t e p . 2 . 7 . 2 I n t r o d u c t i o n t o t h e [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n o f k e t e n e s W h i l e t h e r e a r e m a n y k n o w n s y n t h e s e s o f h i g h l y s t r a i n e d 4 - m e m b e r e d r i n g s , 1 0 3 d r e a c t i o n o f k e t e n e s w i t h c o m p o u n d s p o s s e s s i n g c a r b o n - c a r b o n m u l t i p l e 9 5 b o n d s ( e . g . [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n ) i s w i d e l y a c c e p t e d a s o n e o f t h e s i m p l e s t m e t h o d s . A l t h o u g h t h e m e c h a n i s m i s t h e s o u r c e o f s o m e c o n t r o v e r s y , 1 ° 5 ‘ “ t h i s r e a c t i o n o f f e r s a n a p p r o a c h f o r t h e s i m u l t a n e o u s f o r m a t i o n o f t w o C - C b o n d s , o f t e n w i t h o u t t h e n e e d f o r s o l v e n t , c a t a l y s t , o r h i g h h e a t . W i t h S t a u d i n g e r ’ s r i g o r o u s s t u d y a s t h e f o u n d a t i o n , 1 0 9 a t h i s c l a s s o f r e a c t i o n s h a s b e e n t h e s u b j e c t o f c o n t i n u o u s r e s e a r c h e v e r s i n c e a n d h a s b e e n r e v i e w e d n u m e r o u s t i m e s . 1 1 0 I t h a s b e e n d e m o n s t r a t e d t h a t t h e r e a c t i o n p r o c e e d s f a s t e r i n p o l a r s o l v e n t s , " ° ‘ a a n d s u b s t i t u e n t e f f e c t s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t m o n o - s u b s t i t u t e d k e t e n e s a r e g e n e r a l l y m o r e r e a c t i v e t h a n d i - s u b s t i t u t e d k e t e n e s a n d t h i s h a s b e e n a t t r i b u t e d t o s t e r i c e f f e c t s . " ° a A c e t y l e n e s r e a c t w i t h k e t e n e s i n a m a n n e r s i m i l a r t o t h a t o f o l e fi n s ; t h i s c y c l o a d d i t i o n p r o v i d e s a m a j o r r o u t e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c y c l o b u t e n o n e s . 1 1 1 T h e r e s u l t i n g c y c l o a d d u c t c a n u n d e r g o t h e p r e v i o u s l y m e n t i o n e d r e a r r a n g e m e n t u n d e r t h e r m a l c o n d i t i o n s t o f o r m 1 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s , w h i c h i s a c o m m o n a n d l o n g e s t a b l i s h e d r o u t e f o r t h e i r s y n t h e s e s . 1 0 5 b C o n s e q u e n t l y , c o m p u t a t i o n a l 1 1 1 a n d e x p e r i m e n t a l 1 ° 5 b s t u d i e s h a v e b e e n c a r r i e d o u t o n t h i s p r o c e s s , a n d t h e p r o c e s s w a s f o u n d t o b e e s s e n t i a l l y t h e r m o - n e u t r a l . “ ° a 2 . 7 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n t o p r o d u c e 1 6 a T h e o r i g i n a l p r o c e d u r e b y K i p p i n g e t a l 1 0 5 b f o r t h e p r e p a r a t i o n o f n a p h t h o l 1 6 a i n v o l v e d t h e r m a l c r a c k i n g o f p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e 1 8 a a t 1 8 0 ° C a n d i n s i t u r e a c t i o n w i t h p h e n y l a c e t y l e n e u n d e r s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s ( e n t r y 1 , T a b l e 2 . 2 5 ) . T h i s r e a c t i o n w a s r e p e a t e d u n d e r t h e i d e n t i c a l c o n d i t i o n s a n d t h e d a t a i s p r e s e n t e d i n e n t r y 3 o f T a b l e 2 . 2 5 . T h e d e s i r e d p r o d u c t 1 6 a w a s i s o l a t e d a f t e r 9 6 h y d r o l y s i s w i t h y i e l d s c o n s i s t e n t w i t h p u b l i s h e d r e s u l t ( e n t r y 3 v s e n t r y 1 ) . V a r i a t i o n o f t h e a m o u n t o f 1 8 a f r o m t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s l e d t o n o n o t i c e a b l e i m p r o v e m e n t i n t h e y i e l d s ( e n t r y 1 v s e n t r y 4 a n d 5 ) . T a b l e 2 . 2 5 T h e t h e r m a l C A E C r e a c t i o n t o p r e p a r e 1 6 a O C O C H z P h O H © — = + w c f — fl t e m p e r a t u r e K O H s o v e n t H 2 0 P h P h 6 3 a 4 5 m m o l 1 8 a 1 . 6 6 e q 6 4 1 6 a E n t r y S o l v e n t T e m p e r a t u r e ( ° C ) 1 6 a ( % ) ‘ 3 1 ‘ b N o n e 1 8 0 2 9 . 3 2 ‘ 3 T e t r a l i n 1 9 0 4 8 . 6 3 N o n e 1 8 0 3 0 . 1 4 0 ' N o n e 1 8 0 3 0 . 8 5 3 N o n e 1 8 0 2 4 . 0 6 1 , 2 , 4 - t r i m e t h y l b e n z e n e ’ 1 6 8 1 . 3 7 9 T o l u e n e ’ 1 1 0 0 3 ' I s o l a t e d y i e l d s b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ; b a s e d o n 1 8 a . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n s 7 . 2 . 5 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . 3 R e s u l t s t a k e n f r o m r e f e r e n c e 1 0 5 0 3 R e s u l t s f r o m t h e r e f e r e n c e 1 1 2 . d 2 . 5 e q o f 1 8 a w a s u s e d . 3 R e a c t i o n t i m e w a s 2 1 h a n d 0 . 8 3 e q o f 1 8 a w a s u s e d . { C o n c e n t r a t i o n o f 1 8 a i s 1 . 2 5 M . g R e fl u x e d f o r 3 6 h . U n d e r t h e s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s , a f o r e m e n t i o n e d r e a c t i o n s p r o d u c e d a b l a c k t a r r y m a t e r i a l . T h i s p r o c e s s w a s h i g h l y c o m p l i c a t e d b y s i d e r e a c t i o n s a n d r o u t i n e l y g a v e y i e l d s o f 1 6 a i n t h e r e g i o n o f 2 0 - 3 0 % . I t w a s n o t i c e d t h a t i t b e c a m e m o r e d i f fi c u l t t o s t i r a s t i m e w e n t o n . T h i s l e d t o t h e d e d u c t i o n t h a t , a p a r t f r o m t h e t h e r m a l l y i n d u c e d p o l y m e r i z a t i o n o f t h e r e a c t a n t s , t h e l o w y i e l d s m i g h t b e c a u s e d b y t h e p a r t i a l d e s t r u c t i o n o f t h e s u b s t r a t e s a n d p r o d u c t s t h r o u g h t h e i r o v e r e x p o s u r e t o h e a t u n d e r t h e s e h a r s h c o n d i t i o n s . T h u s , i n a n e f f o r t t o e x p l o r e m e t h o d s t o m i t i g a t e t h e i m p a c t o f t h e s e d r a s t i c c o n d i t i o n s , a n e f fi c i e n t s t i r r i n g 9 7 t e c h n i q u e m i g h t b e o f g r e a t v a l u e t o h e l p c o n d u c t e n e r g y e v e n l y t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . H e n c e , s o l v e n t s w e r e c o n s i d e r e d f o r t h i s r e a c t i o n t o i m p r o v e t h e q u a l i t y o f t h e c r u d e p r o d u c t a l t h o u g h t h e r e a r e r e p o r t s t h a t c y c l o a d d i t i o n s o f k e t e n e s a r e g e n e r a l l y r u n w i t h o u t s o l v e n t . " ° b N o n e t h e l e s s , i t w a s e n v i s i o n e d t h a t t h e r e w a s a p o t e n t i a l t r a d e o f f i n t h e y i e l d s w i t h t h e q u a l i t y o f t h e c r u d e m i x t u r e . M u c h t o o u r d i s a p p o i n t m e n t , t h e c y c l o a d d i t i o n g a v e r i s e t o a d r a m a t i c l o s s i n y i e l d u n d e r s i m i l a r c o n d i t i o n s i n v a r i o u s s o l v e n t s a s s h o w n i n e n t r i e s 6 a n d 7 . 1 1 0 3 I n t o l u e n e , t h e r e a c t i o n f a i l e d t o y i e l d a n y d e t e c t a b l e a m o u n t o f 1 6 a ; c l e a r l y , t h i s h a p p e n e d b e c a u s e i n t h i s s o l v e n t t h e r e q u i r e d t e m p e r a t u r e w a s u n a t t a i n a b l e a t n o r m a l p r e s s u r e . T h i s h y p o t h e s i s c a n b e s u p p o r t e d b y t h e l a t e r - o n d i s c o v e r y m a d e b y S c h u s t e r a n d c o w o r k e r s t h a t b o t h t h e y i e l d a n d t h e q u a l i t y c a n b e i m p r o v e d b y u s i n g t e t r a l i n a s s o l v e n t ( e n t r y 2 ) . 1 1 2 H a v i n g e s t a b l i s h e d t h e e f f e c t o f s o l v e n t o n t h e c y c l o a d d i t o n , a t t e n t i o n w a s t h e n t u r n e d t o t h e p o s s i b i l i t y o f t h e g e n e r a t i o n o f t h e p h e n y l k e t e n e a t l o w e r t e m p e r a t u r e w i t h t h e h e l p o f t r i e t h y l a m i n e ( i . e . N E t 3 , T a b l e 2 . 2 6 ) . T h i s a p p r o a c h w a s i n s p i r e d b y s u c c e s s f u l g e n e r a t i o n a n d i s o l a t i o n o f t h i s k e t e n e b y o t h e r c h e m i s t s i n t h e s a m e m a n n e r . 1 1 3 C o n t r a r y t o o u r o p t i m i s t i c e x p e c t a t i o n s , t h e r e a c t i o n f a i l e d t o g i v e a n y d e s i r e d 6 4 ; i n s t e a d a c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e c o n s i s t e d o f a t l e a s t t h r e e c o m p o u n d s c o u l d b e d e t e c t e d b y T L C . T h e m a j o r o n e w a s i s o l a t e d a s a l i g h t y e l l o w s o l i d , w h i c h c o n s i s t e d o f a m i x t u r e o f u n k n o w n c o m p o u n d s ( e n t r y 1 ) . U s i n g e t h e r o r t o l u e n e a s s o l v e n t s , 6 4 w a s n o t d e t e c t e d b y 1 H - N M R s p e c t r u m o r T L C ( e n t r y 2 a n d 3 ) . T o c o n t r o l t h e r a t e o f t h e f o r m a t i o n o f 9 8 t h e k e t e n e , c o m p o u n d 1 8 a w a s a d d e d s l o w l y t o 6 3 a i n r e fl u x i n g t o l u e n e ( e n t r y 4 ) , o r w i t h o u t s o l v e n t ( e n t r y 5 ) ; d e s p o n d e n t l y , t h e d e s i r e d p r o d u c t 6 4 c o u l d n o t b e i s o l a t e d f r o m t h e c r u d e m i x t u r e a f t e r w o r k u p . T a b l e 2 . 2 6 T h e C A E C r e a c t i o n o f 1 8 a a n d 6 3 a i n t h e p r e s e n c e o f t r i e t h y l a m i n e 0 2 c 0 H 2 P h @ + Q ; 1 . 2 e q N E t 3 _ c | — s o l v e n t , t e m p e r a t u r e ? 0 0 1 8 a 6 3 a , 1 . 0 e q 6 4 P “ E n t r y S o l v e n t 8 T e m p e r a t u r e ( ° C ) 6 4 ( % ) 1 N o n e 0 N o t d e t e c t e d 2 e t h e r 0 N o t d e t e c t e d 3 t o l u e n e 1 1 0 N o t d e t e c t e d 4 b t o l u e n e 1 1 0 N o t d e t e c t e d 5 3 N o n e 2 5 N o t d e t e c t e d 3 T h e c o n c e n t r a t i o n o f 1 8 a w a s 0 . 3 M w h e n s o l v e n t w a s u s e d . T h e b a s e w a s a d d e d l a s t u n l e s s o t h e r w i s e m e n t i o n e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n s 7 . 2 . 5 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . 3 1 8 a w a s a d d e d t o 6 3 a a n d N E t 3 o v e r 9 h . A s p r e v i o u s l y n o t e d , t h e C A E C r o u t e s u s i n g 1 8 a a n d p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a s u f f e r e d f r o m t h e n e c e s s i t y o f s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s a n d w i t h t h e l i a b i l i t y o f p o l y m e r i z a t i o n o f m o n o - s u b s t i t u t e d k e t e n e s . S t r u c t u r a l e l u c i d a t i o n o f t h e m a j o r c o m p o n e n t o f t h e c r u d e m i x t u r e s g e n e r a t e d b y t h e r e a c t i o n i n T a b l e 2 . 2 6 w a s n o t c o n c l u s i v e , b u t u p o n a n a l y z i n g s a m p l e s i t w a s a p p a r e n t t h a t a t l e a s t t w o c a r b o n y l m o i e t i e s w e r e p r e s e n t i n t h e 1 3 C - N M R s p e c t r u m . T h e r e f o r e , a n a s s u m p t i o n w a s m a d e t h a t w e w e r e d e a l i n g w i t h a k e t e n e p o l y m e r o r o l i g o m e r o r p o s s i b l y a m i x t u r e o f p o l y m e r s o r o l i g o m e r s . 1 0 5 a I t h a s b e e n r e p o r t e d 1 0 7 t h a t m o n o - s u b s t i t u t e d k e t e n e s a r e m o r e r e a c t i v e t h a n o t h e r k e t e n e s ; i n d e e d , d i m e r i z a t i o n w a s r e p o r t e d t o o c c u r b e l o w 0 ° C a n d c o u l d b e c a t a l y z e d b y R 3 N H C I . 1 1 4 H e n c e , t h e s e b y p r o d u c t s w e r e t e n t a t i v e l y a s s i g n e d a s m i x t u r e s o f o l i g o m e r s o f p h e n y l k e t e n e ( S c h e m e 2 . 3 9 ) . T o t e s t t h i s h y p o t h e s i s , 9 9 a c o n t r o l r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t b y a d d i n g E t 3 N ( 1 . 0 e q ) t o a n e t h e r s o l u t i o n o f 1 8 a . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e c o n t a i n e d o n l y o n e p r o d u c t w i t h t h e s a m e R ; v a l u e o n T L C a n d t h e s a m e 1 H - N M R s p e c t r u m ( s e e S e c t i o n 7 . 2 . 5 . 2 o f C h a p t e r S e v e n ) , w h i c h c o n fi r m e d t h a t t h e u n k n o w n m i x t u r e w a s s o l e l y 1 8 a . S c h e m e 2 . 3 9 P o s s i b l e p r o d u c t s f r o m t h e r e a c t i o n o f 1 8 a a n d E t h 1 1 4 V 9 P h 0 ‘ 9 1 P h ~ 8 3 + P o l m e r 2 A N E t P h J O _ > a g i o h p h - H + fi g — ‘ I C F ; H 8 1 1 % — > O : : r [ Y p h 1 8 a 0 \ P h P h P h P h P h N E t 3 O O H » O H 1 — 8 8 > P h l I + P o l y m e r H 2 0 H 0 o O O H T o e l i m i n a t e t h i s p o s s i b l e i n v o l v e m e n t o f t h e a m m o n i u m s a l t i n t h e r e a c t i o n , “ H u n i g ’ s b a s e ( d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e , i . e . i - P e r E t , T a b l e 2 . 2 7 ) w a s u s e d i n f a v o r o f i t s e n h a n c e d s t e r i c h i n d e r a n c e o v e r E t 3 N . 1 1 6 U n f o r t u n a t e l y , t h i s t e r t i a r y a m i n e f a i l e d t o g e n e r a t e 6 4 w i t h p h e n y l a c e t y l e n e u n d e r a l l c o n d i t i o n s e x a m i n e d ( T a b l e 2 . 2 7 ) . G i v e n t h e f a c t t h a t s u c h m o n o s u b s t i t u t e d k e t e n e s p r o d u c e d u n d e r s i m i l a r c o n d i t i o n s h a v e b e e n s u c c e s s f u l l y t r a p p e d b y a n u m b e r o f r e a c t a n t s , 1 0 5 a w e p o s t u l a t e d t h a t p h e n y l a c e t y l e n e w a s n o t r e a c t i v e e n o u g h t o c y c l o a d d u c t t o k e t e n e u n d e r t h e c o n d i t i o n s l i s t e d a b o v e . T h u s , t h e o b s e r v a t i o n o f u n w a n t e d s i d e p r o d u c t s b r o u g h t t h e p r o j e c t t o a h a l t , a n d f u r t h e r d e v e l o p m e n t o f t h i s r e a c t i o n w i t h b a s e i n d u c e d k e t e n e f o r m a t i o n a t l o w t e m p e r a t u r e w a s a b a n d o n e d . 1 0 0 T a b l e 2 . 2 7 A t t e m p t s a t t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n u s i n g H u n i g ’ s b a s e O Z C C H z P h O . _ 1 . 4 e q i - P e r E t + P h — _ > P h \ / U \ C l t e m p e r a t u r e P h 1 8 a 4 5 m m o l 6 3 a ( 0 . 6 7 e q ) ” w e “ ( 5 0 m L ) 6 4 E n t r y S o l v e n t T e m p e r a t u r e ( ° C ) 6 4 ( % ) 1 T o l u e n e 0 t o 2 5 a N o t d e t e c t e d 2 C H Z C I Z 2 5 N o t d e t e c t e d 3 b C H 2 C | 2 2 5 N o t d e t e c t e d 4 ° T o l u e n e 2 5 t o 1 1 0 3 N o t d e t e c t e d 3 0 ° C f o r 3 0 m i n . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n s 7 . 2 . 5 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . 3 1 0 m L o f C H Z C I Z w a s u s e d . 3 1 8 a w a s a d d e d t o a m i x t u r e o f 6 3 a a n d i - P e r E t o v e r 8 h . 3 2 5 ° C f o r 3 8 h t h e n r e fl u x e d f o r 3 . 5 h . 2 . 7 . 4 N e w c o n d i t i o n s a n d f u t u r e w o r k T h e i n d i c a t i o n s f r o m t h e w o r k d e s c r i b e d a b o v e a r e t h a t t h e C A E C r o u t e c o u l d p o t e n t i a l l y b e u s e d a s t h e s y n t h e t i c p a t h w a y t o V A N O L a s w e l l a s i t s d e r i v a t i v e s ; b u t t h e l o w e f fi c i e n c y e n c o u r a g e d u s t o i n v e s t i g a t e o t h e r s c e n a r i o s . N o t a b l y , e x c e s s p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e ( 1 8 a ) w a s r e q u i r e d t o t r a p t h e n a p h t h o l f u n c t i o n a l i t y i n t h e p r i m a r y p r o d u c t t o g i v e e s t e r 6 4 a s t h e k e y i n t e r m e d i a t e . T h i s p r e s e n t s a c o s t p r o b l e m e s p e c i a l l y w h e n t h e a c i d c h l o r i d e p a r t n e r i s n o t r e a d i l y a v a i l a b l e a n d t h u s q u i t e p r e c i o u s . A s t h e s e a r c h f o r b e t t e r c o n d i t i o n s f o r t h e V A N O L s y n t h e s i s c o n t i n u e d , i t w a s f o u n d t h a t t h e i n c l u s i o n o f i s o b u t y r i c a n h y d r i d e ( i . e . i - P r C O ) 2 0 ) a s s o l v e n t h a d a m i r a c u l o u s i m p a c t , w h i c h p r o v e d t o b e t h e b e s t p r o t o c o l f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n w h i c h g a v e a m u c h h i g h e r y i e l d o f t h e n a p h t h o l ( S c h e m e 2 . 4 0 ) . A n u n e x p e c t e d b e n e fi t e m a n a t i n g f r o m t h i s w a s t h e f a c t t h a t t h e p r o d u c t o b t a i n e d w a s a t a m u c h h i g h e r q u a l i t y l e v e l , w h i c h m a d e i t m u c h e a s i e r f o r d o w n s t r e a m m a n i p u l a t i o n s . F u r t h e r m o r e , t h i s m e t h o d o l o g y w a s h i g h l y c o n c i s e a n d e x t r a o r d i n a r i l y c o m p a t i b l e w i t h f u n c t i o n a l g r o u p s . P u t t i n g a l l t h e s e 1 0 1 c o n s i d e r a t i o n s t o g e t h e r , e x p o s u r e o f v a r i o u s m o d i fi e d p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e s t o t h e s a m e c o n d i t i o n s g a v e a c l e a n c o n v e r s i o n o f b o t h r e a c t a n t s t o t h e m o n o m e r i c d e r i v a t i v e s i n h i g h y i e l d s ( F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n s 7 . 2 . 5 . 3 o f C h a p t e r S e v e n ) . S c h e m e 2 . 4 0 S y n t h e s i s o f 1 6 a a n d i t s d e r i v a t i v e s i n i s o b u t y r i c a n h y d r i d e O H / I O — _ 1 9 0 3 C , 4 8 h : 5 . 8 6 : ] K O H , H 2 0 ; l \ R — \ C l + \ l / — - 2 e q ( i - P r C O ) 2 0 1 0 0 C , o v e r n i g h t R — , / \ R , 4 8 . 7 - 8 3 . 9 % I _ R R : o r , F , B r , O C H 3 / ‘ 1 8 3 - f 6 3 a - f , 1 . 3 e q R 1 = B r . C H 3 . O C H 3 1 O C 2 H 5 , P h R = R 1 = H ( 1 6 3 ) , 6 9 . 9 % 2 . 7 . 5 S u m m a r y T h e o v e r a l l e f fi c i e n c y o f t h e C A E C r o u t e t o m a n u f a c t u r e 1 6 a p r o fi t s f r o m t h e i n c o r p o r a t i o n o f t h e t h e r m a l k e t e n e f o r m a t i o n w i t h c y c l o a d d i t i o n a n d r e a r r a n g e m e n t i n a s i n g l e s t e p , a n d t h u s p r o v i d e s a c o n v e n i e n t e n t r y - p o i n t t o V A N O L a n d r e l a t e d l i g a n d s . T h e v a r i o u s p h e n y l a c e t i c a c i d s t h a t c a n b e u s e d f o r t h i s r e a c t i o n a r e o f t e n r e a d i l y a v a i l a b l e , s t a b l e a n d e a s y t o h a n d l e . I n a n e f f o r t t o i m p r o v e t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , i t w a s f o u n d t h a t t h e r e w a s e v i d e n c e t h a t p h e n y l k e t e n e w a s p r o d u c e d b y e i t h e r p y r o l y s i s o r b a s i c d e h a l o g e n a t i o n o f p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e ; y e t t h e p r e s e n c e o f e i t h e r s o l v e n t o r a m m o n i u m s a l t s s i g n i fi c a n t l y s u p p r e s s e d t h e r e a c t i o n w i t h p h e n y l a c e t y l e n e b y i n d u c i n g t h e " 4 t h e e x a c t i d e n t i t i e s o f w h i c h w e r e n o t f u l l y e l u c i d a t e d . f o r m a t i o n o f b y p r o d u c t s , T o g e t h e r w i t h t h e l o w e f fi c i e n c y o f t h e o r i g i n a l l y r e p o r t e d p r o c e d u r e s , t h e s e d a t a h a v e l e f t t h e i m p r e s s i o n t h a t i s o b u t y r i c a n h y d r i d e i n t r i n s i c a l l y p r o m o t e s t h e C A E C r e a c t i o n . U n l i k e a n y o t h e r m e d i u m t e s t e d , h i g h a c t i v i t y d o e s n o t h a v e t o b e s a c r i fi c e d f o r h i g h q u a l i t y i n t h i s s o l v e n t . T h e r e f o r e , b o t h h i g h y i e l d s a n d 1 0 2 e x c e l l e n t q u a l i t y w e r e o b t a i n e d . F u r t h e r m o r e , t h e s e a d v a n t a g e o u s i n fl u e n c e s o b s e r v e d f o r i s o b u t y r i c a n h y d r i d e w e r e f o u n d t o b e v a l i d f o r V A N O L d e r i v a t i v e s a s w e l l a n d i t s u t i l i t y i n t h e s y n t h e s i s o f t h e s e l i g a n d s w i l l b e p r e s e n t e d i n C h a p t e r S i x . 2 . 8 R o u t e c o m p a r i s o n s T h e e v o l u t i o n o f t h e v a r i o u s s y n t h e t i c r o u t e s t o w a r d s 1 6 a w a s g u i d e d b y t h e i n s p e c t i o n o f t h e m e c h a n i s m s f o r a l l s i x s y n t h e t i c a p p r o a c h e s . S t r a t e g i c a l l y , f o u r r o u t e s p r o d u c e d p u r e V A N O L l i g a n d . A c o m p a r i s o n o f t h e s y n t h e s e s o f t h e k e y i n t e r m e d i a t e , m o n o m e r 1 6 a , f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e m a t e r i a l s i s s h o w n i n S c h e m e 2 . 4 1 . I n s u m m a r y , t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a w a s a c c o m p l i s h e d i n 5 s t e p s i n 5 4 . 3 % o v e r a l l y i e l d f r o m c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e m e t h y l c i n n a m a t e ( 2 3 , 1 0 0 9 s c a l e ) . W h i l e t h e R e f o r m a t s k y m e t h o d o l o g y w a s 2 s t e p s s h o r t e r t h a n t h a t o f t h e M i c h a e l a d d i t i o n r o u t e , t h e s y n t h e s i s o f 1 6 a f r o m d e o x y b e n z o i n 2 9 p r o c e e d s i n l o w e r o v e r a l l y i e l d ( 4 8 . 1 % ) . I n a d d i t i o n t o r e q u i r i n g f e w e r s t e p s , t h e c o n v e r s i o n o f 4 3 t o m o n o m e r 1 6 a w a s o p e r a t i o n a l l y m u c h s i m p l e r a n d m o r e r e l i a b l e t h a n t h e c y c l o a c y l a t i o n a p p r o a c h e s l i s t e d a b o v e . N o t a b l y t h e y i e l d s a n d t h e q u a l i t y o f 1 6 a w e r e m u c h b e t t e r t h a n w i t h o t h e r m e t h o d s . T h e c h l o r i n a t i o n o f 4 3 a n d t h e s u b s e q u e n t c o n d e n s a t i o n s t e p c o u l d b e t e l e s c o p e d i n t o o n e w i t h o u t i s o l a t i o n o f t h e i n t e r m e d i a t e 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l 4 2 , a n d t h e o v e r a l l y i e l d s w e r e e v e n h i g h e r i n t h e s a c r i fi c e i n t h e q u a l i t y . T h e s e f a c t o r s a l l p o i n t e d t o t h e c o n d e n s a t i o n r o u t e f r o m 4 2 a s t h e m o s t v i a b l e l o n g - t e r m r o u t e o f c h o i c e . 1 0 3 P h O — — 2 1 ) 3 ) ) B K a r O n C H I 2 H , 4 C H 0 2 2 0 E , t , M Z n O e , H e t h e r - b e n z e n e 8 8 - 2 2 5 9 — 1 . 9 7 2 ° 0 / 4 / % o 0 O / 4 o 8 . _ _ _ 1 > P h S c h e m e 2 . 4 1 R o u t e c o m p a r i s o n o f t h e s y n t h e s e s o f V A N O L m o n o m e r 1 6 a O 1 ) B n C I , M g , T H F 2 ) C u l , T M E D A , T M S C I , T H F , - 7 8 ° c 5 4 3 0 / P h / \ / u \ 0 M e — 3 ) K O H / H 2 0 , 1 0 0 ° c , 4 h , 9 7 - 1 0 0 % , f r o m 2 3 ~ — — > ° H “ 4 ) P P A , 1 2 0 ° c , 4 . 5 h 8 5 - 9 8 ° / o p h 2 3 . 1 0 0 9 5 ) P d / C , m e s i t y l e n e , 1 6 6 ° c 6 4 - 6 7 ° / o M i c h a e l a d d i t i o n - c y c l o a c y l a t i o n - d e h y d r o g e n a t i o n r o u t e 1 6 a , 7 5 0 g 2 9 . 4 . 0 g R e f o r m a t s k y r e a c t i o n - c y c l o a c y l a t i o n r o u t e 1 5 3 . 0 . 5 3 9 O H O H 1 ) S O Z C I Z , D C E , 0 t o 2 5 ° C 7 0 - 7 6 % 5 5 - 7 4 % — 2 ) A I C I 3 , b e n z e n e , 8 0 ° C , 1 h 9 3 - 9 7 % ' P h 4 3 ’ 1 2 0 g c h l o r i n a t i o n - c o n d e n s a t i o n r o u t e 1 6 a 1 1 5 H g 0 _ _ 1 ) P h C C H , ( i — P r C O ) Z O , 1 9 0 ° C , 4 8 h 6 9 . 9 ° / o 2 ) K O H , H 2 0 , 1 0 0 ° C , 1 2 h C ' h C A E C t P h 1 8 a , 1 0 m L ‘ 9 m e 1 6 a , 0 1 1 5 9 T h e fi r s t t h r e e a p p r o a c h e s o u t l i n e d i n S c h e m e 2 . 4 1 i n v o l v e c a r b o c a t i o n i n t e r m e d i a t e s a n d t h u s w e r e c o n s i d e r e d w i t h s o m e c i r c u m s p e c t a s a p p r o a c h e s t o a d i v e r s e a r r a y o f f u n c t i o n a l i z e d V A N O L l i g a n d s . T h i s l e d u s t o f o c u s o n t h e k e t e n e - b a s e d i n v o l v i n g r e a r r a n g e m e n t o f a c y c l o b u t e n o n e . A f t e r e x t e n s i v e o p t i m i z a t i o n , t h i s o n e - p o t s y n t h e s i s a l l o w e d f o r t h e c o n v e r s i o n o f c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e 1 8 a t o 1 6 a i n 6 9 . 9 % y i e l d . B e s i d e s b e i n g a v e r y e f fi c i e n t t r a n s f o r m a t i o n , a n i m p o r t a n t a d v a n t a g e o f t h i s n e w p r o c e d u r e w a s t h e h i g h f u n c t i o n a l g r o u p t o l e r a n c e , a n d t h e r e f o r e v a r i o u s V A N O L d e r i v a t i v e s s h o u l d b e r e a d i l y a c c e s s i b l e b y t h i s m e t h o d . 2 . 9 C o n c l u d i n g r e m a r k s T h e i n i t i a l o b j e c t i v e w a s t o d e v i s e a n e w w a y s t o s y n t h e s i s t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a . I n t h e e n d i t w a s n o t o n l y p o s s i b l e t o r e a l i z e t h i s g o a l , b u t a l s o t o 1 0 4 e x p a n d u p o n a n d i m p r o v e m a n y v a r i o u s m e t h o d o l o g i e s t o a c c e s s t h i s c o m p o u n d . T h e y i e l d o f o n e r o u t e w a s t r i p l e d f r o m < 3 0 t o > 9 0 % b a s e d o n c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e s t a r t i n g m a t e r i a l s . T h e s u c c e s s o f t h e e v o l u t i o n o f t h e s e m e t h o d o l o g i e s c o u l d b e a t t r i b u t e d t o a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e p r o c e s s a s a c o n s e q u e n c e o f t h e i n s p e c t i o n o f t h e m e c h a n i s m . T h e s e m e c h a n i s t i c s t u d i e s w e r e c o n s t r u c t i v e t o m o v e t o w a r d a w o r k i n g h y p o t h e s i s , a n d t h e d i r e c t o b s e r v a t i o n o f i m p r o v e m e n t o f t h e e f fi c i e n c y s o l i d i fi e d t h i s w o r k i n g h y p o t h e s i s a n d e n a b l e d a n e w a p p r o a c h t o t h e s y n t h e s i s o f V A N O L a n d i t s d e r i v a t i v e s . T h e i m p a c t o f t h e r e s e a r c h o n V A N O L s y n t h e s i s i n o r g a n i c c h e m i s t r y c a n b e h i g h l i g h t e d b y t h e w a y t h a t i t e n a b l e d v a r i o u s c o m b i n a t i o n s o f t h e s e m e t h o d s t o a c c e s s d i f f e r e n t c h e m i c a l l y m o d i fi e d l i g a n d s f o r e l u c i d a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f 1 8 f a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n ( s e e C h a p t e r S i x f o r d e t a i l s ) . I t a l s o s h o w s t h a t n e w m e t h o d o l o g y o p e n s n e w h o r i z o n s , w h i c h i s b e s t i l l u s t r a t e d w i t h t h e e x a m p l e o f 1 7 1 C B I N A P : a l t h o u g h t h e o r i g i n a l s y n t h e s i s w a s s t r a i g h t f o r w a r d , i t w a s n o t a p p l i c a b l e o n a l a r g e s c a l e . A s a r e s u l t , t h e c a t a l y t i c a p p l i c a t i o n s w e r e s p a r s e . 1 7 1 3 " ” i t s a p p l i c a t i o n s V \ fi t h t h e a r r i v a l o f n e w , a s y m m e t r i c s y n t h e s i s d e c a d e s l a t e r , a r e g r o w i n g r a p i d l y . T h e r e f o r e , i t w a s e x p e c t e d t h a t t h e r e a d y a c c e s s i b i l i t y o f V A N O L w o u l d f o s t e r a f a s t - m o v i n g a n d w i d e l y - i m p a c t e d fi e l d o f c o n t e m p o r a r y c h e m i s t r y t h a t p l a y s a c e n t r a l r o l e i n t h e d e v e l o p m e n t o f e n a n t i o s e l e c t i v e c a t a l y s i s . 1 0 5 C H A P T E R T H R E E S Y N T H E S I S O F 2 - P H E N Y L - 4 - P H E N A N T H R O L A S V A P O L M O N O M E R I n t e r e s t i n t h e c h e m i s t r y o f V A P O L b l o s s o m e d 1 9 ' 2 2 ' 2 3 ' 2 4 w h e n i t w a s 1 2 ‘ 3 ” c o u l d p r o d u c e p r o d u c t s r i c h o f e s t a b l i s h e d t h a t t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n c h i r a l i t y i n a v e r y p u r e f a s h i o n u s i n g V A P O L - b a s e d c a t a l y s t . H o w e v e r , i t s r a t h e r d i f fi c u l t p r e p a r a t i o n w a s b e l i e v e d t o b e a m a j o r d r a w b a c k i n t h e w i d e a p p l i c a t i o n o f t h i s l i g a n d . T h e s e c o n s i d e r a t i o n s c o n s t i t u t e t h e f o c a l p o i n t o f t h i s c h a p t e r : t h e d e v e l o p m e n t o f r e l i a b l e m e t h o d s a l l o w i n g f a c i l e a c c e s s t o t h i s l i g a n d o n l a r g e s c a l e i n a n e c o n o m i c a l l y v i a b l e f a s h i o n . 3 . 1 I n t r o d u c t i o n C l a s s i c a l s y n t h e s e s o f p h e n a n t h r e n e s y s t e m s n o r m a l l y a r e l e n g t h y a n d l a b o r i o u s , s o m e t i m e s i n h e r e n t l y l i m i t e d b y a l a c k o f w e l l - d e fi n e d r e g i o c o n t r o l e l e m e n t . 1 1 7 R e g i o s e l e c t i v i t y w a s d e e m e d c r u c i a l f o r V A P O L d u e t o i t s u n i q u e s u b s t i t u t i o n p a t t e r n . V A P O L s h a r e s s i m i l a r s t r u c t u r a l f e a t u r e s w i t h V A N O L , t h e m o s t p r o m i n e n t o f w h i c h i s t h a t t h e p h e n y l g r o u p r e s i d e s m e t a - t o t h e h y d r o x y l f u n c t i o n a l i t y . T h u s , w i t h t h e v a s t e x p e r i e n c e s a n d k n o w l e d g e g a i n e d i n V A N O L s y n t h e s i s ( C h a p t e r t w o ) , e f f o r t s w e r e t h e n t u r n e d t o V A P O L w i t h a n e y e o n t h e p o s s i b i l i t y o f e x t e n d i n g t h e s u c c e s s f u l s y n t h e t i c s t r a t e g i e s f o r V A N O L o t t h e p r e p a r a t i o n o f V A P O L . D i f f e r e n t a p p r o a c h e s t o V A P O L a r e d e p i c t e d i n S c h e m e 3 . 1 , a n d t h e m o n o m e r 1 6 b w a s q u i c k l y i d e n t i fi e d a s t h e k e y b u i l d i n g b l o c k . F r o m a p r a c t i c a l s t a n d p o i n t , i t b e c a m e i m m e d i a t e l y o b v i o u s t h a t t h e m o d u l a r s y n t h e s i s v i a c o n d e n s a t i o n o f 1 - c h l o r o - 4 - p h e n a n t h r o l w i t h b e n z e n e ( r o u t e 1 , S c h e m e 3 . 1 ) w a s u n a t t a i n a b l e , s i n c e 4 - p h e n a n t h r o l 6 5 i s n o t r e a d i l y a c c e s s i b l e . 1 0 6 S i m i l a r l y , o t h e r m e t h o d s s t a r t i n g f r o m l i n e a r m a t e r i a l s ( r o u t e 2 a n d 3 ) c o u l d o n l y b e i n t e g r a t e d i n t o a s y n t h e s i s o f V A P O L d i f fi c u l t y d u e t o l i m i t e d a v a i l a b i l i t y o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s . S c h e m e 3 . 1 P r o p o s e d p a t h w a y s t o s y n t h e s i z e 1 6 b O H b e n z e n e b a s e C O Z H ( ; ' V A P O L [ ) 0 O r o u t e 1 1 o r o u t e 4 ' + O 6 5 c 1 / \ / I L I I P h _ _ 6 8 6 9 \ _ T r o u t e 2 “ 0 O P “ r o u t e 5 C O 0 6 6 1 7 b _ B r 0 B r C H 2 C 0 2 E t C O P h — O « 3 3 o . . 6 3 a > 3 0 + C r ( C O ) 3 r o u t e 3 1 5 " r o u t e 6 6 7 P h 1 3 b 7 1 O v e r t h e l a s t f e w y e a r s , a n o v e l b a s e - i n d u c e d a n i o n i c c y c l i z a t i o n r e a c t i o n f o r t h e s y n t h e s i s o f s u b s t i t u t e d n a p h t h o l s h a s b e e n d e v e l o p e d . 1 1 8 T h e s a m e m e t h o d o l o g y h a s b e e n u s e d t o a s s e m b l e t h e f r a m e w o r k o f V A P O L ( r o u t e 4 , S c h e m e 3 . 1 ) b y Z h a n g , M i t c h e l l a n d R a p a l a k o s i n o u r g r o u p ( S c h e m e 3 . 2 ) . 1 1 8 b S c h e m e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f m o n o m e r 1 6 b v i a t h e S n i e c k u s p h e n o l s y n t h e s i s 1 1 8 b a - P n N H O O 2 o 1 ) s - B u L i , T H F , - 7 8 ° C ( ; . P r ) 2 N O M e L i ( 2 e u i v ) 1 ) S O C I ; 2 ) M g B r 2 ° O E t z ( 3 “ W M 7 3 t 2 5 ° C ? 1 5 h 0 2 ) H N ( i - P r ) Z C O 3 ) 7 1 + 7 2 ( 1 e q u i v 7 1 ) 3 C ) T H F 3 7 7 % o / I 8 0 % B r ( i - P r m m H O : . I P h G c . C O c 4 ° 4 % 9 ° “ C O P h 7 1 ( 8 1 1 9 ) 7 2 1 5 b 3 3 T h u s , t h e p r e c u r s o r 7 3 ( S c h e m e 3 . 2 ) f o r t h i s t r a n s f o r m a t i o n w a s s y n t h e s i z e d u s i n g t h e d i r e c t e d o n ‘ h o m e t a l l a t i o n o f a r y l a m i d e s d e v e l o p e d b y S n i e c k u s ‘ 1 8 “ a s 1 0 7 s h o w n i n S c h e m e 3 . 2 . T h u s , l i t h i a t i o n o f t h e a r o m a t i c b e n z a m i d e 7 0 w a s d i r e c t e d o r t h o t o t h e a m i d e g r o u p , a n d t h e n s u b s e q u e n t t r a n s m e t a l l a t i o n a n d a l k y l a t i o n w i t h a l l y l b r o m i d e 7 1 a f f o r d e d t h e d e s i r e d o - a l l y l b e n z a m i d e 7 3 . T r e a t m e n t o f t h i s a m i d e w i t h a s t r o n g b a s e s u c h a s M e L i r e s u l t e d i n t h e f o r m a t i o n o f 1 6 b i n g o o d y i e l d . 1 1 8 D D u r i n g t h e v a l i d a t i o n o f t h i s a p p r o a c h , i t w a s r e a d i l y r e c o g n i z e d t h a t t h i s p r o c e s s f o r m a k i n g 1 6 b w a s f a r f r o m i d e a l i n t e r m s o f s u p p l y i n g l a r g e q u a n t i t i e s . T h e m a j o r w e a k n e s s w a s t h e r e q u i r e m e n t o f e x c e s s a m o u n t s o f s t r o n g b a s e s a n d t h e n e e d f o r c r y o g e n i c c o n d i t i o n s . A l s o , t h e r e a c t i o n r e q u i r e s f r e s h l y p r e p a r e d M g B r z ( u p t o 6 e q u i v ) t o i n d u c e t h e a l k y l a t i o n a n d c y c l i z a t i o n o n t h e a r o m a t i c r i n g . 1 1 8 D U p o n s c a l i n g u p f r o m 1 g t o 1 0 g , t h e y i e l d s o f 7 3 d r o p p e d s i g n i fi c a n t l y ( f r o m 8 0 % t o 6 0 % ) , a n d t h e fi n a l p r o d u c t 1 6 b w a s c o n t a m i n a t e d b y s e v e r a l i m p u r i t i e s t h a t p r o d u c e d i m p o s s i b l e t o r e m o v e w i t h o u t c h r o m a t o g r a p h i c p u fi fi c a fi o n . C o n v e r s e l y , a t t h e b e g i n n i n g o f t h i s p r o j e c t , t h e a f o r e m e n t i o n e d C A E C c a s c a d e r e a c t i o n ( i . e . [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n / e l e c t r o c y c l i z a t i o n c a s c a d e r e a c t i o n , r o u t e 5 , S c h e m e 3 . 1 ; S e e a l s o S c h e m e 2 . 3 8 o f C h a p t e r T w o ) w a s f o u n d t o b e i m p r a c t i c a b l e f o r t h e s y n t h e s i s o f V A P O L f o r a n u m b e r o f r e a s o n s . 1 7 b A p a r t f r o m l o w y i e l d s , i t w a s n o t p o s s i b l e t o p u r i f y 1 6 b f r o m t h e b l a c k t a r r y m a t e r i a l o b t a i n e d f r o m t h i s r e a c t i o n w i t h o u t c a r e f u l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , a s i t u a t i o n g e n e r a l l y n o t f a v o r e d f o r l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s . T h u s , a t t h e t i m e t h a t t h e p r e s e n t w o r k w a s b e g u n , t h e r o u t e t o V A P O L t h a t w a s m o s t e a s i l y a d o p t a b l e w a s t h e a p p r o a c h i n v o l v i n g t h e b e n z a n n u l a t i o n o f a 1 0 8 F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x p r e p a r e d f r o m 1 3 b a n d C r ( C O ) 5 ( r o u t e 6 , S c h e m e 3 . 1 ) . T h i s s y n t h e s i s i s s h o w n i n d e t a i l i n S c h e m e 1 . 7 o f C h a p t e r o n e . T h e g o a l o f t h e w o r k p r e s e n t e d o n e x i s t i n g s y n t h e s i s o f V A P O L u s i n g t h e b e n z a n n u l a t i o n . O n e o f t h e d r a w b a c k s i s t h e c o s t o f C r ( C O ) 5 ( $ 5 6 1 / 1 0 0 9 ) . 2 5 A l t h o u g h t h e c o s t o f C r ( C O ) 5 i s b e y o n d t h e c o n t r o l o f t h e s y n t h e t i c c h e m i s t , t h e r e a r e m a n y o t h e r a s p e c t s o f t h e s y n t h e s i s i n v o l v i n g t h e b e n z a n n u l a t i o n w i t h a F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x t h a t w e r e d e e m e d p o s s i b l e t o i m p r o v e . P a r t o f t h e i n d u c e m e n t t o p u r s u e i m p r o v e m e n t s i n t h e b e n z a n n u l a t i o n a p p r o a c h o u t l i n e d i n S c h e m e 3 . 3 i s t h a t i t h a d a l r e a d y b e e n s h o w n t h a t i t c o u l d b e s c a l e d u p t o 2 5 0 g o f c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b . “ 9 S c h e m e 3 . 3 S y n t h e s i s o f V A P O L m o n o m e r 1 6 b v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n ( 0 O M C r ( C O ) 3 ‘ I P h B r C ) 5 C r I M 9 0 1 ) n - B u L i , C r ( C O ) 6 > P h — = ( 6 3 a ) / / C 1 ? 2 ) M e t h y l a t i o n C O 9 O M e O H O P h \ A c 2 0 A l c 1 3 E t S H : M 6 0 ° , ) ? \ p h O A C C H C I 4 E t 3 N 2 2 0 ‘ 0 1 6 b I L a b o r a t o r y - s c a l e p r o c e d u r e s a r e a v a i l a b l e f o r c o n d u c t i n g b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x e s ” : 1 2 2 H o w e v e r , r e p o r t s i n t h e l i t e r a t u r e p e r t a i n i n g t o t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e w h o l e p r o c e s s i n o r d e r t o m e e t t h e r e q u i r e m e n t s o f l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s a r e r a r e . T h u s , i n p u r s u i n g i m p r o v e m e n t s o n t h e s y n t h e s i s o f 1 6 b t o e n h a n c e s c a l e a c c e s s t o V A P O L , t h e f o l l o w i n g i n t e r d e p e n d e n t p a r a m e t e r s w e r e c o n s i d e r e d : 1 0 9 R e a g e n t s — A s n o t e d a b o v e , n - B u L i a n d C r ( C O ) 5 a r e r e q u i r e d f o r t h e l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f 1 6 b , a n d r e p r e s e n t a s t h e m o s t i m p o r t a n t r e a s o n s f o r t h e c o s t p r o b l e m w i t h t h i s s y n t h e s i s . H o w e v e r , n o v i a b l e a l t e r n a t i v e t o c h r o m i u m F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e x i s t s f o r t h e b e n z a n n u l a t i o n . 1 2 2 P r o c e d u r e s — A n o t h e r s c a l e - u p c h a l l e n g e i s t o s i m p l i f y t h e p r o c e d u r e s t o f a c i l i t a t e t h r o u g h p u t . F o r i n s t a n c e , v a r i a t i o n i n t h e o r d e r o f a d d i t i o n o f s u b s t r a t e , a l k y l l i t h i u m , a n d e l e c t r o p h i l e a r e p o s s i b l e i n t h e b r o m i n e - l i t h i u m e x c h a n g e s t e p . T h i s w i l l e n s u r e m i n i m a l m a t e r i a l t r a n s f e r s t e p s a n d t h e i s o l a t i o n o f i n t e r m e d i a t e s , s i n c e i t i s c o m m o n l y t h e c a s e t h a t i s o l a t i o n i s u s u a l l y c o s t l y a n d i n v a r i a b l y l e a d s t o s o m e l o s s o f m a t e r i a l . M e d i u m — T h e u s e o f s o l v e n t s o t h e r t h a n T H F , o r o f a m i x t u r e o f s o l v e n t s w i t h T H F a s a c o m p o n e n t o f a p r e d o m i n a n t l y h y d r o c a r b o n m e d i u m , o f f e r s a d v a n t a g e s . W h e n t r y i n g t o i m p r o v e e c o n o m i c e f fi c i e n c y , h y d r o c a r b o n s o l v e n t s a r e p r e f e r a b l e s i n c e e t h e r a t e s o l v e n t s e s p e c i a l l y T H F h a v e t o b e d r i e d a n d d e o x y g e n a t e d w h e n d e a l i n g w i t h s t r o n g b a s e s a n d c a r b e n e c o m p l e x e s . T e m p e r a t u r e — I t i s n o t a l w a y s n e c e s s a r y t o p r e p a r e c a r b e n e c o m p l e x e s a t t h e t e m p e r a t u r e s t y p i c a l l y u s e d i n a l a b o r a t o r y s e t t i n g ( - 7 8 ° C ) . H a l o g e n - l i t h i u m e x c h a n g e r e a c t i o n s h a v e b e e n c o n d u c t e d a t t e m p e r a t u r e s a s h i g h a s 0 “ 0 1 2 0 I t i s o b v i o u s t h a t r e a c t i o n s c o n d u c t e d a t h i g h e r t e m p e r a t u r e s w i l l s a v e m o n e y b y t h e e l i m i n a t i o n o f t h e b u r d e n s o m e c o o l i n g e q u i p m e n t . 3 . 2 S y n t h e s i s o f 1 6 b v i a t h e b e n z a n n u l a t i o n o f a c a r b e n e c o m p l e x A r a p i d l y g r o w i n g c l a s s o f m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f v a r i o u s p h e n o l s i n v o l v e s t h e u s e o f t r a n s i t i o n m e t a l s i n c y c l i z a t i o n r e a c t i o n s . 1 2 1 C u r r e n t l y , t h e 1 1 0 F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s : M ( C O ) , , L M = l o w o x 1 d a t . . l o n s t a t e m i . d d l e o r l a t e t r a n S i _ t . i o n m e t a l s m o s t w i d e l y u s e d t r a n s i t i o n m e t a l - m e d i a t e d m e t h o d f o r t h e s y n t h e s i s o f n a p h t h a l e n e a n d o t h e r a r o m a t i c c o m p o u n d s i s t h e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n . 1 2 2 A n e x a m p l e i s t h e r e a c t i o n o f a n a l k o x y l a t e d a r y l c a r b e n e c o m p l e x s u c h a s 1 4 b w i t h a n a l k y n e t o a f f o r d 1 5 b . 3 . 2 . 1 C a r b e n e c o m p l e x e s a n d t h e i r b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n w i t h a l k y n e s S i n c e t h e d i s c o v e r y o f t h e p e n t a c a r b o n y l [ m e t h o x y b e n z y l i d e n e l t u n g s t e n ( 0 ) c o m p l e x b y F i s c h e r a n d M a a s b o i i n 1 9 6 4 ( F i g u r e 3 . 1 ) , 1 2 3 a r i c h c h e m i s t r y o f t r a n s i t i o n m e t a l c a r b e n e c o m p l e x e s h a s e v o l v e d . M o s t o f t h i s w o r k h a s d e a l t w i t h h e t e r o a t o m - s t a b i l i z e d c a r b e n e c o m p l e x e s , n a m e l y F i s c h e r - t y p e c o m p l e x e s p a r t i c u l a r l y w i t h g r o u p 6 t r a n s i t i o n m e t a l s . T h i s h a s b e e n t h e s u b j e c t o f m u c h d i s c u s s i o n a n d i n v e s t i g a t i o n b o t h s y n t h e t i c a l l y a n d m e c h a n i s t i c a l l y i n t h e p a s t 1 2 2 , 1 2 3 , 1 2 4 a 3 t h r e e d e c a d e s . F i g u r e 3 . 1 F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s : d i s c o v e r y a n d s t r u c t u r a l f e a t u r e s 1 ) H B F 4 . P h P h M e L i ( C O ) s W - < — — > ( 0 o ) 5 w o 2 ) C H 2 N 2 = < 0 M e ( c 0 ) 3 w - c o — — — > X = h e t e r o a t o m s , s u c h a s O , N 1 R X R L = n — e l e c t r o n a c c e p t o r l i g a n d s A p p l i c a t i o n s o f F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s h a v e b e e n e x t e n s i v e l y e x a m i n e d i n o r g a n i c s y n t h e s i s . 1 2 4 3 U n d o u b t e d l y t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n w i t h a l k y n e s h a s b e e n o n e o f t h e m o s t w i d e l y u s e d i n o r g a n i c s y n t h e s i s . D b t z m b a n d W u l f f 1 2 4 ° a r e t h e p i o n e e r s i n d e v e l o p i n g t h i s i n t e r e s t i n g a n d p r a c t i c a l p r o t o c o l , w h i c h p a v e s a w a y f o r f a c i l e a c c e s s t o a v a r i e t y o f a r o m a t i c c o m p o u n d s . M e c h a n i s t i c a l l y , t h e n e w l y f o r m e d b e n z e n e r i n g r e s u l t s f r o m a s s e m b l y o f t h r e e c a r b o n s o f t h e ( 1 , 8 - u n s a t u r a t e d c a r b e n e c o m p l e x , t w o c a r b o n s o f t h e a l k y n e a n d o n e c a r b o n o f a 1 1 1 c a r b o n m o n o x i d e l i g a n d ( S c h e m e 3 . 3 a n d S c h e m e 3 . 9 ) . 1 2 5 T h e s y n t h e t i c v a l u e o f t h i s r e a c t i o n s t e m s f r o m g e n e r a l l y h i g h y i e l d s a n d m i l d r e a c t i o n c o n d i t i o n s , o c c u r r i n g j u s t a b o v e a m b i e n t t e m p e r a t u r e . I t t o l e r a t e s a w i d e l y v a r i e t y o f s u b s t i t u t i o n p a t t e r n s . W i t h i t s b r o a d s c o p e a n d s i m p l i c i t y o f o p e r a t i o n , t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n i s o n e o f t h e m o s t p o w e r f u l a n d v e r s a t i l e s y n t h e t i c t o o l s f o r t h e s y n t h e s i s o f p o l y - s u b s t i t u t e d p h e n o l s . I t i s t h e s e f e a t u r e s t h a t m a k e f o r a n a t t r a c t i v e s y n t h e s i s o f V A P O L s t a r t i n g f r o m 1 - b r o m o n a p h t h a l e n e ( S c h e m e 3 . 3 ) . 3 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f c h r o m i u m - b a s e d c a r b e n e c o m p l e x e s : a n o v e r v i e w T h e m o s t w i d e l y u s e d m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s i n v o l v e s t h e a d d i t i o n o f a n o r g a n o l i t h i u m s p e c i e s t o a m e t a l c a r b o n y l a s o r i g i n a l l y r e p o r t e d b y F i s c h e r . 1 2 3 T h e a l k o x y c o m p l e x e s c a n b e f o r m e d d i r e c t l y f r o m t h e m e t a l a c y l a t e b y i n s i t u a l k y l a t i o n w i t h a l k y l a t i n g r e a g e n t s , s u c h a s a l k y l fl u o r o s u l f o n a t e s , t r i a l k y l o x o n i u m s a l t s o r a l k y l t r i fl u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e s . 1 2 2 I n o r d e r t o m a k e t h e p r o c e d u r e s m o r e e c o n o m i c a l l y e f fi c i e n t , c h e a p e r a l k y l a t i n g r e a g e n t s h a v e b e e n a p p l i e d t o t h e p r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x e s . F o r i n s t a n c e , a l k y l i o d i d e s ( r o u t e 1 , S c h e m e 3 . 4 ) h a v e b e e n r e p o r t e d a s a l k y l a t i o n r e a g e n t s o f F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s i n t h e p r e s e n c e o f p h a s e - t r a n s f e r a g e n t s . 1 2 6 ’ " H o w e v e r , i t i s n o t g e n e r a l l y u s e f u l b e c a u s e t h e y a l o n e a r e n o t e l e c t r o p h i l i c e n o u g h t o r e a c t w i t h t h e l i t h i u m a c y l a t e s 7 4 t o g i v e h i g h y i e l d s o f c a r b e n e c o m p l e x e s . T h e r e a c t i v i t y o f 7 4 c a n b e i n c r e a s e d b y c o n v e r t i n g i t t o t h e t e t r a a l k y l a m m o n i u m s a l t 7 5 ( r o u t e 2 ) , f o l l o w e d b y t r a n s f o r m i n g i t i n t o “ m i x e d a n h y d r i d e ” 7 6 . T h e i n t e r m e d i a t e 7 6 w a s t h e n a t t a c k e d b y n u c l e o p h i l e s s u c h a s 1 1 2 1 7 b s t a r t s w i t h t h e p r e p a r a t i o n o f 1 - n a p h t y l l i t h i u m i n a l c o h o l s a t t h e e l e c t r o p h i l i c c a r b e n e c e n t e r t o g i v e t h e a l k o x y l c a r b e n e c o m p l e x 1 4 6 . 1 2 6 b S c h e m e 3 . 4 M e t h o d s f o r t h e a l k y l a t i o n o f t h e l i t h i u m a c y l m e t a l a t e 7 4 R = < R ( O C ) s M R 3 C O X ( O C ) 5 M R 3 7 5 = < O ' R 2 4 N + O o 7 6 R 2 4 N * B r r o u t e 2 R 1 O H I R U R R ‘ l , E b N + B r R M ( C O ) 6 — — > ( O C ) 3 M = ( > ( O C ) 5 M = < 0 R 1 1 4 c 7 4 O H r o u t e 1 I H C I I M e Z S O 4 , R 1 : M e R R K c o I ( 0 o ) 5 M = ( I 2 3 > I ( O C ) 5 M = < I 0 ‘ “ r o u t e 3 0 ' K W h i l e s u c c e s s f u l , t h e s e m e t h o d s r e l y o n t h e u s e o f e x t r a r e a g e n t s a n d s t e p s . T h i s p o s e d a s e r i o u s l i m i t a t i o n o n t h e a p p l i c a b i l i t y a n d s c a l a b i l i t y o f t h e s e a l k y l a t i o n m e t h o d s . A t t e n t i o n w a s t h e r e f o r e t u r n e d t o t h e p o s s i b i l i t y o f u s i n g d i m e t h y l s u l f a t e a s m e t h y l a t i n g a g e n t ( r o u t e 3 , S c h e m e 3 . 4 ) . A l t h o u g h M e Z S O 4 i s 4 , 1 7 b ' 1 1 9 i t i s c h e a p c o m p a r e d t o x i c a n d s l o w t o r e a c t w i t h l i t h i u m a c y l m e t a l a t e s 7 t o o x o n i u m s a l t s a n d m e t h y l t r i fl a t e w h i c h a r e t h e m o s t e f f e c t i v e a l k y l a t i n g a g e n t s . B e a r i n g i n m i n d t h a t t h e s l u g g i s h r e a c t i o n o f M e 2 $ O 4 w i t h 7 4 p r o b a b l y r e s u l t s f r o m t h e s t r o n g b o n d i n g b e t w e e n l i t h i u m a n d o x y g e n , a s o l u t i o n w a s c o n s i d e r e d w h i c h i n v o l v e d c o n v e r s i o n o f 7 4 t o t h e c o r r e s p o n d i n g p o t a s s i u m a c y l a t e p r i o r t o m e t h y l a t i o n . T h e r e p o r t e d p r o c e d u r e d r y T H F a t - 7 8 ° C , w h i c h w a s t r a n s f e r r e d t o C r ( C O ) 5 v i a a c a n n u l a ( S c h e m e 3 . 5 ) . T h e r e s u l t a n t l i t h i u m a c y l a t e 1 4 c w a s s u c t i o n fi l t e r e d t h r o u g h C e l i t e t o 1 1 3 r e m o v e a n y r e m a i n i n g C r ( C O ) 6 , T h e fi l t r a t e w a s d i l u t e d w i t h d i e t h y l e t h e r a n d w a s h e d w i t h 5 % a q u e o u s H C I , t o w h i c h w a s q u i c k l y a d d e d p o t a s s i u m c a r b o n a t e a n d w a s a l l o w e d t o s t i r u n t i l b u b b l i n g c e a s e d . D i m e t h y l s u l f a t e w a s t h e n a d d e d a n d a l l o w e d t o s t i r f o r 1 2 h a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e . P u r i fi c a t i o n b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e s ( t w o c r o p s ) a f f o r d e d c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b i n 7 7 % y i e l d ( 3 4 . 0 g ) f r o m 1 2 1 m m o l o f 1 3 b . T h i s i s t h e s t a r t i n g p o i n t f o r t h e o p t i m i z a t i o n o f t h i s a p p r o a c h t o t h e V A P O L m o n o m e r 1 6 b . S c h e m e 3 . 5 T h e r e p o r t e d p r o t o c o l s t o p r e p a r e 1 4 b 1 7 b M O C C O B r 1 ) n - B u L i ( 1 . 1 e q ) , T H F , r ( ) 5 H 3 C O C r ( C O ) 5 - 7 8 t o 2 5 ° C , 1 5 h t M 3 3 2 5 0 4 2 ) C r ( C O ) ( 1 . 1 e q ) - 7 8 ° C D O . 0 2 5 2 4 “ 3 ) w a r m e d u p t o 2 5 ° C , 2 h 4 ) fi l t r a t e 1 3 b , 0 . 8 M H C — - 1 4 c M = L i 1 4 b 7 7 % | , — ’ 1 4 d M = H c h o 3 9 1 4 9 , M = K 3 . 2 . 3 P r e p a r a t i o n o f c h r o m i u m - b a s e d a l k o x y l c a r b e n e c o m p l e x e s : o p t i m i z a t i o n I n t h e p r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 1 6 b , t h e l i t h i u m - h a l o g e n e x c h a n g e 1 2 7 r e a c t i o n o f 1 - b r o m o n a p h t h a l e n e 1 3 b w i t h n - B u L i i s t h e fi r s t s t e p . T h e r e s u l t i n g 1 - n a p h t h y l l i t h i u m w a s s u b s e q u e n t l y t r a p p e d w i t h C r ( C O ) 6 . O p e r a t i o n a l l y , i t w a s n e c e s s a r y t o a d d r e s s t w o m a j o r d r a w b a c k s o f t h e r e p o r t e d p r o c e d u r e 1 7 b b e f o r e p r o c e e d i n g f u r t h e r . F i r s t , t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e 1 7 b c a l l s f o r t h e t r a n s f e r o f t h e a r y l l i t h i u m t o C r ( C O ) 6 , w h i c h a d d s t o t h e t e c h n i c a l d i f fi c u l t y o n l a r g e s c a l e . S e c o n d , t h e l i t h i u m - h a l o g e n e x c h a n g e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a t l o w t e m p e r a t u r e d u e t o t h e t h e r m a l l y i n s t a b i l i t y o f a r y l l i t h i u m . A c c o r d i n g l y , t w o m a j o r c h a n g e s w e r e i m p l e m e n t e d i n t h e o r i g i n a l r o u t e . 1 1 4 F i r s t l y , t h e o r d e r o f a d d i t i o n o f t h e r e a g e n t s w a s r e v e r s e d , i n a w a y t h a t s o l i d C r ( C O ) 6 w a s a d d t o a T H F s o l u t i o n o f t h e a r y l l i t h i u m u n d e r p o s i t i v e N 2 p r e s s u r e . 1 1 9 S e c o n d l y , t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a t — 5 0 ° C i n a d r y i c e / e t h a n o l b a t h , s i n c e e t h a n o l w a s e a s y t o h a n d l e i n l a r g e q u a n t i t i e s . T h e s e i m p r o v e m e n t s i n t h e p r o c e d u r e s i m p l i fi e d t h e r e a c t i o n o n l a r g e s c a l e a n d p r o v i d e d n e c e s s a r y q u a n t i t i e s o f 1 4 b f o r t h e n e x t s t e p ( T a b l e 3 . 1 , e n t r y 1 ) . U n f o r t u n a t e l y , i t s u f f e r e d f r o m l o w e r y i e l d ( S c h e m e 3 . 5 ) . N o i m p r o v e m e n t i n y i e l d w a s o b s e r v e d e v e n w h e n t h e t e m p e r a t u r e w a s l o w e r e d t o ~ 7 8 ° C ( e n t r y 2 ) . T a b l e 3 . 1 P r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b B r L i O C r ( C O ) 5 H 3 C O C r ( C O ) 5 1 ) n - B u L i ( 1 . 1 e q ) , T H F , K 2 C 0 3 ( 1 5 e q ) 0 O t e m p e r a t u r e , 1 h > M 6 2 3 0 4 ( 1 - 5 e q . ) 2 ) o r ( c 0 ) 3 ( 1 . 1 e q ) , 2 5 ° C , 2 4 h 3 ) w a r m u p t o 2 5 ° C , t i m e 1 3 b , 1 . 0 M 1 4 c 1 4 : , E n t r y S c a l e o f 1 3 b ( m L ) T e m p e r a t u r e ( ° C ) T i m e ( h ) 3 1 4 b ( % ) 1 ” 6 o - 5 0 2 6 8 . 5 2 5 6 0 - 7 8 2 6 6 . 5 3 6 0 - 7 8 6 6 5 . 8 4 3 - 7 8 1 2 7 5 . 8 5 8 6 . 0 6 6 0 - 7 8 1 2 8 3 . 0 7 ° 3 - 7 8 1 2 8 4 . 0 8 ° 3 o 1 2 4 8 . 2 3 T i m e t o p r e p a r e 1 4 c . F o r d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . 3 1 4 6 w a s t r e a t e d w i t h 2 M H C I b e f o r e a d d i t i o n o f K 2 0 0 3 . 3 B u L i w a s a d d e d t o a m i x t u r e o f 1 3 b a n d C r ( C O ) 3 . I t w a s n o t i c e d t h a t a l o t o f C r ( C O ) 5 ( a b o u t 1 0 g ) w a s r e c o v e r e d d u r i n g fi l t r a t i o n i n t h e r e a c t i o n i n e n t r y 2 o f T a b l e 3 . 1 . I n a d d i t i o n , n a p h t h a l e n e ( 2 . 3 g ) w a s a l s o o b t a i n e d f r o m t h i s r e a c t i o n a s a b y p r o d u c t . T h e s e o b s e r v a t i o n s c l e a r l y i n d i c a t e d t h a t t h e r e a c t i o n b e t w e e n 1 - n a p h t h y l l i t h i u m a n d C r ( C O ) 5 d i d n o t g o c o m p l e t i o n . A n o t h e r c o n c e r n w a s t h e r e q u i r e m e n t o f a H C I w o r k u p t o e f f e c t t h e c o n v e r s i o n o f 1 1 5 1 4 c t o 1 4 e p r i o r t o m e t h y l a t i o n ( S c h e m e 3 . 5 ) . I t i s w e l l k n o w n t h a t t h e c a r b e n e c o m p l e x e s e s p e c i a l l y h y d r o x y l c a r b e n e c o m p l e x e s a r e v u l n e r a b l e t o o x y g e n a n d a c i d . 1 2 2 T h e r e f o r e , i n a d d i t i o n t o m a t e r i a l l o s s d u r i n g u n i t o p e r a t i o n s , d e c o m p o s i t i o n o f 1 4 d a n d 1 4 b m i g h t a l s o b e r e s p o n s i b l e f o r l o w e r t h a n d e s i r e d y i e l d s . T h e r e a c t i o n w a s t h e n r e p e a t e d a t — 7 8 ° C w i t h a n e x t e n d e d t i m e p e r i o d ( T a b l e 3 . 1 , e n t r y 3 ) . A f t e r t h e m i x t u r e o f t h e a r y l l i t h i u m a n d C r ( C O ) 5 w a s s t i r r e d i n T H F w h i l e w a r m i n g u p t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e , K 2 0 0 3 a n d M 6 2 3 0 4 w e r e a d d e d w i t h o u t t h e H C I w o r k u p . T h e r e s u l t i n g r e d s u s p e n s i o n w a s a l l o w e d t o r e a c t f o r 2 4 h . T h e i d e a w a s t h a t 1 4 e c o u l d f o r m i n s i t u b y c a t i o n e x c h a n g e i n e q u i l i b r i u m b e t w e e n 1 4 c a n d 1 4 e , a n d t h a t s u b s e q u e n t m e t h y l a t i o n w o u l d d r i v e t h e r e a c t i o n t o c o m p l e t i o n ( S c h e m e 3 . 6 ) . T h e r e f o r e , t h e d i r e c t i n c l u s i o n o f K 2 C O a a n d M e 2 $ O 4 i n t h e s y s t e m r e m a r k a b l y s i m p l i fi e d t h e p r o c e d u r e , a n d a c o m p a r a b l e y i e l d w a s o b t a i n e d ( e n t r y 3 ) . I t w a s a l s o p l e a s a n t t o fi n d t h e y i e l d s o f 1 4 b c o u l d b e i m p r o v e d w i t h a l o n g e r r e a c t i o n t i m e ( e n t r y 4 ) , a n d t h a t t h e o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n c o u l d b e r e p r o d u c e d o n l a r g e s c a l e ( e n t r y 5 a n d 6 ) . C r ( c 0 ) 3 ' S c h e m e 3 . 6 I n s i t u f o r m a t i o n o f 1 4 e a n d i t s c o n v e r s i o n t o 1 4 b v i a m e t h y l a t i o n B r ' L i O C r ( C O ) 5 K O 1 ) n - B u L i , T H F , - 7 8 ° c , 1 h _ . K 2 0 0 3 2 ) C r ( C O ) 3 ' 0 0 7 ' 0 H 3 0 0 C T ( C O ) 5 M 8 2 5 0 4 — " " D O - 7 8 t o 2 5 ° C , 6 h 1 3 b _ 1 4 c 1 4 a 4 1 4 b S t i l l n o t s a t i s fi e d w i t h t h e s e r e s u l t s , t h e p r o c e d u r e c o u l d b e f u r t h e r s i m p l i fi e d i f n - B u L i c o u l d b e a d d e d t o a m i x t u r e o f 1 3 b a n d C r ( C O ) 6 . H o w e v e r , t h e r e a l i z a t i o n o f t h e s y n t h e s i s o f t h e n a p h t h y l c o m p l e x 1 4 b m i g h t b e s e r i o u s l y c o m p r o m i s e d b y t h e f o r m a t i o n o f n - b u t y l c o m p l e x 7 8 i f t h e h a l o g e n - l i t h i u m 1 1 6 e x c h a n g e r e a c t i o n i s n o t f a s t e n o u g h ( S c h e m e 3 . 7 ) . S c h e m e 3 . 7 P o s s i b l e c o m p e t i n g r e a c t i o n s o f n — B u L i w i t h C r ( C O ) 6 a n d 1 3 b 3 , L i L i O C r ( C O ) 5 H 3 C O C r ( C O ) 5 f G S t s l o w _ M 9 2 3 0 4 ’ “ 0 3 ’ 0 O 0 0 1 3 b - 7 8 ° C C r ( C O ) 6 1 4 c 1 4 b 5 C r ( C O ) 5 M e z s o 4 C r ( C O ) 5 M U " " " " é l ' o v T " 7 7 o n K 2 0 0 3 O M e 7 8 T h e n e w p r o p o s e d c o n d i t i o n s w e r e t e s t e d b y t h e a d d i t i o n o f n — B u L i t o a m i x t u r e o f C r ( C O ) 5 a n d 1 3 b i n T H F ( T a b l e 3 . 1 , e n t r y 7 ) . E x t r a c a r e w a s t a k e n t o m a i n t a i n a n i n t e r n a l t e m p e r a t u r e l e s s t h a n - 7 0 ° C i n o r d e r t o o b t a i n t h e b e s t y i e l d s a n d c o n s i s t e n t r e s u l t s . S u r p r i s i n g l y , t h i s r e a c t i o n p r o d u c e d 1 4 b i n y i e l d s c o m p a r a b l e t o t h a t i n w h i c h n B u L i i s a d d e d t o 1 3 b fi r s t ( T a b l e 3 . 1 , e n t r i e s 5 a n d 6 ) . T h e y i e l d d r o p p e d a p p r e c i a b l y w h e n t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t a t 0 ° C w i t h t h i s n e w p r o t o c o l ( T a b l e 3 . 1 , e n t r y 8 ) . S c h e m e 3 . 8 L i t h i u m - h a l o g e n e x c h a n g e r e a c t i o n o f 7 9 i n h e p t a n e a t 0 ° C n — B u L i . M e O H B r > L l - — , H h e p t a n e : T H F ( 9 9 : 1 , v : v ) 0 ° C , 2 0 m i n 7 9 8 0 . 9 6 . 9 % I n a n e f f o r t t o a v o i d s u b - z e r o t e m p e r a t u r e s , a p r o b e o f t h e e f f e c t s o f s o l v e n t o n t h i s p r o c e s s w a s u n d e r t a k e n . B a i l e y a n d c o w o r k e r s 1 2 0 h a v e r e c e n t l y r e p o r t e d t h a t t h e h a l o g e n - m e t a l e x c h a n g e o f 7 9 w i t h n - B u L i i s r a p i d a t 0 ° C i n h e p t a n e c o n t a i n i n g 1 % o f T H F ( S c h e m e 3 . 8 ) . W h e n 1 - n a p h t h y l l i t h i u m w a s g e n e r a t e d a c c o r d i n g t o B a i l e y ’ s p r o t o c o l a n d t h e n u t i l i z e d i n t h e a b o v e p r o c e d u r e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b , n o d e t e c t a b l e a m o u n t o f 1 4 b w a s o b s e r v e d . E m p l o y m e n t o f a n i n v e r s e a d d i t i o n s e q u e n c e w a s a l s o a t t e m p t e d . 1 1 7 T h e r e f o r e , 1 3 b w a s a d d e d t o a s o l u t i o n o f n - B u L i u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s ( T a b l e 3 . 2 , e n t r y 2 ) . T h i s e n s u r e d t h a t n - B u L i w o u l d b e p r e s e n t i n e x c e s s d u r i n g t h e a d d i t i o n , t h u s p r e v e n t i n g c o m p e t i t i v e q u e n c h i n g o f t h e i n i t i a l l y f o r m e d 1 - n a p h t h y l l i t h i u m b y a n y p o s s i b l e a c i d i c p r o t o n s o u r c e s . N e v e r t h e l e s s , 1 4 b w a s n o t d e t e c t e d a n d t h e o n l y i s o l a t e d c o m p o u n d w a s r e c o v e r e d C r ( C O ) 5 . A l o w y i e l d o f 1 4 b ( e n t r y 3 ) w a s f u r n i s h e d w h e n C r ( C O ) 5 w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e o f n — B u L i a n d 1 3 b a f t e r t h e m i x t u r e w a s c o o l e d d o w n t o — 5 0 ° C . T a b l e 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b i n h e p t a n e - T H F a t 0 ° C B r H 3 0 0 C r ( C O ) 5 1 ) n - B u L i , 0 ° C , 2 0 m i n h e p t a n e : T H F ( 9 9 : 1 , v : v ) j . 1 ) H C I ( 2 M ) > 0 0 2 ) C r ( C O ) 6 , t e m p e r a t u r e , 1 h 2 ) M e Z S O 4 / K 2 0 0 3 1 3 b 2 5 ° C , 1 2 h 1 4 ! ) E n t r y S c a l e o f 1 3 b ( m L ) T e m p e r a t u r e ( ° C ) 9 1 4 b ( % ) 1 b 3 o t o 2 5 n d 0 2 d 3 o t o 2 5 n d ° 3 d 3 - 5 0 t o 0 9 1 8 . 0 6 ' T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a t 0 ° C a f t e r C r ( C O ) 6 w a s a d d e d , a n d t h e n w a r m e d u p t o 2 5 ° c o v e r 1 h . b n - B u L i w a s a d d e d t o 1 3 b o v e r 1 0 m i n . ° n d = n o t d e t e c t e d . d 1 3 b w a s a d d e d t o B u L i o v e r 1 0 m i n . 9 T h e r e a c t i o n w a s c o o l e d d o w n f r o m 0 ° C t o - 5 0 ° C b e f o r e C r ( C O ) e w a s a d d e d . A l t h o u g h f u r t h e r o p t i m i z a t i o n o f t h e s y n t h e s i s o f 1 4 b a t 0 ° C w a s n o t f u r t h e r p u r s u e d d u e t o t i m e c o n s t r a i n t s , o n e s h o u l d b e a w a r e t h a t t h e p o o r r e s u l t s i n T a b l e 3 . 2 d o n o t n e c e s s a r i l y m e a n t h a t u l t i m a t e l y a s o l u t i o n c a n n o t b e f o u n d . O n e o f t h e i m p o r t a n t f e a t u r e s o f a l k y l l i t h i u m r e a g e n t s i s t h a t t h e a g g r e g a t i o n s t a t e s a r e s t r o n g l y e f f e c t e d b y t h e s o l v e n t , 1 2 8 w h i c h c a n s i g n i fi c a n t l y a l t e r t h e i r r e a c t i v i t y . T h u s , t h e r e a c t i o n o f a r y l l i t h i u m w i t h C r ( C O ) 6 m i g h t r e q u i r e a l o n g e r t i m e t o g o t o c o m p l e t i o n i n h e p t a n e . E v e n s o , t h e s e e x p e r i m e n t s s h e d s o m e l i g h t o n t h e n a t u r e o f t h e r e a c t i o n . 1 1 8 I n s u m m a r y , a n i m p r o v e d p r o c e s s h a s b e e n d e v e l o p e d t h a t o f f e r s a n u m b e r o f a d v a n t a g e s f o r t h e p r e p a r a t i o n o f a l k o x y - b e a r i n g F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s . B y i n s i t u e x c h a n g e o f l i t h i u m t o p o t a s s i u m c o u n t e r i o n , m e t h y l a t i o n o f m e t a l a c y l a t e c o m p l e x e s u s i n g M e 2 8 0 4 p r o v e d t o b e n o t o n l y e q u a l l y p o w e r f u l , b u t a l s o e c o n o m i c a l l y m o r e e f fi c i e n t a n d c o n v e n i e n t o v e r t h e c l a s s i c m e t h l y a t i n g a g e n t s s u c h a s M e e n l v e i n s a l t s . I n a d d i t i o n , i n a p r e l i m i n a r y s t u d y o f a “ o n e - p o t ” p r e p a r a t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x e s b y a d d i t i o n o f b u t y l l i t h i u m t o a m i x t u r e o f C r ( C O ) 5 a n d 1 3 b i t w a s r e v e a l e d t h a t f u r t h e r s i m p l i fi c a t i o n o f t h e p r o c e d u r e i s p o s s i b l e . T h i s p r o t o c o l s h o u l d b e p r e p a r a t i v e l y u s e f u l f o r a c c e s s i n g o t h e r F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s a s w e l l . 3 . 2 . 4 B e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f c a r b e n e c o m p l e x e s 1 4 b w i t h p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a T h e n e x t f o c u s o f t h e s y n t h e t i c r e a s s e s s m e n t w a s t o c o n v e r t t h e c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b i n t o p h e n a n t h r e n e 1 5 b . I m p r o v e m e n t i n t h e e f fi c i e n c y i n b e n z a n n u l a t i o n p r o t o c o l h a s b e e n a p r o d u c t o f a c o n t i n u o u s e f f o r t t o e l u c i d a t e t h e m e c h a n i s m o f W u l f f - D o t z r e a c t i o n . T h e c u r r e n t u n d e r s t a n d i n g o f t h e m e c h a n i s m o f t h e r e a c t i o n o f a l k y n e 6 3 a w i t h a , [ 3 - u n s a t u r a t e d F i s c h e r c a r b e n e c o m p l e x e s s u c h a s 1 4 b i s p r e s e n t e d i n S c h e m e 3 . 9 . 1 2 5 T h e fi r s t s t e p i n v o l v e s d i s s o c i a t i o n o f c a r b o n m o n o x i d e f r o m t h e s t a r t i n g c a r b e n e c o m p e x t o g i v e t h e 1 6 - e l e c t r o n s p e c i e s 8 1 . T h e s u b s e q u e n t c o o r d i n a t i o n a n d i n s e r t i o n o f a l k y n e 6 3 a t o 8 1 g i v e s r i s e t o t h e v i n y l c a r b e n e c o m p l e x e d i n t e r m e d i a t e 8 2 . U p o n i n s e r t i o n o f C O , t h e 1 1 4 - v i n y l k e t e n e c o m p l e x 8 3 i s g e n e r a t e d . T h i s i n t e r m e d i a t e 8 3 u n d e r g o e s e l e c t r o c y c l i c r i n g - c l o s u r e , t a u t o m e r i z a t i o n a n d a c e t y l a t i o n g i v e s 1 5 b . 1 1 9 S c h e m e 3 . 9 M e c h a n i s m o f t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f 1 4 b w i t h 6 3 a P h — _ | : ( o c l s c r W e 7 o c C r O M e ( ) 4 ( O C ) 4 C | r O M e e C O - c o P ( 6 3 : ) a l k y n e \ P h ' H c o o r d i n a t i o n i n s e r t i o n I 1 4 b 3 1 8 2 C r ( C O ) 4 - " C r ( C O ) 3 " C O O M e r i n g c l o s u r e A c 2 0 - ' — _ — _ ' — — > O ‘ > I n s e r t l o n ‘ C ‘ l t a u t o m e r i z a t i o n E t 3 N P h ‘ C r c o 8 3 ( ) 3 . O n e i m p o r t a n t a s p e c t o f t h e r e a c t i o n i s t h e n a t u r e o f t h e w o r k u p p r o c e d u r e . G r e a t c a r e h a s t o b e t a k e n s i n c e t h e p h e n o l p r o d u c t i s g e n e r a l l y s e n s i t i v e t o o x i d a n t s , b u t a t t h e s a m e t i m e o x i d a t i o n i s u s u a l l y r e q u i r e d i n t h e w o r k u p t o r e m o v e t h e c h r o m i u m c o m p l e x e d t o t h e p r o d u c t s . 1 2 2 T h e r e a c t i o n w a s fi r s t e x a m i n e d ( T a b l e 3 . 3 , e n t r y 1 ) , a n d 1 4 b w a s c o n s u m e d w i t h i n 1 h a s i n d i c a t e d b y T L C a n a l y s i s . T h e c r u d e m i x t u r e w a s t h e n r e fl u x e d w i t h a c e t i c a n h y d r i d e u s i n g t r i e t h y l a m i n e a s b a s e t o g i v e 1 5 b i n 7 6 . 7 % i s o l a t e d y i e l d . T a b l e 3 . 3 B e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n o f 1 4 b w i t h 6 3 a i n T H F ( O C ) 5 C r O M e M e O P h P h : A c 2 0 ( 2 . 8 e q ) 0 C O ( 6 3 a . 1 2 e a ) . T H F _ E t 3 N ( 2 . 8 e q ) _ O A c c o n d i t i o n s ' T H F , 5 5 - 6 5 ° C , 1 7 1 1 ' C O 1 4 b , 0 . 6 M 1 5 b E n t r y 1 4 b ( 9 ) C o n d i t i o n s 8 1 5 1 5 ( % ) b 1 1 2 7 6 . 7 2 2 4 6 5 ° C , 4 h ; u n d e r N 2 6 6 . 9 3 1 0 4 a t m o s p h e r e ( b y u s i n g a N 2 6 4 . 7 4 1 0 1 b a l l o o n ) 5 2 . 6 5 1 0 0 5 8 . 4 6 1 1 0 5 5 ° C , 1 2 h ; u n d e r p o s i t i v e N 2 7 6 . 7 7 1 1 0 p r e s s u r e ( b y u s i n g a N 2 fl o w ) 7 6 . 7 a P h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a w a s a d d e d o v e r 3 h . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 1 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . b I s o l a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n u s i n g h e x a n e s . 1 2 0 W i t h t h e s e c o n d i t i o n s i d e n t i fi e d , t h e o n e - p o t r e a c t i o n w a s t h e m c a r r i e d o u t o n l a r g e s c a l e . S u r p r i s i n g l y , t h e y i e l d s w e r e a l w a y s l o w e r t h a n a n t i c i p a t e d w h e n t h e r e a c t i o n s w e r e p e r f o r m e d u n d e r a b l a n k e t o f N 2 i n a b a l l o o n ( T a b l e 3 . 3 , e n t r i e s 2 - 5 ) . I t w a s p r e s u m e d t h a t t h e i n c o n s i s t e n c y i n t h e y i e l d s r e s u l t e d f r o m t h e p r e s e n c e o f 0 2 i n t h e s y s t e m . T h i s l i n g e r i n g 0 2 c o u l d h a v e f a c i l i t a t e d o x i d a t i v e d e c o m p o s i t i o n o f t h e c a r b e n e c o m p l e x , e s p e c i a l l y a t h i g h e r t e m p e r a t u r e s . A c c o r d i n g l y , a c o n s c i o u s a t t e m p t w a s m a d e t o p u r g e t h e a i r o u t o f t h e r e a c t i o n v e s s e l b y m a i n t a i n i n g a v e r y l o w n i t r o g e n s w e e p . M e a n w h i l e , t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e w a s l o w e r e d f r o m 6 5 ° C t o 5 5 ° C w i t h a n e l o n g a t e d r e a c t i o n t i m e ( e n t r y 6 ) . A s e x p e c t e d , u n d e r t h e s e m o d i fi e d c o n d i t i o n s , s i g n i fi c a n t l y h i g h e r y i e l d s w e r e c o n s i s t e n t l y o b t a i n e d o n 1 1 0 9 s c a l e o f 1 4 b ( e n t r y 7 ) . 3 . 2 . 5 R e d u c t i v e d e p r o t e c t i o n o f 4 - a c e t o x y l g r o u p o f 1 5 b M o n o m e r 1 6 b c a n b e g e n e r a t e d b y r e d u c t i v e r e m o v a l o f t h e 4 - a c e t o x y p r o t e c t i n g g r o u p f r o m 1 5 b . 1 7 b T h e c o n d i t i o n s s h o u l d b e m i l d t o a v o i d s i d e - r e a c t i o n s . I n a n e f f o r t t o c l e a v e t h e 4 - m e t h o x y l g r o u p i n 1 5 b u s i n g A l C l 3 - E t S H , D r B a o i n t h i s r e s e a r c h g r o u p m a d e a n i n t e r e s t i n g d i s c o v e r y t h a t r e d u c t i o n o f b . 1 7 b a c e t o x y g r o u p a l s o t o o k p l a c e i n s i t u t o g i v e d e s i r e d c o m p o u n d 1 6 S c h e m e 3 . 1 0 M e c h a n i s m o f r e d u c t i v e d e p r o t e c t i o n o f 1 5 b t o p r o d u c e 1 6 b M e O P h H O P h C I 3 A I 1 , P h H O P h H O , A 1 c 1 3 A I C I 3 O A c — — — > O A c — - > S E t — > S E t E t S H E t S H C @ A c 1 5 b A l C l a l “ 0 1 5 h 1 6 b 1 2 1 T h e m e c h a n i s m s h o w n i n S c h e m e 3 . 1 0 t o a c c o u n t f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e p h e n a n t h r o l 1 6 b f r o m 1 5 b i s b a s e d o n a m e c h a n i s m p r o p o s e d f o r r e d u c t i o n o f r e l a t e d n a p h t h a l e n e c o m p o u n d s b y F u j i t a . 7 4 a D r . B a o ’ s o b s e r v e d t h a t v a r y i n g a m o u n t s o f t h e p - a c e t o x y p h e n o l 1 5 c c o u l d b e i s o l a t e d f r o m t h e r e a c t i o n i f t h e r e a c t i o n t i m e w a s i n s u f fi c i e n t . T h u s , i t i s b e l i e v e d t h a t t h e c l e a v a g e o f t h e m e t h y l e t h e r p r o c e e d s p r i o r t o t h e r e d u c t i o n o f t h e a c e t o x y g r o u p . S u b s e q u e n t s t e p s i n t h e o v e r a l l p r o c e s s i n v o l v e c o n v e r s i o n o f t h e a c e t o x y c o m p o u n d 1 5 c i n t o t h e s u l fi d e 1 5 e f o l l o w e d b y a t h i o l m e d i a t e r e d u c t i o n o f 1 5 a t o 1 6 b . H o w e v e r , a - s u b s t i t u t e d b u t n o t B - s u b s t i t u t e d n a p h t h a l e n e s c a n u n d e r g o t h i s t y p e o f r e d u c t i o n ( S c h e m e 3 . 1 1 ) . 7 4 a I n t h e l a t t e r c a s e , n o r e d u c t i o n w a s o b s e r v e d u n d e r i d e n t i c a l c o n d i t i o n s , a n d t h e o n l y c o m p o u n d i s o l a t e d w a s e t h y l 2 - n a p h t h y l s u l fi d e . T h i s m e c h a n i s m r a i s e d s e v e r a l o p e r a t i o n a l c o n c e r n s . F i r s t , t i m e a n d t e m p e r a t u r e c o n t r o l a p p e a r e d e s s e n t i a l t o d r i v e t h e r e a c t i o n t o c o m p l e t i o n . S e c o n d , o v e r r e a c t i o n o f t h e p r o d u c t 1 6 b w i t h E t S H c o u l d l e a d t o t h e f o r m a t i o n o f s u l fi d e 1 6 c s i n c e t h i s t r a n s f o r m a t i o n h a s b e e n o b s e r v e d f o r 2 — n a p h t h o l ( S c h e m e 3 . 1 1 ) . " 3 I n a d d i t i o n , t h e u s e a n d d i s p o s a l o f E t S H r a i s e s e n v i r o n m e n t a l c o n c e r n s d u e t o i t s s t r o n g p u n g e n t o d o r a n d h i g h v o l a t i l i t y . H e n c e , 1 - p r o p a n e t h i o l w a s u s e d t o f o r t h e V A P O L s y n t h e s i s i n f a v o r o f i t s h i g h e r b o i l i n g p o i n t a n d l o w e r v a p o r p r e s s u r e . S c h e m e 3 . 1 1 P o s s i b l e s i d e r e a c t i o n o f 1 6 b u n d e r t h e g i v e n c o n d i t i o n s C l a A l S E t H O a s C O P h 1 6 c X 0 I O E t E t S H y i e l d [ 9 3 . 6 % 9 3 . 4 % 3 4 . 8 % 1 2 2 E x p e r i m e n t s w e r e p e r f o r m e d i n o r d e r t o e x p l o r e t h e l i m i t s o f t i m e a n d t e m p e r a t u r e t h a t c o u l d b e t o l e r a t e d o n l a r g e s c a l e . T h e r e s u l t s f r o m t h e s e e x p e r i m e n t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 3 . 4 . F o l l o w i n g t h e s m a l l - s c a l e p r o c e d u r e 1 1 9 w h e r e t h e t e m p e r a t u r e w a s c o n t r o l l e d a t 2 5 ° C , c o m p o u n d 1 6 b w a s o b t a i n e d i n 5 6 . 4 % y i e l d ( T a b l e 3 . 4 , e n t r y 1 ) , w h i c h w a s s i m i l a r t o t h a t o f o u r 1 1 9 s m a l l - s c a l e r e s u l t s . T a b l e 3 . 4 G e n e r a t i o n o f 1 6 b b y r e a c t i n g 1 5 b w i t h n - P r S H a n d A I C I 3 M e O P h n - P r S H ( 6 e q ) H O P h 0 A I C I 3 ( 3 e q ) _ w o r k u p 0 O A c r — — — ’ C O D C E , 2 5 ° c , t i m e ‘ 0 1 5 b , 0 . 3 M 1 6 b E n t r y 1 5 b ( 9 ) T i m e ( h ) W o r k u p c o n d i t i o n s ” 1 6 b ( % ) ° 1 2 0 . 0 1 2 A q . N a H C O a ; t h e n fi l t e r e d 5 6 . 4 2 4 5 . 3 t h r o u g h C e l i t e 5 9 . 5 3 6 3 . 6 a 1 2 8 3 . 2 4 1 0 5 a Q u e n c h e d b y H C I ; t h e n 7 3 . 7 5 7 9 , 3 3 1 4 e x t r a c t e d b y C H z C l z 8 3 . 2 6 3 0 . 1 a 3 6 6 3 . 5 d 3 A d d i t i o n o f 1 5 b i n 4 p o r t i o n s e v e r y 5 m i n . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 1 . 3 o f C h a p t e r S e v e n . b M o s t o f n - P r S H w a s r e m o v e d a n d r e c o v e r e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n . ° I s o l a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n . d A f t e r c o l u m n s ; a t l e a s t t w o u n k n o w n b y p r o d u c t s w e r e a l s o d e t e c t e d . T h e r e a c t i o n s h o w n i n e n t r y 1 o f T a b l e 3 . 4 w a s d e e m e d u n a c c e p t a b l e t o p r o c e e d t o s c a l e u p . F o r o n e t h i n g , t h e y i e l d w a s l o w a n d n e e d e d f u r t h e r i m p r o v e m e n t . A s n o t e d b e f o r e , m i l d c o n d i t i o n s a r e i m p o r t a n t t o a v o i d s i d e r e a c t i o n s . H o w e v e r , i t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n w a s q u i t e e x o t h e r m i c . T h e r e f o r e , t h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d b y a d d i t i o n o f 1 5 b i n p o r t i o n s . M o r e o v e r , a r e v i s i o n o f t h e w o r k u p p r o c e d u r e p r o v e d i m p o r t a n t f o r s c a l e - u p . T h e o r i g i n a l p r o c e d u r e i n v o l v e d c a r e f u l t r e a t m e n t o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w i t h a q u e o u s N a H C O s . 1 1 9 T h i s l e d t o v i g o r o u s r e l e a s e o f g a s e s a n d h e a t . A d d i t i o n a l l y , m a s s i v e 1 2 3 a m o u n t s o f i n s o l u b l e a l u m i n u m o x i d e s f o r m e d f r o m A I C I 3 , w h i c h r e s u l t e d i n l o s s o f t h e p r o d u c t . T o a i d m a t e r i a l t h r o u g h p u t , t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c h i l l e d i n a n i c e b a t h a n d p r e - c o o l e d H C I ( 6 N ) w a s u s e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . A s a r e s u l t , t h e r e a c t i o n g e n e r a t e d t h e r e q u i r e d 1 6 b m o r e r e l i a b l y a n d i n a m o r e e f fi c i e n t m a n n e r ( T a b l e 3 . 4 , e n t r i e s 3 t o 6 ) . 3 . 2 . 6 S u m m a r y A s i m p l e a n d s i t e - s p e c i fi c p r e p a r a t i o n o f t h e V A P O L m o n o m e r 1 6 b f r o m 1 - b r o m o n a p h t h a l e n e 1 3 b h a s b e e n d e v e l o p e d . T h e w o r k d e s c r i b e d a b o v e r e s u l t e d i n t w o s i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t s i n t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e . O n e i s t h e d i s c o v e r y o f a n e a s i e r a n d l e s s h a z a r d o u s w a y t o p r e p a r e t h e c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b . A n o t h e r i s t h e i n t r o d u c t i o n o f a n a c i d i c w o r k u p f o r t h e r e d u c t i v e d e p r o t e c t i o n o f 1 5 b t h a t g r e a t l y e n h a n c e s m a t e r i a l t h r o u g h p u t . A c c o r d i n g l y , t h i s s y n t h e s i s g e n e r a t e d 5 2 g r a m s o f 1 6 b ( S c h e m e 3 . 1 2 ) f r o m 1 0 5 g r a m s C r ( C O ) 5 . S c h e m e 3 . 1 2 O v e r v i e w o f t h e s y n t h e s i s o f V A P O L m o n o m e r 1 6 b f r o m 1 3 b ( O C ) 5 C r O M M e O B r 1 ) n - B u L i , 8 1 ) 5 3 3 ' A I C l 3 , H O P h C r r O ( C ) 6 T H F n - P r S H “ a M e Z S O 4 © 2 ) A 0 2 3 6 0 A 0 D C E 2 5 m g K 2 C O 3 E t 3 N 5 5 ° C 1 3 b 3 3 ‘ 8 6 % 7 7 % 8 3 % 1 6 b o v e r a l l 5 5 % 3 . 3 S y n t h e s i s o f V A P O L m o n o m e r 1 6 b v i a a t h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n A l t h o u g h t h e s y n t h e s i s o f V A P O L u s i n g a c a r b e n e c o m p l e x w a s f e a s i b l e o n l a r g e s c a l e , i t w a s f o u n d t o h a v e s e v e r a l i n t r i n s i c fl a w s . T h e m a j o r p r o b l e m w a s t h e c o s t o f C r ( C O ) 5 ( $ 5 / g ) . 5 9 A s e c o n d b u t l e s s p r o h i b i t i v e i s s u e i s t h a t B u L i i s c o r r o s i v e , h i g h l y fl a m m a b l e a n d s e n s i t i v e t o a i r a n d m o i s t u r e a n d t h e r e f o r e h a r d 1 2 4 t o h a n d l e p a r t i c u l a r l y i n l a r g e q u a n t i t i e s . T h e s e f a c t o r s n e c e s s i t a t e d r y s o l v e n t a n d t h e c a r e f u l c o n t r o l o f t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s , a n d m a k e i t l e s s a t t r a c t i v e f o r l a r g e - s c a l e c o m m e r c i a l e x p l o i t a t i o n . 3 . 3 . 1 B a c k g r o u n d T o r e a c h t h e t a r g e t m o l e c u l e 1 6 b , t h e r o u t e i n v o l v i n g [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n / e l e c t r o c y c l i z a t i o n c a s c a d e r e a c t i o n ( i . e . t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n ) o f a k e t e n e c y c l i z a t i o n l o o k s p a r t i c u l a r l y a t t r a c t i v e s i n c e t h i s a p p r o a c h i s t h e s h o r t e s t p o s s i b l e p a t h w a y ( S c h e m e 3 . 1 , r o u t e 5 ) . T h e s t a r t i n g m a t e r i a l f o r t h i s a p p r o a c h i s 2 - n a p h t y l a c e t i c a c i d w h i c h c o s t s $ 0 . 5 / g ( O c h e m i n c o r p o r a t i o n . I n f a c t , i t h a s b e e n p r e p a r e d o n l a r g e s c a l e ; f o r d e t a i l s , s e e r e f e r e n c e 6 8 ) . 6 8 I n t h e o r i g i n a l h 1 7 b i t w a s f o u n d t h a t i s o l a t i o n o f g o o d q u a l i t y 1 6 b i n v e s t i g a t i o n o f t h i s a p p r o a c f r o m t h e c r u d e m i x t u r e o f t h i s r e a c t i o n w a s t r o u b l e s o m e a n d c h a l l e n g i n g b e c a u s e i t w a s r i c h i n u n i d e n t i fi a b l e b y p r o d u c t s . T h i s u n w a n t e d r e s i d u e w a s t h o u g h t t o i n t e r f a c e w i t h s u b s e q u e n t s t e p s i n t h e s y n t h e s i s o f V A P O L , t h e r e b y r e n d e r i n g t h i s m a t e r i a l u n s u i t a b l e f o r d o w n s t r e a m p r o c e s s i n g . " " 9 F o r t u n a t e l y , b y t h e t i m e t h i s w o r k w a s i n i t i a t e d , i t w a s f o u n d t h a t t h e s y n t h e s i s o f V A P O L w a s m u c h l e s s s e n s i t i v e t o t h e p u r i t y o f 1 6 b , m u c h t h a n k s t o t h e n e w c o n d i t i o n s f o r t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n ( C h a p t e r F o u r ) . C o n s e q u e n t l y , t h e c o n c e n t r a t i o n w a s t u r n e d t o t h e p a t h w a y f r o m 1 7 b t o o b v i a t e t h e p r o b l e m s p r e s e n t e d b y t h e b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n . 3 . 3 . 2 S o l v e n t e f f e c t s o n t h e t h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n T h e s y n t h e s i s o f t h e V A P O L m o n o m e r 1 6 b v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d u n d e r t h e r e p o r t e d 1 7 b s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 1 ) . 1 2 5 T h i s i n v o l v e s t h e c o n v e r s i o n o f t h e c a r b o x y l i c a c i d 1 7 b t o t h e c o r r e s p o n d i n g a c i d c h l o r i d e 1 8 b a n d t h e n , w i t h o u t p u r i fi c a t i o n , t h e a c i d c h l o r i d e i s h e a t e d n e a t w i t h p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a . T h e p r i m a r y p r o d u c t o f t h e r e a c t i o n i s t h e e s t e r 8 9 a t h a t r e s u l t s f r o m t h e t r a p p i n g o f t h e k e t e n e i n t e r m e d i a t e w i t h t h e p h e n o l 1 6 b . A b l a c k t a r w a s p r o d u c e d f r o m t h i s r e a c t i o n . I n a n e f f o r t t o r e d u c e t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e k e t e n e , t h e a c i d c h l o r i d e 1 8 b w a s a d d e d i n t w o p o r t i o n s ( e n t r y 2 ) . H o w e v e r , a s i m i l a r b l a c k t a r r y c r u d e p r o d u c t w a s o b t a i n e d , f r o m w h i c h n o c o n s e q u e n t i a l a m o u n t o f t h e p r o d u c t w a s i s o l a t e d . I t w a s r e a s o n e d t h a t t h e s e p o o r r e s u l t s c o u l d b e a t t r i b u t e d t o a n u m b e r o f f a c t o r s , a n d a m o n g t h e m , t h e d r a s t i c c o n d i t i o n s s t o o d o u t a s t h e m a j o r c o n c e r n . O n e o f t h e c o n s e q u e n c e s o f s u c h h a r s h c o n d i t i o n s w a s t h e p a r t i a l d e s t r u c t i o n o f t h e s u b s t r a t e s t h r o u g h t h e i r p r o l o n g e d c o n t a c t w i t h t h e w a l l s o f t h e r e a c t i o n v e s s e l . T h i s n e c e s s i t a t e d a n e f fi c i e n t s t i r t e c h n i q u e t o h e l p c o n d u c t e n e r g y . T a b l e 3 . 5 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b f r o m 1 7 b a n d 6 3 a w i t h o r w i t h o u t s o l v e n t 0 O H = P h R C O O P h H 0 F ’ h S O C I 2 ( 6 3 a , 1 . 2 e q ) 0 K O H O ( 3 . 6 e q ) t e m p e r a t u r e > H 2 0 , M e O H _ 9 0 ° C , 1 h s o l v e z n t ( 9 m L ) C O 2 5 ° C , 1 2 h V 4 h 1 7 b 8 9 a R = 2 - n a p h t h y l m e t h y l 1 6 b E n t r y 1 7 b ( m m o l ) S o l v e n t T e m p e r a t u r e ( ° C ) a T i m e ( h ) 1 6 b ( % ) " 1 1 5 3 N . A . 1 8 5 2 6 n o t d e t e r m i n e d 2 ° 7 6 . 6 N . A . 1 8 5 3 2 n o t d e t e r m i n e d 3 4 9 . 4 D e c a l i n 1 9 0 1 6 3 2 . 2 d a O i l b a t h t e m p e r a t u r e . b Y i e l d w a s b a s e d o n 1 7 b . 0 1 8 b w a s a d d e d i n t w o p o r t i o n s . d L i A I H 4 ( 1 . 1 e q ) i n 1 0 0 m L e t h e r w a s u s e d f o r w o r k u p a t 2 5 ° C f o r 1 2 h ; i s o l a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . 1 1 0 D i t A l t h o u g h s o l v e n t s a r e g e n e r a l l y n o t u s e d f o r t h i s k i n d o f t r a n s f o r m a t i o n , w a s t h o u g h t t h a t t h e p r e s e n c e o f a s m a l l a m o u n t o f s o l v e n t w i t h a h i g h b o i l i n g p o i n t m i g h t i m p r o v e t h e r e a c t i o n . T h u s , d e c a l i n w a s u s e d f o r t h e r e a c t i o n d u e t o 1 2 6 1 l 8 l l b l P h l i i { / l l i ( a z a ) ‘ C 2 \ 5 \ « 3 ¢ C l 0 / 1 v . l ” P h — > 0 ’ 1 0 0 ‘ H 0 3 0 3 0 P h P h — * H O O C i t s n o n - v o l a t i l i t y , l o w t o x i c i t y , a n d i t s i n e r t n e s s t o h a r s h r e a c t i o n c o n d i t i o n s ( T a b l e 3 . 5 , e n t r y 3 ) . I n d e p e n d e n t l y , R e d i c a n d S c h u s t e r h a v e e m p l o y e d d e c a l i n i n a r e l a t e d r e a c t i o n . 1 1 2 A f t e r L i A l H 4 w o r k u p , a b r o w n s o l i d w a s i s o l a t e d . B o t h T L C a n d t h e 1 H - N M R s p e c t r u m w e r e i n a g r e e m e n t w i t h t h o s e r e p o r t e d 1 7 b f o r 1 6 b . D e c a l i n c o u l d b e e a s i l y r e m o v e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y a s a c o n s e q u e n c e o f i t s l o w p o l a r i t y . T h e y i e l d o f 1 6 b ( 3 2 % , B a s e d o n 1 7 b ) i s l o w p a r t l y b e c a u s e o n e e q u i v a l e n t o f 1 7 b w a s u s e d t o t r a p t h e p h e n o l 1 6 b t o f o r m e s t e r 8 9 a . A n u n k n o w n p r o d u c t w a s o b t a i n e d a f t e r s i l i c a g e l c o l u m n s e p a r a t i o n . I t w a s r e a s o n e d t h a t t h e s t r u c t u r e o f t h i s b y p r o d u c t w a s u n l i k e l y t o b e t h e r e g i o i s o m e r 8 7 i n S c h e m e 3 . 1 3 . T h i s i s b e c a u s e i n o r d e r t o f o r m t h e a n t h r o l 8 7 , t h e a r o m a t i c i t y h a s t o b e b r o k e n f o r b o t h b e n z e n o i d r i n g s i n t h e i n t e r m e d i a t e 8 6 . 1 2 9 T h u s , i t w a s c o n c e i v a b l e t h a t t h i s b y p r o d u c t w a s 2 — ( 2 - n a p h t h y l ) - 1 - e t h a n o l , w h i c h r e s u l t e d f r o m t h e r e d u c t i o n o f i n t e r m e d i a r y 8 9 a b y L i A I H 4 . T h e s t r u c t u r a l e l u c i d a t i o n o f t h i s c o m p o u n d w i l l b e d i s c u s s e d i n S e c t i o n 3 . 4 . 2 ( S c h e m e 3 . 1 5 ) . S c h e m e 3 . 1 3 M e c h a n i s m o f t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f k e t e n e 8 5 w i t h 6 3 a 6 2 b 1 6 b p n p n P h F “ g 5 9 3 3 ‘ O O - — — ‘ > — > 0 0 ° 6 1 b 6 2 b 8 6 0 8 7 0 ” 3 . 3 . 3 O p t i m i z a t i o n o f t h e t h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n i n m i n e r a l o i l [ 2 + 2 ] P n A l t h o u g h t h e a b o v e - d e s c r i b e d C A E C c a s c a d e s t r a t e g y h a s t h e p o t e n t i a l t o p r o v i d e r a p i d a c c e s s t o 1 6 b , t h e p i t f a l l s o f t h i s a p p r o a c h f r o m a l a r g e - s c a l e 1 2 7 O O H R C O O p e r s p e c t i v e a r e n o t i n s i g n i fi c a n t . F i r s t o f a l l , i t i s w e l l k n o w n t h a t d e c a l i n r e a d i l y f o r m s e x p l o s i v e o r g a n i c p e r o x i d e s a t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s . 1 3 0 T h e r e f o r e , t h e u s e o f d e c a l i n p o s e d a s i g n i fi c a n t s a f e t y c o n c e r n . T h e b u i l d u p o f p e r o x i d e c o u l d b e a v o i d e d b y u s i n g a d i f f e r e n t s o l v e n t . H e n c e , i n v i e w t h a t n o t e r t i a r y p r o t o n e x i s t s i n m i n e r a l o i l , f o r m a t i o n o f p e r o x i d e s o f t h i s m a t e r i a l i s c o n s i d e r e d u n l i k e l y , a n d i t w a s e x a m i n e d a s a s o l v e n t f o r t h e r e a c t i o n . T h e t w o s i d e - b y - s i d e r e a c t i o n s p r o d u c e d 1 6 b i n c o m p a r a b l e y i e l d s ( T a b l e 3 . 6 , e n t r y 1 & 2 ) . T o f u r t h e r i m p r o v e t h e y i e l d , t h e e f f e c t s o f c h a n g e s o f t h e r e a c t i o n p a r a m e t e r s i n m i n e r a l o i l w e r e i n v e s t i g a t e d . T h e y i e l d d r o p p e d s i g n i fi c a n t l y w h e n t h e r e a c t i o n w a s c o n d u c t e d a t a l o w e r t e m p e r a t u r e ( T a b l e 3 . 6 , e n t r y 3 ) . H o w e v e r , n o i m p r o v e m e n t w a s o b s e r v e d i n t h e y i e l d a t a h i g h e r t e m p e r a t u r e ( e n t r y 4 ) . T h e r e a c t i o n w a s a l s o e x a m i n e d w i t h i n c r e a s e d a m o u n t s o f a l k y n e 6 3 a . T h e y i e l d i n c r e a s e d s l i g h t l y w i t h 1 . 3 e q u i v o f 6 3 a ( e n t r y 5 ) , b u t d r o p p e d w h e n f u r t h e r i n c r e a s e d t o 2 . 6 e q u i v o f 6 3 a ( e n t r y 6 ) . T a b l e 3 . 6 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b f r o m 1 7 b a n d 6 3 a w i t h o r w i t h d i f f e r e n t s o l v e n t s P h H O o n 3 0 0 1 2 : 2 P h ( 6 3 8 ) O L i A l H 4 ( 1 . 1 e q ) 0 ( 3 6 e q ) > t e m p e r a t u r e _ e t h e r ( 1 0 0 m L ) _ C O 9 0 ° C , 1 n s o l v e n t ( 9 m L T O 2 5 ° C . 1 2 n " 2 4 h 1 7 b 8 - 5 M 8 9 a R = 2 - n a p h t h y l m e t h y l 1 6 b T e m p e r a t u r e 8 6 3 a 1 6 b b M p o f 1 6 b 7 C o l o r o f E n t r y S o l v e n t ( 0 C ) ( e q ) ( % ) 1 ° C ) 1 6 b 1 D e c a l i n 1 9 0 3 6 . 8 1 4 4 - 5 2 3 8 . 4 1 4 0 - 1 3 1 7 0 0 ' 6 7 2 1 . 7 1 5 0 - 1 a m “ 4 M i n e r a l o i l 2 1 0 3 7 . 2 1 4 7 - 8 5 “ 1 9 0 1 . 3 1 4 1 . 4 1 4 0 - 1 I r o n g r e y 6 “ 2 . 6 2 3 4 . 5 1 4 9 - o I r o n g r e y 1 2 8 8 O i l b a t h t e m p e r a t u r e . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b I s o l a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y , a n d t h e y i e l d w a s b a s e d o n 1 7 b . 6 N e w b o t t l e o f S O C l z w a s u s e d ; d L i A I i — t , ( 1 . 7 2 e q ) w a s u s e d ; ° L i A I H 4 ( 2 . 5 9 e q ) w a s u s e d . ' T h e m p o f 1 6 b 1 7 b : 1 5 4 - 5 ° c 3 . 4 T h e C A E C c a s c a d e a p p r o a c h w i t h i n s i t u t r a p p i n g o f t h e p h e n o l m o i e t y A s p r e s e n t e d i n T a b l e 3 . 6 , o n l y o n e o u t o f t w o m o l e c u l e s o f 1 7 b c o u l d b e c o n v e r t e d t o t h e i n t e n d e d p h e n o l 1 6 b s i n c e t h e k e t e n e f o r m e d f r o m o n e m o l e c u l e o f 1 7 b w a s t r a p p e d b y p h e n o l 1 6 b a n d t h u s i n e f f e c t i s w a s t e d . T h i s m e a n s t h a t t h e t h e o r e t i c a l y i e l d o f 1 6 b i s 5 0 % . G i v e n t h a t a c i d 1 7 b i s r e l a t i v e l y m o r e c o s t l y t h a n a l k y n e 6 3 a , s u p p r e s s i o n o f t h e f o r m a t i o n o f t h e e s t e r 8 9 a w a s d e s i r e d . B a s e d o n t h e m e c h a n i s m ( S c h e m e 3 . 1 3 ) , t h e i d e a w a s c o n c e i v e d t h a t a t r a p p i n g a g e n t c o u l d b e f o u n d t h a t c o u l d c o m p e t e w i t h t h e i n s i t u g e n e r a t e d k e t e n e i n t h e r e a c t i o n w i t h t h e p h e n o l f u n c t i o n i n 1 6 b b u t n o t o t h e r w i s e a f f e c t t h e r e a c t i o n . 3 . 4 . 1 P r o t e c t i n g p h e n o l s : a n o v e r v i e w I n d e v e l o p i n g a s y n t h e s i s o f a n y p h e n o l - c o n t a i n i n g p r o d u c t , p r o t e c t i o n i s o f t e n m a n d a t o r y t o p r e v e n t s i d e - r e a c t i o n s o f t h e n u c l e o p h i l i c h y d r o x y l g r o u p . I n g e n e r a l , i t c a n b e p r o t e c t e d a s e t h e r s o r e s t e r s . F o r m a t i o n o f e t h e r s u s u a l l y r e q u i r e s t h e p r e s e n c e o f b a s e s i n c e i n m o s t c a s e t h e h y d r o x y l g r o u p i t s e l f i s n o t n u c l e o p h i l i c e n o u g h . A n o t h e r p r o b l e m a s s o c i a t e d w i t h e t h e r - f o r m i n g a g e n t s i s t h a t t h e y a r e u s u a l l y t o o v o l a t i l e t o b e a m e n a b l e f o r r e q u i r i n g r e a c t i o n c o n d i t i o n s w i t h h i g h t e m p e r a t u r e s . P r o t e c t i o n o f p h e n o l i c h y d r o x y l g r o u p s a s e s t e r s , o n t h e o t h e r h a n d , s e e m s m u c h m o r e p r o m i s i n g a s e x e m p l i fi e d b y t h e i s o l a t i o n o f t h e e s t e r 8 9 a f r o m t h e t h e r m a l r e a c t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e o f 1 7 b w i t h p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a ( T a b l e 3 . 6 ) . 1 2 9 T h e c l e a v a g e o f t h e r e s u l t i n g e s t e r s i s a m o n g t h e s i m p l e s t a n d m o s t o f t e n p e r f o r m e d o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n . M o r e o v e r , t h e c o r r e s p o n d i n g e s t e r i fi c a t i o n r e a g e n t s ( a c i d h a l i d e s a n d a n h y d r i d e s ) a r e g e n e r a l l y r e a c t i v e t o a h y d r o x y l g r o u p s , a r e t h e r m a l l y s t a b l e , a n d a r e i n e x p e n s i v e a n d g e n e r a l l y n o n - t o x i c . T h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n w a s t h e n t e s t e d i n t h e p r e s e n c e o f v a r i o u s e s t e r i fi c a t i o n r e a g e n t s , w h i c h , i f o p e r a b l e , m i g h t b e b r o a d l y u s e f u l . 3 . 4 . 2 T h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n u t i l i z i n g a c i d c h l o r i d e s a s t r a p p i n g a g e n t s T h e r e a l i z a t i o n o f s u c h a n i n s i t u p r o t e c t i o n p r o t o c o l i s c r u c i a l l y d e p e n d e n t o n t h e a b i l i t y o f t h e t r a p p i n g a g e n t ( i . e . E + i n S c h e m e 3 . 1 4 ) c o m p e t i t i v e l y t o r e a c t w i t h 1 6 b . I n o t h e r w o r d s , t h e r e a c t i v i t y o f a g i v e n t r a p p i n g a g e n t E ” t o w a r d 1 6 b s h o u l d b e n o l e s s t h a n t h a t o f e i t h e r t h e k e t e n e 8 5 o r t h e a c y l c h l o r i d e 1 8 b . S c h e m e 3 . 1 4 I n s i t u p r o t e c t i o n p r o t o c o l f o r p h e n o l 1 6 b C I 0 ‘ 1 3 n o o n E 0 I O O + C O “ ‘ 4 6 “ — - > E C O - H C | 1 8 b 8 5 1 6 b 9 1 b R e a c t i v i t y t o w a r d 1 6 b : E + > 3 5 > 1 8 b P h T h e e l e c t r o p h i l i c i t y o f v a r i o u s a c i d c h l o r i d e s c o u l d b e p r o fi t a b l y u s e d a s t r a p p i n g a g e n t s t o o v e r c o m e t h e r e a c t i v i t y o f k e t e n e . H e n c e , v a r i o u s a c i d c h l o r i d e s w e r e t e s t e d a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 3 . 7 . N o t i c e a b l y , e x c e s s S O C I 2 w a s u s e d t o c o n v e r t 1 7 b t o a c y l c h l o r i d e 1 8 b . W e p e r f o r m e d t h e r e a c t i o n i n a o n e — p o t f a s h i o n w i t h o u t r e m o v a l o f e x c e s s S O C l z , h o p i n g t h a t t h e p h e n o l 1 6 b c o u l d b e t r a p p e d a s a s u l fi t e . C o n t r a r y t o o u r e x p e c t a t i o n s , t h e d e s i r e d p r o d u c t w a s n o t o b s e r v e d ; i n s t e a d a t a r r y b l a c k c o m p l e x w a s o b t a i n e d 1 3 0 ( T a b l e 3 . 7 , e n t r y 1 ) . T h e r e a c t i o n w i t h P O C I 3 f a i r e d a l i t t l e b e t t e r , g i v i n g a s m a l l a m o u n t o f 1 6 b ( e n t r y 2 ) . T a b l e 3 . 7 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g a c i d c h l o r i d e s a s t r a p p i n g a g e n t s 0 O H s o c 1 2 P E P E ( 6 3 a , 1 3 e q ) H O 0 P h ( 3 5 e q ) _ 1 9 0 C ( o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) _ b a s e L c o . - s o m i n e r a l O i l , 9 m L 1 7 b 7 6 . 4 m m o l a c i d c h l o r i d e , 2 e q 1 6 b A c i d c h l o r i d e a B p " B a s e 1 6 b M p o f 1 6 b E n t r y ( m L ) ( ° C ) ( e q ) ( % ) 9 ( o C ) ’ C o l o r o f 1 6 b 1 6 S O C I 2 7 6 L A H n d n d B l a c k f 2 P O C I 3 ( 1 5 ) 1 0 5 ( 1 6 ) d 1 6 . 1 1 2 8 - 0 B l a c k 3 9 C H 3 C O C I ( 1 0 ) 5 1 ' 2 3 . 3 1 4 8 - 9 L i g h t y e l l o w 4 P h C O C l ( 1 7 ) 1 9 8 K O H 4 4 . 3 1 5 2 - 4 D a r k b r o w n 5 - P n s o z c 1 ( 2 0 ) 2 5 1 ( 4 7 ) , , n d - n d B l a c k r 6 ’ C H 3 ( C H 2 ) B C O C I ( 2 5 ) 1 9 6 ' 5 0 . 8 I 1 2 5 - 7 C h o c o l a t e 3 C r u d e w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . b B o i l i n g p o i n t o f t h e a c i d c h l o r i d e . 0 T h e e x c e s s S O C I 2 w a s n o t r e m o v e d p r i o r t o t h e r m o l y s i s w i t h 6 3 a . d R e d u c t i o n p e r f o r m e d i n 1 0 0 m L e t h e r a t 2 5 ° C o v e r n i g h t . 9 I s o l a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . n d = n o t d e t e r m i n e d . f C o l o r o f c r u d e p r o d u c t ; f u r t h e r p u r i fi c a t i o n w a s n o t p e r f o r m e d . 9 T h e r e a c t i o n t i m e w a s 3 6 h . h P e r f o r m e d i n 1 0 0 m L r e fl u x i n g H 2 0 . i A n e w b o t t l e o f 6 3 a w a s u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . j T h e y i e l d o f 4 - ( 2 - p h e n y l ) - p h e n a n t h r y l o c t a n o a t e . " T h e r e p o r t e d 1 7 b m e l t i n g p o i n t o f 1 6 b i s 1 5 4 - 5 ° C . A t t e n t i o n w a s t h e n s w i t c h e d t o o r g a n i c a c i d c h l o r i d e s w h i c h h a v e t h e a d v a n t a g e o f p r e s e n t i n g f e w e r h a z a r d s . A l o w y i e l d o f 1 6 b w a s o b t a i n e d i n a c e t y l c h l o r i d e ( T a b l e 3 . 7 , e n t r y 3 ) a l t h o u g h i t p r o d u c e d m a t e r i a l w i t h m u c h h i g h e r q u a l i t y . T h i s c o u l d p r o b a b l y b e a t t r i b u t e d t o t h e l o w b o i l i n g p o i n t o f C H 3 C O C I , w h i c h c o n s i d e r a b l y r e d u c e d t h e i n t e r n a l t e m p e r a t u r e a n d t h u s d e c e l e r a t e d k e t e n e f o r m a t i o n . T h i s w a s s u p p o r t e d b y t h e o b s e r v a t i o n o f a n i n c r e a s e i n t h e y i e l d b y s w i t c h i n g t o P h C O C l a s t r a p p i n g a g e n t ( e n t r y 4 ) . N e v e r t h e l e s s , 1 3 1 c o n s i d e r i n g t h a t t h e y i e l d w a s s t i l l < 5 0 % , i t s e e m e d t h a t t h i s s t r a t e g y d i d n o t w o r k a n d t h e r e a s o n i s u n c l e a r . D u r i n g t h e r e d u c t i v e c l e a v a g e o f t h e c r u d e e s t e r s w i t h L i A l H 4 , a n o t h e r p r o b l e m a r o s e a s a r e s u l t o f t h e e x o t h e r m i c a n d v i o l e n t n a t u r e o f t h e r e a c t i o n . T h i s r a i s e d t r e m e n d o u s s a f e t y c o n c e r n s a s s o c i a t e d w i t h t h e p r e s e n c e o f l a r g e a m o u n t s o f t r a p p i n g a g e n t s . T h i s p r o b l e m c o u l d b e c i r c u m v e n t e d b y s w i t c h i n g t h e w o r k u p m e t h o d t o h y d r o l y s i s w i t h a q u e o u s K O H ( T a b l e 3 . 7 ) . T h e b y p r o d u c t t h a t w a s n o t e d e a r l i e r ( S e c t i o n 3 . 3 . 2 ) w a s p r o d u c e d i n t h e s e r e a c t i o n s , a n d c o u l d b e i s o l a t e d i n p u r e f o r m a s a y e l l o w s o l i d . S i n c e t h i s c o m p o u n d c o u l d b e i s o l a t e d f r o m b o t h t h e r e a c t i o n s w i t h a L i A I H 4 w o r k u p o r w i t h a K O H w o r k u p , t h e e a r l i e r t e n t a t i v e a s s i g n m e n t o f t h i s m a t e r i a l a s 2 - n a p h t h y I - 1 - e t h a n o l w a s s e v e r e l y c h a l l e n g e d . T h e r e f o r e , i t w a s d e c i d e d t o e l u c i d a t e i t s s t r u c t u r e b e f o r e p r o c e e d i n g . T h e s t r u c t u r e w a s e s t a b l i s h e d t o b e 2 - ( 2 - n a p h t h y l ) - 3 , 5 - d i p h e n y l p h e n o l ( 9 2 b ) , w h i c h w a s s u p p o r t e d b y t h e o b s e r v a t i o n o f t h e m o l e c u l a r i o n p e a k ( M * = 3 7 2 ) i n m a s s s p e c t r u m . A d d i t i o n a l e v i d e n c e f o r t h i s s t r u c t u r e w a s o b t a i n e d b y r e l a t e d s p e c t r o s c o p i c s t u d i e s ( F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 2 o f C h a p t e r S e v e n ) . T h u s , w h i l e i t i s s t i l l b e l i e v e d t h a t , t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 6 b w a s g e n e r a t e d v i a t h e m e c h a n i s m o u t l i n e d a s r o u t e 1 i n S c h e m e 3 . 1 5 , t h e b y p r o d u c t 9 2 b l i k e l y a r o s e f r o m i n s e r t i o n o f t w o e q u i v a l e n t o f p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a , w i t h t h e s e c o n d o n e b e i n g c y c l o a d d e d t o k e t e n e 6 2 b t h a t w a s d e r i v e d f r o m 6 1 b ( R o u t e 2 , S c h e m e 3 . 1 5 ) . F o l l o w i n g t h e s a m e r e a c t i o n s e q u e n c e t o f o r m 1 6 b i n S c h e m e 3 . 1 3 , t h e r e s u l t i n g c y c l o b u t e n o n e 9 0 u n d e n i v e n t r i n g - o p e n i n g a n d s u b s e q u e n t e l e c t r o c y c l i z a t i o n r e a c t i o n t o g i v e 9 2 b . 1 3 2 S c h e m e 3 . 1 5 F o r m a t i o n o f 9 2 b v i a d o u b l e i n s e r t i o n o f p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a t o 8 5 & / / O P “ e l e c t r o c y c l i z a t i o n > 1 6 b r o u t e 1 ( 1 ) 6 P h _ _ _ = ( 6 3 a ) [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n 6 3 a [ 2 + 2 ] “ r o u t e 2 H O P h , C / O “ e l e c t r o c y c l i z a t i o n — - > — — > 9 2 b M S = 3 7 2 3 . 4 . 3 T h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n u s i n g a n h y d r i d e s t o t r a p 1 6 b i n s i t u A n h y d r i d e s a r e a l s o c o m m o n l y u s e d a c y l a t i n g r e a g e n t s . T h e s e r e a g e n t s t e n d t o b e l e s s r e a c t i v e t h a n a c y l c h l o r i d e s a n d t h e c o m m o n o n e s h a v e h i g h e r b o i l i n g p o i n t s . T h i s m a d e t h e m p a r t i c u l a r l y d e s i r a b l e f o r t h i s h i g h t e m p e r a t u r e . H e n c e , a p r o t o c o l w i t h t h e s e r e a g e n t s w o u l d b e p r e f e r r e d o v e r t h a t w i t h a c y l c h l o r i d e s p r o v i d e d a n a n h y d r i d e w i t h p r o p e r r e a c t i v i t y c o u l d b e i d e n t i fi e d . T h e r e a c t i o n o f a c i d c h l o r i d e 1 8 b ( p r e p a r e d f r o m 1 7 b ) w i t h a l k y n e 6 3 a i n m i n e r a l o i l w a s e x a m i n e d i n t h e p r e s e n c e o f 2 e q u i v o f a c e t i c a n h y d r i d e ( T a b l e 3 . 8 , e n t r y 1 ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , a l o w y i e l d o f 1 6 b w a s o b t a i n e d , w h i c h p r e s u m a b l y r e s u l t e d f r o m r e l a t i v e l y l o w b o i l i n g p o i n t o f t h i s a n h y d r i d e . C o n s e q u e n t l y , p e r f o r m a n c e o f t h i s r e a c t i o n a t a n e x t e n d e d t i m e i m p r o v e d t h e y i e l d ( e n t r y 2 ) . T h e u s e o f p r o p a n o i c a n h y d r i d e d i d n o t a f f e c t t h e o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n a n d t h e y i e l d w a s s t i l l l e s s t h a n 5 0 % ( e n t r y 3 ) . T h e q u a l i t y o f t h e p r o d u c t f r o m t h e s e r e a c t i o n s w a s m u c h b e t t e r t h a n t h o s e w i t h a c y l h a l i d e s i n t e r m s o f m e l t i n g p o i n t a n d c o l o r . 1 3 3 T a b l e 3 . 8 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g a n h y d r i d e s a s t r a p p i n g a g e n t s O O H S O C I Z 6 3 a ( 1 . 3 e q ) R C O O P h P “ ( 3 . 6 e q ) _ 1 9 0 ° C ( o i l b a t h t e m g ) 0 B a s e C O 9 0 ° c , 1 h ’ m i n e r a l o i l , 2 4 h 0 . C O ( R C O ) 2 0 ( 2 e q ) 1 7 b 7 6 . 4 m m o l 1 6 b E n t R B p o f a n h y d r i d e B a s e 1 6 b M p o f 1 6 b C o l o r o f ” ( ° C ) ( e q ) ( % ) ; ( ° C ) " 1 6 b 1 M e 1 4 0 L A H 1 6 . 5 1 5 2 - 3 L i g h t 2 b M e 1 4 0 ( 1 6 ) c 4 7 . 9 1 5 3 - 5 y e l l o w 3 E t 1 6 8 ' 3 0 . 8 1 5 3 - 4 Y e l l o w 4 i - P r ( 9 3 ) 1 8 2 K O H 7 5 . 1 1 5 1 - 2 O r a n g e 5 ‘ 9 n - P r 1 9 8 ( 5 8 ) d 5 5 . 2 f 1 4 9 - 0 O r a n g e 6 C l C H z 2 0 3 ' T r a c e n d B l a c k 9 8 I s o l a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . b T h e r e a c t i o n t i m e w a s 6 4 h ; c R e d u c t i o n p e r f o r m e d i n e t h e r ( 1 0 0 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . d P e r f o r m e d a t 1 0 0 ° C i n 1 0 0 m L H 2 0 o v e r n i g h t ; ° 6 3 a f r o m a n e w b o t t l e w a s u s e d . f H y d r o l y s i s w a s p e r f o r m e d t w i c e a t 1 2 0 ° C u s i n g 1 1 . 7 e q K O H . 9 C o l o r o f c r u d e p r o d u c t , n d = n o t d e t e r m i n e d . " T h e r e p o r t e d 1 7 b m e l t i n g p o i n t o f 1 6 b i s 1 5 4 - 5 ° C . I t w a s p o s t u l a t e d t h a t l o w y i e l d s o f 1 6 b w i t h a c e t i c a n d p r o p a n i c a n h y d r i d e s w e r e a r e s u l t o f t h e i n a d e q u a t e r a t e o f f o r m a t i o n o f 1 6 b . T h i s i n t u r n w a s b e c a u s e t h e r e q u i s i t e t e m p e r a t u r e w a s u n a t t a i n a b l e a s a s i d e - e f f e c t o f t h e p r e s e n c e o f t h e a n h y d r i d e s . I n d e e d , s u p p o r t f o r s u c h a h y p o t h e s i s w a s w h e n i s o b u t y r i c a n h y d r i d e 9 3 w a s u s e d , a n d a 7 5 % y i e l d o f m o n o m e r 1 6 b w a s o b t a i n e d ( T a b l e 3 . 8 , e n t r y 4 ) a f t e r h y d r o l y s i s i n a q u e o u s K O H . S u r p r i s i n g l y , t h e y i e l d d r o p p e d w h e n b u t y r i c a n h y d r i d e w a s u s e d ( e n t r y 5 ) , a n d o n l y a t r a c e a m o u n t o f p r o d u c t w a s d e t e c t e d i n t h e p r e s e n c e o f c h l o r o a c e t i c a n h y d r i d e ( e n t r y 6 ) . T h e e f fi c i e n c y o f t h e s e t r a p p i n g a g e n t s i s d i a g r a m e d i n F i g u r e 3 . 2 . T h i s , a l o n g w i t h t h e r e s u l t s p r e v i o u s l y r e c o r d e d ( T a b l e 3 . 7 ) , c l e a r l y s h o w e d t h a t a n h y d r i d e 9 3 1 3 4 s u f f e r s t h e l e a s t c o m p e t i t i v e s t r e s s f r o m a c i d c h l o r i d e 1 8 b , a n d t h u s m i n i m i z e d t h e a c c o m p a n y i n g y i e l d l o s s d u e t o f o r m a t i o n o f e s t e r 8 9 a ( T a b l e 3 . 6 ) . F i g u r e 3 . 2 E f f e c t s o f a n h y d r i d e s f o r C A E C c a s c a d e r e a c t i o n t o p r e p a r e 1 6 b 0 c 1 R C O O P h H O 0 P h + : P h ( R C O ) Z O ; O w o r k u p C O — 0 0 # 0 0 1 8 b 6 3 a 1 6 b 9 0 3 0 H . m m “ . - . . ” U 7 S J - » W . . H 2 ? . R b o i l i n g p o i n t a 6 0 g 5 0 M e 1 4 0 ° C “ 5 4 0 E t 1 6 8 ° C % 3 0 i - P r 1 8 2 ° C > 1 2 0 , n - P r 1 9 8 ° C 1 ° 1 C i C H 2 2 0 3 ° c 0 1 4 0 1 6 8 1 8 2 1 9 8 2 0 3 B o i l i n g p o i n t o f ( R C O ) 2 O ( ° C ) T h e c r u d e e s t e r i n t e r m e d i a t e s g e n e r a t e d f r o m ( n - P r C O ) z O ( T a b l e 3 . 8 , e n t r y 5 ) p r o v e d h i g h l y r e c a l c i t r a n t t o w a r d h y d r o l y s i s . S e v e r a l a t t e m p t s t o e f f e c t c o m p l e t e c l e a v a g e f a i l e d , l e a d i n g t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n e v e n a f t e r h e a t i n g a t 1 2 0 ° C i n a q u e o u s K O H . H o w e v e r , i t w a s f o u n d h i g h e r t e m p e r a t u r e h a d a a d v e r s e e f f e c t o n t h i s h y d r o l y s i s r e a c t i o n . F o r i n s t a n c e , i n t h e r e a c t i o n w i t h a n h y d r i d e 9 3 i t w a s n o t i c e d t h a t t h e y i e l d d r o p p e d s l i g h t l y ( f r o m 7 5 % t o 6 8 . 3 % ) i f h y d r o l y s i s w a s p e r f o r m e d a t 1 2 0 ° C . T h e r e f o r e , c a u t i o n s h o u l d b e t a k e n w h e n g e n e r a l i z i n g t h e d a t a . I n v i e w o f t h e s t r i k i n g d i f f e r e n c e o f ( i - P r C O ) ; O ( 9 3 ) w i t h o t h e r t r a p p i n g a g e n t s , a n a n a l y s i s o f t h e d i s t r i b u t i o n o f t h e p r i m a r y p r o d u c t s w o u l d b e i n s t r u c t i v e t o p r o b e t h e r e a c t i o n m e c h a n i s m . H e n c e , t h e c r u d e m i x t u r e w i t h i s o b u t y r i c 1 3 5 a n h y d r i d e a s t r a p p i n g a g e n t w a s s c r u t i n i z e d p r i o r t o h y d r o l y s i s ( S c h e m e 3 . 1 6 ) . T h e s e d a t a c l e a r l y d e m o n s t r a t e d t h a t t h e i n s i t u p r o t e c t i o n p r o t o c o l w a s s u c c e s s f u l . T h e b y p r o d u c t 9 2 b w a s n o t d e t e c t e d . U p n o w , i t w a s n o t c l e a r w h e t h e r 9 2 b w a s l o s t d u r i n g w o r k u p o r i t w a s n o t p r o d u c e d f r o m t h e r e a c t i o n . S c h e m e 3 . 1 6 P r o d u c t d i s t r i b u t i o n u s i n g i s o b u t r y i c a n h y d r i d e a s t r a p p i n g a g e n t P h - E P h ( 6 3 a , 1 3 e q ) w o c ‘ P h ( i - P r C O ) 2 0 ( 2 e q ) : 1 9 0 ° , c 4 8 h 0 1 8 b 7 6 . 4 m m o l 8 1 ' 3 / ° 9 a 7 . 0 % 8 9 b 7 4 . O 3 % 3 . 4 . 4 S u m m a r y o f t h e r o l e o f t r a p p i n g a g e n t s i n t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n A l t h o u g h t h e o r i g i n a l s y n t h e s i s o f V A P O L b y t h e b e n z a n n u l a t i o n o f a c a r b e n e c o m p l e x w a s s t r a i g h t f o r w a r d , i t w a s i m p r a c t i c a b l e o n l a r g e s c a l e o w i n g t o t h e c o s t o f s o m e o f t h e c r u c i a l c o m p o n e n t s . T h e t h e r m a l l y i n d u c e d C A E C c a s c a d e a p p r o a c h , o n t h e o t h e r h a n d , i s s h o r t e r a n d m o r e a f f o r d a b l e . T h e k e t e n e f o r m a t i o n — c y c l o a d d i t i o n a n d i n s i t u e s t e r i fi c a t i o n o f 1 6 b i n c o r p o r a t e s a s a p o n i fi c a t i o n s t e p i n t o a s i n g l e p r o c e s s ; t h i s i n t u r n l e a d s t o t h e g e n e r a t i o n o f t h e V A P O L m o n o m e r i n t h e m o s t e f fi c i e n t m a n n e r . T h e c h o i c e o f s o l v e n t w a s c r u c i a l t o g e t a c c e p t a b l e y i e l d s . I n s i t u p r o t e c t i o n s t r a t e g y o f p h e n o l i c m o i e t y o f t h e p r o d u c t w a s i n v e s t i g a t e d a n d e s t a b l i s h e d a n d w h i c h b e n e fi t e d f r o m i n s i g h t i n t o t h e m e c h a n i s m . T h e i n c l u s i o n o f i s o b u t y r i c a n h y d r i d e h a d a m i r a c u l o u s i m p a c t o n t h e o u t c o m e o f t h e r e a c t i o n ; t h e r e s u l t i n g p h e n a n t h r o l 1 6 b w a s i s o l a t e d i n r e m a r k a b l y e x c e l l e n t y i e l d s a n d w i t h g o o d q u a l i t y . D i r e c t a n a l y s i s o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e p r i o r t o w o r k u p s h o w e d t h e 1 3 6 p r e s e n c e o f p r e d o m i n a n t l y t h e e s t e r f r o m t r a p p i n g b y i s o b u t y r i c a n h y d r i d e , s u g g e s t i n g t h a t t h e i n s i t u t r a p p i n g s t r a t e g y p r o c e e d s e x p e c t e d . 3 . 5 O p t i m i z a t i o n o f m e C A E C r e a c t i o n u s i n g 9 3 a s t r a p p i n g a g e n t U s i n g ( i — P r C O ) 2 0 ( 9 3 ) a s a c y l a t i n g r e a g e n t , t y p i c a l r e a c t i o n v a r i a b l e s w e r e t h e n e x a m i n e d , a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 3 . 9 w i t h e n t r y 1 a s t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n . T h e r e s u l t s i n e n t r y 2 i n d i c a t e t h a t m i n e r a l o i l i s n o t r e q u i r e d f o r r e a c t i o n , t h e r e b y s i m p l i f y i n g t h e p u r i fi c a t i o n . N o t s u r p r i s i n g l y , t h e y i e l d s w e r e d e p e n d e n t o n t h e a m o u n t o f a n h y d r i d e e m p l o y e d ( e n t r y 3 & 4 ) . A f t e r a f e w a t t e m p t s , i t w a s f o u n d t h a t t h e o p t i m a l l o a d i n g o f 9 3 w a s 2 e q u i v a l e n t s w i t h r e s p e c t t o c a r b o x y l i c a c i d 1 7 b . T a b l e 3 . 9 O p t i m i z a t i o n o f t h e r e a c t i o n w i t h i s o b u t y r i c a n h y d r i d e a s t r a p p i n g a g e n t s o n e 0 O H ( 6 3 a , 1 . 3 e q ) ” 0 P “ S O C I Z $ c o n d i t i o n s 9 K O H ( 5 ' 8 e q ) _ 0 9 0 ° c , 1 n s o l v e n t ( 9 m L ) H 2 0 , 1 0 0 ° c ' ( i - P T C O ) 2 0 ( 9 3 ) o v e r n i g h t 1 7 b 7 6 . 4 m m o l 1 6 b S O C I 2 T i m e T e m p e r a t u r e 9 3 1 6 b M p o f 1 6 b E n t S o l v e n t 0 o ” ( e c u ( h ) < C ) ” 1 q u ( % ) ° < C ) d 1 8 M i n e r a l o i l 3 . 6 2 4 1 9 0 2 6 8 . 3 ° 1 5 1 - 2 2 a 2 7 0 . 8 1 4 7 - 8 3 1 9 0 1 4 2 . 5 1 4 9 - 5 1 3 . 6 2 4 4 N o n e 4 5 4 . 7 1 5 2 - 3 5 2 1 0 5 1 . 1 1 5 2 - 3 6 1 8 2 4 1 9 0 2 6 5 . 2 1 5 2 - 3 7 ' 4 8 1 9 0 8 0 . 7 1 5 4 - 5 a A f r e s h b o t t l e o f 6 3 a w a s u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . b O i l b a t h t e m p e r a t u r e . C I s o l a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . d T h e r e p o r t e d 1 7 b m e l t i n g p o i n t o f 1 6 b i s 1 5 4 - 5 ° C . a H y d r o l y z e d a t 1 2 0 ° C ( o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) . 1 3 7 T h e r e a c t i o n w a s v e r y s e n s i t i v e t o t h e t e m p e r a t u r e . A n o t a b l e d e c r e a s e i n t h e y i e l d w a s o b s e r v e d w h e n t h e t e m p e r a t u r e w a s r a i s e d t o 2 1 0 ° C ( T a b l e 3 . 9 , e n t r y 5 ) . A t t h i s t e m p e r a t u r e , i s o b u t y r i c a n h y d r i d e ( b p : 1 8 2 ° C ) s t a r t e d t o b o i l , w h i c h s i g n i fi c a n t l y r e t a r d e d t h e c o n d e n s a t i o n o f a l k y n e 6 3 a ( b p : 1 4 4 ° C ) a n d t h u s i t s r e t u r n t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . A d e c r e a s e i n t h e a m o u n t o f S O C I z , o n t h e o t h e r h a n d , d i d n o t a f f e c t t h e y i e l d ( e n t r y 6 ) . T o o u r d e l i g h t , a s i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t i n t h e y i e l d o f 1 6 b c o u l d b e o b t a i n e d w i t h a n e l o n g a t e d r e a c t i o n t i m e ( e n t r y 7 ) . 3 . 5 . 1 E f f o r t s t o m i n i m i z e t h e f o r m a t i o n o f t h e b y p r o d u c t 9 2 b A n o t h e r c h a l l e n g i n g a s p e c t o f t h i s p r o c e s s w a s t h e s e p a r a t i o n o f t h e m a j o r b y p r o d u c t f o r m e d i n t h e r e a c t i o n ( i . e . 9 2 b , S c h e m e 3 . 1 5 ) . T h i s h i g h l y s u b s t i t u t e d p h e n o l d i s p l a y e d p o l a r i t y p r o fi l e s v e r y s i m i l a r t o t h e V A P O L m o n o m e r 1 6 b u p o n s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . W i t h t h e s t r u c t u r e o f 9 2 b i n h a n d , w a y s t o s t i fl e t h e f o r m a t i o n o f 9 2 b w e r e a t t e m p t e d . T h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t a t a l o w e r t e m p e r a t u r e w i t h a n e x t e n d e d t i m e b u t t h i s f a i l e d t o i m p r o v e t h e y i e l d o f 1 6 b ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 2 ) . I n c r e a s e d a m o u n t s o f 1 7 b w a s r e c o v e r e d f r o m t h e r e a c t i o n . T h i s i n d i c a t e d t h a t m a i n t a i n i n g t h e t e m p e r a t u r e a t 1 9 0 ° C w a s v i t a l f o r t h e r e a c t i o n . I t w a s t h e n r a t i o n a l i z e d t h a t t h e s i d e - r e a c t i o n s h o u l d b e d i s f a v o r e d b y l o w e r c o n c e n t r a t i o n s o f a l k y n e 6 3 a i n t h e s y s t e m . T h i s p r o m p t e d t h e e x a m i n a t i o n o f t h e e f f e c t o f t h e a d d i n g 6 3 a i n p o r t i o n s . H o w e v e r , t h i s f a i l e d t o a m e l i o r a t e t h e p r o b l e m ( T a b l e 3 . 1 0 , e n t r y 3 ) , a n d a b o u t t h e s a m e a m o u n t o f b y p r o d u c t w a s i s o l a t e d f r o m t h i s r e a c t i o n . T h e c o n c e n t r a t i o n o f 6 3 a w a s f u r t h e r l o w e r e d b y c o n t i n u o u s l y a d d i n g 6 3 a o v e r a p e r i o d o f 3 0 h b y s y r i n g e p u m p ( e n t r y 4 ) . I n d e e d , 1 3 8 t h i s t i m e n o b y p r o d u c t 9 2 b w a s d e t e c t e d a t a l l f r o m t h e r e a c t i o n . H o w e v e r , t h i s w a s g a i n e d a t a n i m m e n s e p r i c e o f t h e l o s s o f m o s t o f t h e d e s i r e d p r o d u c t 1 6 b . I n s t e a d , a n a s p h a l t - l i k e t a r f o r m e d a s a s t r i n g y u n d i s s o l v e d m a s s , p r o b a b l y a s a r e s u l t o f p o l y m e r i z a t i o n o f t h e k e t e n e s p e c i e s . 1 0 5 T a b l e 3 . 1 0 V a r i a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s t o m i n i m i z e t h e f o r m a t i o n o f 9 2 b O O H 1 ) P h — = H O P h H O P h ( 6 3 a , 1 . 3 e q ) S O C I 2 ( 3 . 6 e q ) 9 3 ( 2 . 0 e q ) C O 9 0 ° C , 1 h c o n d i t i o n s > 2 ) K O H H 2 0 1 7 b 7 6 . 4 m m o l . . a 1 6 6 “ 9 2 6 6 9 2 b 1 7 b b E n t r y C o n d i t i o n s ( % ) ( % ) ( % ) 1 1 9 0 ° C , 4 8 h 7 9 . 3 ( 9 1 ° ) 7 . 9 3 1 3 . 0 2 1 7 0 ° c , 4 8 n 6 6 . 5 ( 8 8 ° ) 1 1 . 1 2 4 . 6 3 1 9 0 0 c , 4 8 n , 6 3 a w a s a d d e d i n p o r t i o n s " 7 6 . 7 8 . 3 3 n d 9 4 1 9 0 ° c , 4 8 h , 6 3 a w a s a d d e d o v e r 3 0 h ’ 1 3 . 6 n d 9 n d 9 8 C r u d e 1 8 b w a s u s e d w i t h o u t p u r i fi c a t i o n , a n d t h e t e m p e r a t u r e w a s o i l b a t h t e m p e r a t u r e . F o r b e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . I s o l a t e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . 0 B a s e d o n r e c o v e r e d 1 7 b ; d T h e p r o c e d u r e : 0 h , 3 m L ; 6 h , 3 m L ; 1 2 h , 3 m L ; 2 4 h , 3 m L ; c o n t i n u e d t o r e fl u x f o r 2 4 h . 9 n d = n o t d e t e r m i n e d . f T h e s c a l e w a s 3 0 6 . 1 m m o l o f 1 7 b , a n d p h e n y a c e t y l e n e w a s a d d e d v i a s y r i n g e p u m p . 9 n d = n o t d e t e c t e d . 3 . 5 . 2 I n v e s t i g a t i o n o f t h e e f f e c t s o f t h e c h l o r i n a t i n g a g e n t A n o t h e r c o n c e r n w a s t h e e n v i r o n m e n t a l i m p a c t i m p o s e d b y $ 0 0 2 . I t w a s d e e m e d s u p e r i o r t o P C I 5 b e c a u s e t h e b y p r o d u c t s o f t h e S O C I z a r e a l l g a s e o u s ( H C I a n d $ 0 2 ) , a n d t h i s g r e a t l y s i m p l i fi e s t h e p u r i fi c a t i o n p r o c e d u r e . H o w e v e r , S O C I z i s t o x i c , c o r r o s i v e a n d a l a c h r y m a t o r y w i t h a p u n g e n t o d o r . C l e a r l y a n a l t e r n a t i v e t o S O C I z w o u l d b e d e s i r a b l e . O x a l y l c h l o r i d e i s g e n e r a l l y c o n s i d e r e d t o b e a m i l d m o r e s e l e c t i v e r e a g e n t f o r t h e c o n v e r s i o n o f a c i d s t o a c i d c h l o r i d e s , a n d w a s s u b s e q u e n t l y e x a m i n e d i n 1 3 9 t h e s e r e a c t i o n s . A c o m p a r a b l e y i e l d o f 1 6 a w a s o b t a i n e d u s i n g ( C O C I ) 2 o n l y i n t h e c a s e w h e r e ( C O C I ) ; w a s a d d e d a l l a t o n c e ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 2 ) . H o w e v e r , t h i s p r o c e d u r e c o u l d b e p r o b l e m a t i c o n l a r g e s c a l e b e c a u s e t h e r e a c t i o n v i g o r o u s l i b e r a t i o n o f a l a r g e a m o u n t o f g a s e s , w h i l e s l o w a d d i t i o n o f ( C O C l ) 2 c o n s i d e r a b l y l o w e r e d t h e y i e l d o f 1 6 b ( e n t r y 3 ) . T a b l e 3 . 1 1 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g o x a l y l c h l o r i d e t o g e n e r a t e 1 8 b O O H 0 C l [ a h — : — C I C O C O C I ( 1 . 6 e q ) ( 6 3 a , 1 . 3 e q ) K O H 1 7 % ( v : v ) D M F i n > 1 9 0 ° C , t i m e _ H 2 0 ‘ 0 C H z c ' z v 1 h r 2 5 ° C C O ( i - P f c o l z o ' 1 0 0 ° c 1 6 ” 1 7 b 7 6 . 4 m m o l 1 8 b ( 9 3 ’ 2 ' 0 e q ) E n t M e t h o d t o m a k e T i m e 1 6 b M p o f 1 6 b ’ i ’ y « i n ( h ) ( % ) ” ( ° C ) 1 l a 2 4 6 8 . 6 1 5 3 - 5 2 I I b 2 4 6 6 . 5 1 5 1 2 3 I I I ° 2 4 4 7 . 0 1 5 1 - 3 1 2 . 7 9 1 4 2 - 3 4 " I 1 2 1 4 4 ' 1 5 1 - 2 5 I I I s l o w a d d i t i o n o f 1 8 b “ 4 9 . 1 1 5 3 4 a S O C l z ( 3 . 6 e q ) w a s u s e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b O x a l y l c h l o r i d e w a s a d d e d a l l a t o n c e . c O x a l y l c h l o r i d e w a s a d d e d s l o w l y o v e r a p e r i o d o f 1 h . d I s o l a t e d y i e l d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . 9 Y i e l d o f fi r s t c r o p . f Y i e l d o f s e c o n d c r o p . g 1 8 b w a s a d d e d s l o w l y o v e r 1 2 h , a n d t h e n c o n t i n u e d h e a t i n g a t 1 9 0 ° C f o r a n o t h e r 1 2 h . h T h e r e f e r e n c e d 1 7 b m p o f 1 6 b i s 1 5 4 - 5 ° C . A s d i s c u s s e d e a r l i e r , e s t e r 8 9 a c o u l d b e i s o l a t e d a s t h e m i n o r c o m p o n e n t i n t h e p r i m a r y p r o d u c t m i x t u r e ( S c h e m e 3 . 1 6 ) . T h e p r e s e n c e o f t h i s e s t e r s u g g e s t e d t h a t , b y l o w e r i n g t h e c o n c e n t r a t i o n 1 8 b , t h e s e l e c t i v i t y f o r t h e d e s i r e d e s t e r 8 9 b m i g h t b e a b l e t o b e b o o s t e d . T h e r e f o r e , m o t i v a t e d t o a c h i e v e t h e c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f 1 8 b t o 1 6 b , t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s w e r e r e p e a t e d b u t w i t h a c i d c h l o r i d e 1 8 b a d d e d s l o w l y t o a m i x t u r e o f a l k y n e 6 3 a a n d a n h y d r i d e 9 3 1 4 0 ( T a b l e 3 . 1 1 , e n t r y 5 ) . H o w e v e r , n o i m p r o v e m e n t i n t h e y i e l d o f 1 6 b w a s o b s e r v e d i n t h i s c a s e . T o s u m m a r i z e , t h e u s e o f ( C O C I ) ; i n t h i s r e a c t i o n w a s n o t a s s a t i s f a c t o r y a s S O C l z ; t h u s , w e p r o c e e d e d t o s c a l e u p t h e s y n t h e s i s w i t h S O C I z . 3 . 5 . 3 S u m m a r y o f o p t i m i z a t i o n s o f t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n I n b r i e f , o p t i m a l c o n d i t i o n s w e r e f o u n d t o i n v o l v e t h e g e n e r a t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e 1 8 b u s i n g 3 . 6 e q u i v o f S O C I z . T h e c y c l o a d d i t i o n o f t h e i n s i t u g e n e r a t e d k e t e n e a n d p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a w a s o b s e r v e d t o t a k e p l a c e a t 1 9 0 ° C , a n d i t r e q u i r e s 4 8 h t o g a i n t h e b e s t y i e l d i n i s o b u t y r i c a n h y d r i d e 9 3 . T h e o n l y d e t e c t a b l e b y p r o d u c t w a s 9 2 b w h i c h r e s u l t e d f r o m d o u b l e i n s e r t i o n o f t h e a l k y n e 6 3 a , a n d i t s r e m o v a l o n l a r g e s c a l e c o u l d b e t r i c k y o w i n g t o t h e s i m i l a r i t y o f i t s p r o p e r t i e s t o p h e n o l 1 6 b . M u c h t o o u r d i s a p p o i n t m e n t , e f f o r t s t o m i n i m i z e i t s f o r m a t i o n l e d t o f a i l u r e o r t o a n u n a c c e p t a b l e l o s s i n t h e y i e l d o f 1 6 b . W i t h t h e k e y p a r a m e t e r s e s t a b l i s h e d , t h e t r a n s i t i o n t o l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s w a s a n t i c i p a t e d t o b e s m o o t h . 3 . 6 P r e p a r a t i o n o f p h e n o l 1 6 b o n l a r g e s c a l e v i a t h e C A E C c a s c a d e s t r a t e g y G u i d e d b y t h e o u t c o m e o f t h e a b o v e - d e s c r i b e d s t u d i e s a n d e n c o u r a g e d b y i t s s u c c e s s , t h e i n s i t u k e t e n e f o r m a t i o n a n d C A E C c a s c a d e r e a c t i o n w i t h a l k y n e 6 3 a w a s t h e n c o n d u c t e d o n l a r g e s c a l e ( T a b l e 3 . 1 2 ) . 3 . 6 . 1 E x p l o r a t i o n o f w o r k u p m e t h o d s o n l a r g e s c a l e I n t h e fi r s t e x p e r i m e n t , t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s o f t h e r e a c t i o n w e r e f o l l o w e d ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 1 ) , a n d t h e s y n t h e s i s p r o c e e d e d u n e v e n t f u l l y . I t w a s f o u n d t h a t t h e p h e n o l 1 6 b c o u l d b e c r y s t a l l i z e d f r o m C H 2 C I 2 . T h u s , t h e fi r s t c r o p a f f o r d e d fi n e c r y s t a l s , a n d w a s f o u n d t o b e p u r e 1 6 b . T h e r e s i d u e f r o m t h e m o t h e r l i q u o r 1 4 1 w a s c o l l e c t e d , f r o m w h i c h a 2 n d p o r t i o n o f p r o d u c t w a s i s o l a t e d v i a s i l i c a g e l c o l u m n s . I n t h i s w a y , t h e c o m b i n e d y i e l d w a s f o u n d t o b e c o m p a r a b l e t o t h e s m a l l - s c a l e r e a c t i o n . I n o r d e r t o a v o i d u s i n g c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n , a l t e r n a t i v e p r o c e d u r e s w e r e e x a m i n e d t h a t i n v o l v e d o n l y c r y s t a l l i z a t i o n . T h u s , a f t e r t h e 1 5 t c r o p o f p r o d u c t w a s c o l l e c t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 2 C I 2 ( e n t r y 2 ) , t h e r e s i d u e f r o m t h e m o t h e r l i q u o r w a s f u r t h e r c r y s t a l l i z e d f r o m a m i x t u r e o f h e x a n e s ( 1 5 0 m L ) a n d C H 2 C I 2 ( 1 0 0 m L ) . H o w e v e r , t h i s m a n e u v e r l e d t o a p o w d e r y s o l i d ( 4 . 6 9 ) t h a t w a s l a t e r s h o w n t o b e t h e p h e n o l 9 2 b b a s e d o n m e l t i n g p o i n t a n d 1 H - N M R a n a l y s i s . T a b l e 3 . 1 2 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f p h e n o l 1 6 b f r o m a c i d 1 7 b 1 ) P h — E H P h 0 O H S O C I 2 ( 6 3 a , 1 3 e q ) H O 0 P h 0 O ( 3 . 6 e g ) 1 8 b 9 3 ( 2 . 0 e q ) > + C O 9 0 ° c , 1 h 1 9 0 ° C , 4 8 h C O 0 0 2 ) K O H , H 2 0 P n 1 7 b 3 0 6 m m o l 1 6 b 9 2 b E n t 1 S t c r o p o f 2 " d c r o p o f M e t h o d t o i s o l a t e 2 n d 1 6 b 9 2 b 1 7 b ' Y 1 6 b ( g ) a 1 6 b ( 9 ) c r o p o f 1 6 b b ( % ) c ( % ) ° ( % ) g 1 4 0 . 8 1 7 . 5 C o l u m n s 7 0 . 5 1 0 . 5 1 3 . 1 2 3 4 . 4 1 7 . 3 C o l u m n s 6 2 . 5 1 0 . 1 2 1 . 7 d 3 4 4 . 6 9 . 1 C r y s t a l l i z a t i o n 6 4 . 9 1 2 . 1 1 3 . 1 4 M i x t u r e ° 2 4 . 0 F i l t r a t i o n ' I C r y s t a l l i z a t i o n 6 8 . 0 8 . 3 9 . 3 0 a O i l b a t h t e m p e r a t u r e ; I s o l a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n u s i n g C H 2 C I 2 . b F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 6 o f C h a p t e r S e v e n . c T h e c o m b i n e d y i e l d s . d C r u d e y i e l d w i t h o u t c r y s t a l l i z a t i o n . e C r y s t a l l i z e d u s i n g 2 - p r o p a n o l . f F i l t e r e d t h r o u g h s i l i c a g e l . 9 C r y s t a l l i z e d f r o m E t O H I H 2 0 . A s c r e e n i n g e x e r c i s e w a s u n d e r t a k e n i n a n e f f o r t t o i d e n t i f y a s o l v e n t s y s t e m f o r t h e s e p a r a t i o n o f t h e t w o p h e n o l s 1 6 b a n d 9 2 b b y c r y s t a l l i z a t i o n . A s a r e s u l t , 2 - p r o p a n o l w a s q u i c k l y r e c o g n i z e d t o w o r k b e s t w h i l e e t h y l a c e t a t e , t o l u e n e , m e t h a n o l a n d e t h a n o l f a i l e d t o g i v e e i t h e r o f t h e t w o c o m p o u n d s i n p u r e f o r m . I n f a c t , a s o l u b i l i t y t e s t i l l u s t r a t e d t h e s t a r k s o l u b i l i t y d i f f e r e n c e : i n 1 0 0 m L b o i l i n g 2 - 1 4 2 p r o p a n o l , 1 5 7 . 4 9 1 6 b c o u l d b e d i s s o l v e d , b u t o n l y 1 . 7 5 g o f 9 2 b w a s s o l u b l e . T h e s e s o l u b i l i t y d a t a s u g g e s t s a p o t e n t i a l m e t h o d f o r t h e i s o l a t i o n o f t h e b y p r o d u c t f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A f t e r c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 2 C I 2 t o i s o l a t e t h e 1 S t c r o p o f 1 6 b , m o s t o f t h e b y p r o d u c t 9 2 b c o u l d b e r e m o v e d b y r e p e a t e d l y c r y s t a l l i z a t i o n ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 3 ) . I n l i g h t o f t h e a d v a n c e s i n c r y s t a l l i z a t i o n w i t h 2 - p r o p a n o l , i t w a s e n v i s i o n e d t h a t 9 2 b s h o u l d b e r e m o v e d f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e u s i n g t h i s s o l v e n t . H o w e v e r , a l l a t t e m p t s t o c l e a n l y r e m o v e t h e b y p r o d u c t f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m i - P r O H f a i l e d . T h e s o l i d t h a t w a s o b t a i n e d c o n t a i n e d s u b s t a n t i a l a m o u n t o f p h e n o l 1 6 b ( T a b l e 3 . 1 2 , e n t r y 4 ) . T h u s , i t a p p e a r e d t h e b e s t c o u r s e i s t o d o t h e fi r s t c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 2 C | 2 . I t w a s a l s o n o t i c e d t h a t t h e r e w a s a b l a c k c o m p o n e n t w i t h l o w p o l a r i t y i n t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e a n d i t c o u l d n o t b e c o m p l e t e l y r e m o v e d b y c r y s t a l l i z a t i o n . T o r e m o v e t h e s e i m p u r i t i e s , t h e r e s i d u e f r o m t h e m o t h e r l i q u o r w a s c a r e f u l l y c o n c e n t r a t e d i n v a c u o w i t h 1 5 0 m L o f s i l i c a g e l , a n d t h e n p u t o n t o p o f a n o t h e r l a y e r o f 4 0 0 m L o f s i l i c a g e l . T h i s m a t e r i a l w a s t h e n fl u s h e d u n d e r v a c u u m ( w a t e r a s p i r a t o r ) w i t h a m i x t u r e o f C H 2 C I 2 : h e x a n e s = 1 : 1 . T h e fi r s t 1 L o f e l u e n t w a s d i s c a r d e d . E l u t i o n w a s c o n t i n u e d a n d 3 L c o l l e c t e d ; t h e c o n c e n t r a t e o f t h i s f r a c t i o n y i e l d e d 1 8 . 7 g o f o r a n g e s o l i d . S u b s e q u e n t l y , t h i s m a t e r i a l w a s c r y s t a l l i z e d f r o m a m i x t u r e o f d i c h l o r e t h a n e : h e x a n e s = 2 : 1 , a n d p h e n o l 1 6 b c o u l d b e a b t a i n e d i n 1 2 . 3 % y i e l d . T h e c o m b i n e d y i e l d o f 1 6 b ( 6 8 . 0 % , e n t r y 4 ) m a t c h e d o t h e r m e t h o d s e m p l o y e d . 1 4 3 3 . 6 . 2 I s o l a t i o n o f 1 6 b b y fi l t r a t i o n a n d c r y s t a l l i z a t i o n o n l a r g e s c a l e W e w e r e h a p p y t o fi n d t h a t t h e m e t h o d c o u l d r e l i a b l y p r o v i d e o v e r a l l y i e l d s o f > 6 0 % f o r t h e p u r e V A P O L m o n o m e r 1 6 b o f g o o d q u a l i t y a n d i n h i g h e f fi c i e n c y , w h e n e m p l o y i n g t h i s fi l t r a t i o n t e c h n i q u e i n c o n j u n c t i o n w i t h c r y s t a l l i z a t i o n . T h e r e s u l t s a r e l i s t e d i n T a b l e 3 . 1 3 . T a b l e 3 . 1 3 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g a c o m b i n a t i o n o f fi l t r a t i o n a n d fi l t r a t i o n t o i s o l a t e t h e p r o d u c t 1 ) P h — : P h o O H s o c 1 2 ( 6 3 a , 1 3 e q ) H O 0 P h H O O y 1 3 - 6 9 9 2 . 1 8 b m + " l 9 0 ° C , 1 h 1 9 0 ° c , 4 8 h 0 0 . . C O 2 ) K O H , H 2 0 C O P h 1 7 b 3 0 6 m m o l 1 6 b 9 2 b E n t 1 S t c r o p 2 n d c r o p 3 r d c r o p C o m b i n e d y i e l d R e c o v e r e d ’ 3 ’ 1 6 b ( % ) 6 ‘ 9 2 b ( % ) 1 6 b ( % ) b o f 1 6 b ( % ) 1 7 b ( % ) ° 1 4 1 . 6 9 . 0 " 1 4 . 2 5 5 . 8 1 0 1 ° 2 5 2 . 2 5 . 0 1 1 . 9 6 4 . 1 9 . 0 3 3 5 . 2 1 0 . 3 " 1 5 . 0 6 4 5 " 6 5 " 4 4 0 . 0 1 1 . 4 d 1 3 . 4 7 1 . 7 " 1 0 . 3 8 O i l b a t h t e m p e r a t u r e ; i s o l a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n u s i n g C H z C l z . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 6 o f C h a p t e r S e v e n . b A f t e r fi l t r a t i o n t h r o u g h s i l i c a g e l a n d c r y s t a l l i z a t i o n f r o m 2 - p r o p a n o l , b y u s i n g a m i x t u r e o f d i c h l o r o e t h a n e : h e x a n e s = 3 : 1 . c A f t e r c r y s t a l l i z a t i o n f r o m E t O H / H 2 0 . d 1 H - N M R y i e l d . ° w i t h o u t c r y s t a l l i z a t i o n f r o m E t O H / H 2 0 . 3 . 6 . 3 S u m m a r y o f l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s T o s u m m a r i z e , t h i s p r o c e d u r e p r o d u c e d a o n e - p o t s y n t h e s i s o f 1 6 b t h a t h a s m a n y a d v a n t a g e s : ( i ) t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s a r e c h e a p a n d r e a d i l y a v a i l a b l e ; ( i i ) t h e k e y r e a c t i o n i s h i g h y i e l d i n g ; ( i i i ) t h e p r o d u c t i s e a s i l y i s o l a t e d i n a p u r i fi e d f o r m . T h i s s y n t h e s i s w a s s u c c e s s f u l l y s c a l e d u p i n t o a b o u t 5 0 g o f 1 6 b , u s i n g 5 7 g o f 1 7 b a s b a t c h i n p u t . T h e r e s u l t a n t m o n o m e r 1 6 b w a s s u b s e q u e n t l y t r a n s f o r m e d i n t o V A P O L v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g ( s e e C h a p t e r f o u r f o r d e t a i l s ) . 1 4 4 3 . 7 S u m m a r y : t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 6 b H a v i n g a r e a d i l y a c c e s s i b l e s o u r c e o f p h e n o l 1 6 b i s a c r u c i a l i s s u e f o r t h e d e v e l o p m e n t o f t h e c h e m i s t r y o f V A P O L . G i v e n t h a t t h e o n l y v i a b l e m e t h o d t o p r e p a r e 1 6 b p r i o r t h i s w o r k w a s t h r o u g h m e t a l c a r b e n e c o m p l e x e s , c h e m i s t s w e r e f o r c e d t o c o m e t o g r i p s w i t h m a j o r e c o n o m i c c o n c e r n s o f t h i s r o u t e . I n a n e f f o r t t o v a l i d a t e t h e C A E C c a s c a d e p a t h w a y , o n t h e o t h e r h a n d , t w o m a j o r o b s t a c l e s s t o o d i n t h e w a y o f i t s w i d e s p r e a d a p p l i c a t i o n s : t h e d i s a p p o i n t i n g l y l o w y i e l d s a n d t h e p o o r q u a l i t y o f t h e p r o d u c t . W h i l e t h e s e c o n d i s s u e c o u l d b e e a s i l y a d d r e s s e d b y i n t r o d u c i n g m i n e r a l o i l a s s o l v e n t , n o g r o u n d b r e a k i n g i m p r o v e m e n t i n t h e y i e l d o f 1 6 b w a s o b s e r v e d . T h e s e c o n s i d e r a t i o n s g r e a t l y h i g h l i g h t e d t h e u n i q u e a b i l i t y o f ( i — P r C O ) 2 0 ( 9 3 ) t o a s s i s t e d i n t h e e f fi c i e n c y o f t r a n s f o r m a t i o n . I n a d d i t i o n t o p r o v i d i n g a m b i e n t c o n d i t i o n f o r t h e r e a c t i o n s , t h e m e t h o d h e l d p r o m i s e a s a n e f fi c i e n t t r a p p i n g a g e n t t o p r o t e c t t h e p h e n o l i c h y d r o x y l m o i e t y i n s i t u . T h e d i s t r i b u t i o n o f t h e p r o d u c t s i n S c h e m e 3 . 1 6 p r o v i d e s t h e m o s t c o m p e l l i n g e v i d e n c e f o r t h e s u c c e s s o f t h e p r o p o s e d i n s i t u p r o t e c t i o n s t r a t e g y . P u t t i n g a l l t h e s e p a r a m e t e r s i n p l a c e g a v e a c l e a n c o n v e r s i o n o f 1 8 b t o 1 6 b . I n a n e x t e n s i o n o f t h i s w o r k , i t w a s f o u n d t h i s p r o c e d u r e w a s a l s o s u i t a b l e f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L a n d i t s d e r i v a t i v e s w i t h a w i d e r a n g e o f f u n c t i o n a l d i v e r s i t y ( s e e C h a p t e r s i x ) . C o n c e i v a b l y , t h i s m e t h o d c o u l d b e g e n e r a l i z e d f o r t h e s y n t h e s i s o f a v a r i e t y o f m u l t i f u n c t i o n a l p h e n o l s , p a r t i c u l a r l y w h e n t h e a c i d p a r t n e r s a r e m o r e v a l u a b l e . 1 4 5 O Z N P r 0 2 N P r 0 2 5 3 . 8 F u t u r e w o r k A l t h o u g h t h e s y n t h e s i s o f V A P O L d e s c r i b e d i n t h i s c h a p t e r w a s a m p l y d e m o n s t r a t e d t o b e s a f e a n d e f fi c i e n t , t h e u s e o f e x c e s s S O C l z i s c o n s i d e r a b l y p r o b l e m a t i c o n l a r g e s c a l e . T h e p r o d u c t i o n o f t h e r e q u i s i t e k e t e n e 8 5 v i a t h e r m a l c r a c k i n g o f 1 8 b i s o v e r l y h a r s h . T o a d d r e s s t h e s e c o n c e r n s , i t i s d e e m e d t h a t t h e r e i s s t i l l m a r g i n f o r f u r t h e r o p t i m i z a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s . F o r i n s t a n c e , D u n n p r e p a r e d 9 5 b y u s i n g S O C l 2 i n t o l u e n e a s a s o l v e n t i n s t e a d o f p e r f o r m i n g t h e r e a c t i o n i n n e a t S O C I 2 . 1 3 2 T h i s s u c c e s s f u l l y r e d u c e d t h e l o a d i n g o f S O C I 2 f o r t h e g e n e r a t i o n o f 9 5 ( S c h e m e 3 . 1 7 ) , a k e y i n t e r m e d i a t e f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V i a g r a . T h i s a l l o w e d t h e l e v e l o f S O C l z t o b e r e d u c e d t o 1 . 6 - 1 . 2 e q u i v a l e n t s . T h e r e f o r e , f u r t h e r r e d u c t i o n o f t h e a m o u n t o f S O C I 2 i n V A P O L s y n t h e s i s i s t h e n e x t f a c t o r t o c o n s i d e r . S c h e m e 3 . 1 7 S y n t h e s i s o f 9 5 f o r p r e p a r a t i o n o f S i l d e n a fi l c i t r a t e ( \ fi a g r a ) 0 M e / \ N N 1 ) S O C I 2 ( 1 . 2 - 1 . 6 e q ) N \ N H O \ / t o l u e n e . 5 0 - 6 0 ° C > H 2 N \ / — — > P r 2 ) N H 3 C O Z H ‘ N H 0 2 C ‘ E O H 9 4 9 5 C O H l \ / N ‘ M e 2 S i l d e n a fi l C i t r a t e ( V i a g r a ) T h e s c o p e o f t h e [ 2 + 2 ] p r o t o c o l h a s b e e n e x p l o r e d f u r t h e r w i t h e x t e n s i o n s t o t h e f o r m a t i o n o f a v a r i e t y o f V A N O L d e r i v a t i v e s w i t h d i f f e r e n t e l e c t r o n i c a n d s t e r i c p r o p e r t i e s ( S e e C h a p t e r S i x ) . P r o v i d e d t h a t a v a r i e t y o f s u b s t r a t e o f t h e t y p e 9 9 c a n b e e a s i l y o b t a i n e d , 1 3 4 t h i s c o u l d b e a v e r s a t i l e m e t h o d f o r t h e f o r m a t i o n o f a f a m i l y o f V A P O L d e r i v a t i v e s a n d p o l y f u n c t i o n a l p h e n a n t h r e n e s ( S c h e m e 3 . 1 8 ) . 1 1 7 1 4 6 S c h e m e 3 . 1 8 P r e p a r a t i o n o f o t h e r p h e n a n t h r e n e d e r i v a t i v e s u s i n g [ 2 + 2 ] p r o t o c o l H O 0 9 H O A r 0 O / I : A r K O H / R — — > I \ — > — > R — \ R T 9 3 M e O H \ 9 9 1 0 0 G e n e r a t i o n o f k e t e n e 8 5 ( S c h e m e 3 . 1 4 ) a t l o w e r t e m p e r a t u r e s w o u l d a l s o b e i m p o r t a n t f o r f u t u r e d e v e l o p m e n t s i n t h e s y n t h e s i s o f V A P O L . T h i s i s p o s s i b l e a s s u g g e s t e d b y l i t e r a t u r e p r e c e d e n t . F o r e x a m p l e , i n t h e i r t o t a l s y n t h e s i s o f t h e f u r a q u i n o c i n s , 1 3 3 S u z u k i a n d c o w o r k e r s u t i l i z e d a n i n t e r e s t i n g r o u t e t o d e l i v e r n a p h t h o l d e r i v a t i v e 9 8 ( S c h e m e 3 . 1 9 ) . T r e a t m e n t o f a f u n c t i o n a l i z e d p h e n y l a c e t i c a c i d i n t e r m e d i a t e w i t h a c e t y l c h l o r i d e g e n e r a t e d t h e m i x e d a n h y d r i d e 9 7 , w h i c h u p o n h e a t i n g u n d e r b a s i c c o n d i t i o n s p r o d u c e d t h e 2 - n a p h t h o l e s t e r 9 8 i n e x c e l l e n t y i e l d . T h e p r o d u c t i o n o f k e t e n e i n t h i s m e t h o d c o m p l e t e l y e l i m i n a t e d a c i d c h l o r i d e a s p r e c u r s o r . I f t h e s a m e m e t h o d o l o g y c a n b e a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f 1 6 b , t h e u s a g e o f n o x i o u s r e a g e n t s S O C l z c a n b e a v o i d e d . S c h e m e 3 . 1 9 S y n t h e s i s o f 9 8 a s i n t e r m e d i a t e t o p r e p a r e f u r a q u i n o c i n s O B n O A c C l ( 3 e q ) , N a O H 4 - D M A P ( 3 e q ) . M e O H i t o l u e n e , 1 1 0 E C , 5 h 6 0 ° C , 1 2 h O M e O M e 9 8 1 4 7 3 . 9 C o n c l u s i o n s T w o s t r a t e g i e s w e r e d e v e l o p e d f o r t h e f o r m a t i o n o f t h e 4 - p h e n a n t h r o l m o i e t y o f t h e V A P O L m o n o m e r 1 6 b . T h e fi r s t r o u t e u t i l i z e d a W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n , a n d a c c e s s t o 1 6 b w a s a c h i e v e d i n 5 5 % o v e r a l l y i e l d . H o w e v e r , t h e c o s t a n d t o x i c i t y o f s o m e o f t h e c r u c i a l c o m p o n e n t s m a d e t h e m e t h o d c o m m e r c i a l l y r e s t r i c t i v e . T h e s e c o n d a n d u l t i m a t e l y s u p e r i o r a p p r o a c h i s b a s e d o n t h e t h e r m a l C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f i n s i t u f o r m e d k e t e n e 8 5 w i t h p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a . T h i s m e t h o d o f f e r s a f a c i l e a c c e s s t o 1 6 b i n c o m b i n a t i o n t h e s u b s e q u e n t c l e a v a g e o f t h e e s t e r f u n c t i o n a l i t y . T w o fi n d i n g s h a v e b e e n c r i t i c a l f o r i m p r o v i n g t h e m e t h o d : s o l v e n t e f f e c t s e x h i b i t e d b y m i n e r a l o i l a n d t h e e s t a b l i s h m e n t o f i n s i t u t r a p p i n g m e t h o d o l o g y , w i t h t h e m o s t d r a m a t i c e f f e c t p r e s e n t e d b y ( i - P r C O ) z O ( 9 3 ) . T h e s e o n g o i n g d e v e l o p m e n t s h a v e s i g n i fi c a n t l y b r o a d e n e d t h e c a p a b i l i t i e s o f t h e r e a c t i o n . W h i l e o n e - p o t t h e [ 2 + 2 ] c y c l o a d d i t i o n / e l e c t r o c y c l i z a t i o n o f k e t e n e s t o a l k y n e s , e s t e r i fi c a t i o n a n d s a p o n i fi c a t i o n r e a c t i o n t o m a k e p h e n o l s a r e k n o w n , 1 0 5 n o p r a c t i c a l e x a m p l e s c a n b e f o u n d i n t h e l i t e r a t u r e t o i m p r o v e b o t h y i e l d s a n d q u a l i t y o f t h e p r o d u c t s a t t h e s a m e t i m e . I t s e e m s l i k e l y , a s i n v e s t i g a t i o n i n t h i s fi e l d i n t e n s i fi e s , t h a t t h e i r a p p l i c a t i o n s w i l l e x t e n d t o m o r e t r a n s f o r m a t i o n s ( C h a p t e r S i x ) . 1 4 8 l ' C H A P T E R F O U R S Y N T H E S I S O F V A N O L A N D V A P O L B Y O X I D A T I V E C O U P L I N G W u l f f ' s d e s c r i p t i o n s o f t h e e n z y m e - l i k e b e h a v i o r o f t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s i n t h e s t e r e o s p e c i fi c s y n t h e s e s o f a z i r i d i n e s h a v e s p a r k e d r a p i d l y g r o w i n g r e q u e s t s f o r t h e s e l i g a n d s . 1 9 ' 2 2 " " 3 ' 2 4 T h e c h e m i c a l e f fi c i e n c y o f t h e i r p r e p a r a t i o n i s a t t h e h e a r t o f t h e s u p p l y p r o b l e m f o r t h e s e l i g a n d s . T h i s e f fi c i e n c y i s e s s e n t i a l l y d e fi n e d t h e e f fi c i e n c y o f t h e s y n t h e s i s o f e i t h e r t h e m o n o m e r s 1 6 a o r 1 6 b e m p l o y e d i n t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e d i m e r i c s k e l e t o n . W i t h t h e d e v e l o p m e n t o f e f f i c i e n t a p p r o a c h e s f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f t h e m o n o m e r s 1 6 a a n d 1 6 b i n h a n d , t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g t o g i v e V A N O L a n d V A P O L c a n n o w b e a d d r e s s e d . T h e o r t h o - o r t h o p h e n o l i c l i n k a g e i n V A N O U V A P O L c o m p r i s e s t w o i d e n t i c a l a r o m a t i c u n i t s ( S c h e m e 4 . 1 ) . O w i n g t o t h e p r o x i m i t y o f t h e p h e n y l m o i e t i e s a n d t h e h y d r o x y l g r o u p s , t h e s e b i p h e n o l s a r e r e m a r k a b l y c o n g e s t e d , w h i c h c o n s t i t u t e s a f o r m i d a b l e s y n t h e t i c c h a l l e n g e f o r c h e m i s t s . S c h e m e 4 . 1 P r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d V A P O L f r o m t h e i r m o n o m e r s A I Q ‘ s “ n ! \ ‘ s q . O H 4 x } ; L " o 0 0 O . - 2 H 4 7 P h O H + P h I I V 1 . P h O H P h P h O H O . 6 , , C O 1 r . 1 6 a : 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l O ‘ , y ' 3 , 3 O H V A N O L m o n o m e r " “ ' o r t h o - o n ‘ h o c o u p l i n g p a r a - p a r a c o u p l i n g 1 6 b : 2 - p h e n y I - 4 - p h e n a n t h r o l g a ( V A N O L ) V A P O L m o n o m e r 1 o ; ( V A P O L ) A k e y h i s t o r i c a l c h a l l e n g e i n t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d V A P O L h a s b e e n t h e r e l i e f o f t h e r e g i o s e l e c t i v e c o n s t r a i n t s p o s e d b y t h e p r e f e r e n c e o f p a r a - p a r a 1 4 9 c o u p l i n g ( S c h e m e 4 . 1 ) . 1 7 b I n t h i s c h a p t e r , a l o o k a t s o m e o f t h e i s s u e s r e l a t i n g t o t h e c u r r e n t a r t o f t h e s y n t h e s i s o f V A N O L w i l l b e p r o v i d e d , a n d i t s a p p l i c a t i o n i n t h e p r e p a r a t i o n o f o t h e r r e l a t e d l i g a n d s w i l l b e d i s c u s s e d . 4 . 1 I n t r o d u c t i o n A x i a l l y c h i r a l b i a r y l s h a v e b e c o m e i n c r e a s i n g l y i m p o r t a n t a s u s e f u l t o o l s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . A r e p r e s e n t a t i v e e x a m p l e i s B I N O L : a s a c h i r a l l i g a n d , t h e u s e o f t h i s b i n a p h t h o l i s u b i q u i t o u s i n o r g a n i c c h e m i s t r y . 9 b T h i s i n t u r n h a s m o t i v a t e d e x t e n s i v e r e s e a r c h e f f o r t s t o i d e n t i f y e v e n m o r e n o v e l a p p l i c a t i o n s . M a n y m e t h o d s h a v e g a i n e d p r a c t i c a l i m p o r t a n c e f o r t h e p r o d u c t i o n o f b i a r y l s . 1 3 5 H o w e v e r , m o s t o f t h e m r e q u i r e e x t r a s t e p s f o r f u n c t i o n a l g r o u p i n s t a l l a t i o n a n d e l a b o r a t i o n . I n c o n t r a s t , i n t h e o x i d a t i v e s e l f - c o u p l i n g p r o c e s s , m o d i fi c a t i o n s o n t h e m o n o m e r i c p r e c u r s o r s g e n e r a l l y r e s u l t i n m o r e c o n v e r g e n t s y n t h e s i s . 1 3 6 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l s , 1 3 7 f o r e x a m p l e , h a s b e e n w i d e l y u s e d i n p r e p a r a t i o n o f s y n t h e t i c a l l y u s e f u l c o m p o u n d s . T h e r e f o r e , f r o m a s t r a t e g i c s e n s e , i t s e e m e d p r u d e n t t o a d o p t t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g a p p r o a c h f o r o u r p u r p o s e s i n t h e s y n t h e s i s o f V A N O L a n d V A P O L a n d t h e i r d e r i v a t i v e s . 1 7 b 4 . 1 . 1 O x i d a t i v e p h e n o l i c c o u p l i n g r e a c t i o n T h e o x i d a t i v e p h e n o l i c c o u p l i n g r e a c t i o n i s t h e o x i d a t i o n o f p h e n o l s a n d t h e n t h e c o u p l i n g o f t h e r e s u l t i n g p h e n o x y l r a d i c a l s ( S c h e m e 4 . 2 ) . 1 3 8 T h i s c a n l e a d t o d i v e r s e a r r a y o f s t r u c t u r e s , a n d n o t s u r p r i s i n g l y c o n s t i t u t e a k e y s t e p i n t h e b i o s y n t h e s i s p a t h w a y f o r m a n y n a t u r a l p r o d u c t s . F o r e x a m p l e , t h e s e q u e n c e i n S c h e m e 4 . 2 r e p r e s e n t s a p o r t i o n o f t h e b i o s y n t h e s i s o f m o r p h i n e , w h e r e t h e d i - p h e n o l i c r a d i c a l s d e r i v e d f r o m ( R ) - r e t i c u l i n e u n d e r g o e s a n o , p - - c o u p l i n g . 1 3 9 1 5 0 S c h e m e 4 . 2 B i o s y n t h e t i c p a t h w a y s f o r m o r p h i n e a l k a l o i d v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g M 8 0 M 6 0 H O m O z , N A D P H . 0 H O 7 ( 1 1 : ? — ’ , — — — > — ’ Q . o n e - e l e c t r o r T a N o x i d a t i o n H \ M 8 0 M 8 0 H O “ . O H R - r e t i c u l i n e s a l u t a r i d i n e m o r p h i n e M e c h a n i s t i c a l l y , t h e j o i n i n g o f t w o p h e n o l m o l e c u l e s b y t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n c a n b e r a t i o n a l i z e d v i a t h e o n e - e l e c t r o n o x i d a t i o n o f a p h e n o l g r o u p ( S c h e m e 4 . 3 ) . 1 3 8 ' 1 3 9 S i n g l e - e l e c t r o n o x i d a t i o n o f a s i m p l e p h e n o l g i v e s a f r e e r a d i c a l i n w h i c h d e l o c a l i z a t i o n o f t h e u n p a i r e d e l e c t r o n , g i v e s r e s o n a n c e f o r m s i n w h i c h t h e f r e e e l e c t r o n r e s i d e s a t p o s i t i o n s o r t h o a n d p a r a t o t h e o x y g e n f u n c t i o n . C o u p l i n g o f t w o o f t h e s e m e s o m e r i c s t r u c t u r e s g i v e s a r a n g e o f d i m e r i c s y s t e m s a s e x e m p l i fi e d i n S c h e m e 4 . 3 . T h u s , c a r b o n — c a r b o n b o n d s a t p o s i t i o n s o r t h o o r p a r a t o t h e o r i g i n a l p h e n o l , o r e t h e r l i n k a g e s , m a y b e f o r m e d . S c h e m e 4 . 3 M e c h a n i s m o f o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n o f p h e n o l O 0 ° 0 O H O H | p . . ( + 3 - . - e c o u p l i n g r e a c t i o n H = . H H . . : E : G o n e - e l e c t r o n t a u t o m e r i z a t i o n o x i d a t i o n p h e n o l r e s o n a n c e - s t a b i l i z e d f r e e r a d i c a l H O 0 O H O O H O H 0 “ 0 * o “ 0 ° C “ 0 © ‘ H O ” O O 0 H 0 H o r t h o - o n ‘ h o p a r a - p a r a o r t h o - p a r a o r t h o - e t h e r p a r a - e t h e r c o u p l i n g c o u p l i n g c o u p l i n g l i n k a g e l i n k a g e 4 . 1 . 2 O x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n f o r n a p h t h o l - c o n t a i n i n g s u b s t r a t e s W h i l e t h i s c o u p l i n g p r o c e s s i s o n e o f t h e k e y f e a t u r e s o f m a n y a l k a l o i d b i o s y n t h e t i c p a t h w a y s , i t c a n a l s o b e m i m i c k e d i n t h e l a b . 1 3 8 I n f a c t , t h e s y n t h e s i s 1 5 1 o f b i n a p h t h o l c o m p o u n d s u s i n g t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n i s w i d e s p r e a d , a n d t h e r e a c t i o n w i t h 2 - n a p h t h o l a n d i t s d e r i v a t i v e s 1 4 0 a s s u b s t r a t e s h a s b e e n w e l l d o c u m e n t e d . 9 b C o u p l i n g o f 1 — n a p h t h o l a n d i t s d e r i v a t i v e s , o n t h e o t h e r h a n d , h a s r e c e i v e d l i t t l e a t t e n t i o n a n d g e n e r a l l y a r e l e s s s u c c e s s f u l . U n l i k e t h e d i m e r i z a t i o n o f 2 - n a p h t h o l , t h e c o u p l i n g o f 1 - n a p h t h o l i s u s u a l l y p l a g u e d b y g e n e r a t i o n o f d i f f e r e n t i s o m e r s , a s b o t h t h e o r t h o a n d t h e p a r a p o s i t i o n s a r e a c t i v a t e d b y t h e h y d r o x y l g r o u p . A c c o r d i n g l y , o n e - e l e c t r o n o x i d a t i o n r e s u l t s i n r a d i c a l s a t e i t h e r p o s i t i o n . 1 7 b T h i s o p e n s r e a c t i o n c h a n n e l s t o o t h e r i s o m e r i c p r o d u c t s , w h i c h i n t u r n c r e a t e s a s e l e c t i v i t y i s s u e . A b r e a k t h r o u g h d e a l i n g w i t h t h i s p r o b l e m w a s p r o v i d e d b y E d w a r d s a n d C a s h a w , w h o h a d e m b a r k e d o n t h e s y n t h e s i s o f g o s s y p o l ( 1 0 2 , S c h e m e 4 . 4 ) . 1 4 1 T h e y f o u n d t h a t t h e 3 - m e t h y l - 1 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e 1 0 1 g a v e a l o w y i e l d o f t h e o r t h o , o r t h o - c o u p l e d p r o d u c t 1 0 2 w h e n t r e a t e d w i t h F e C l 3 . S u r p r i s i n g l y , a q u a n t i t a t i v e y i e l d o f b i n a p h t h o l 1 0 2 w a s o b t a i n e d i f t h e m e l t e d 1 0 1 w a s e x p o s e d t o a i r f o r 2 0 m i n i n a t e s t t u b e a t 2 1 5 ° C . S c h e m e 4 . 4 S y n t h e s i s o f 1 0 2 v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n o f m o n o m e r i c 1 0 1 H 3 C O O H H 3 C O 2 1 5 ° C , a i r , n e a t _ Q 2 0 m i n C H 3 l o w i e l d w i t h F e C l 1 0 1 y 3 1 0 2 1 0 0 % 4 . 1 . 3 V A N O L ( V A P O L ) s y n t h e s i s v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n : e a r l y w o r k A l t h o u g h t h e s i g n i fi c a n c e o f E d w a r d s a n d C a s h a w ’ s w o r k w a s r e c o g n i z e d a t t h e t i m e , i t s i m m e d i a t e i m p a c t o n s y n t h e t i c o r g a n i c c h e m i s t r y r e m a i n e d 1 5 2 u n e x p l o r e d . H a r n e s s i n g t h i s u n c o n v e n t i o n a l r e a c t i v i t y p r o v i d e d i m p o r t a n t a v e n u e s f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L a n d V A P O L . 1 7 b T h u s , d i m e r i z a t i o n o f 1 6 a a n d 1 6 b w a s s u c c e s s f u l l y c o n d u c t e d i n t h e s a m e m a n n e r b y f u s i n g t h e c o r r e s p o n d i n g m o n o m e r s a t 1 9 0 ° C i n a i r b y D r B a o ( S c h e m e 4 . 5 ) . ‘ 7 b ' c T h e r e a c t i o n y i e l d e d b o t h l i g a n d s i n g o o d y i e l d s o n s m a l l s c a l e . S c h e m e 4 . 5 P r e p a r a t i o n o f V A N O L a n d V A P O L v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n 0 2 3 . 1 1 O . 6 1 “ I ) ' D 1 9 0 ° C , a i r , n e a t O 9 8 ( V A N O L ) , 8 7 % P h O H 7 P h O H o n 0 . 9 8 9 s c a l e o f 1 6 a 1 6 8 : 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l P h 0 O H 1 0 3 ( V A P O L ) , 8 0 - 8 9 % V A N O L m o n o m e r 9 1 ¢ “ o n 9 . 9 9 s c a l e o f 1 6 b 1 6 b : 2 - p h e n y I - 4 — p h e n a n t h r o l O x ; V A P O L m o n o m e r ‘ " T h e d r a w b a c k s t o t h i s a p p r o a c h a r e n o t r e a d i l y e v i d e n t u n t i l t h e r e a c t i o n i s c a r r i e d o u t o n l a r g e s c a l e . I t w a s f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n m i x t u r e f o r m e d a h a r d s o l i d l a y e r e n c a s i n g t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . T h i s i s b e c a u s e , u n l i k e t h e m o n o m e r s , t h e d i m e r s h a v e m e l t i n g p o i n t s m u c h h i g h e r t h a n 1 9 0 ° C . T h i s b l o c k s t h e d i f f u s i o n o f a i r i n t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e a n d c a u s e s t h e r e a c t i o n t o s l o w d o w n . I n t h e o r i g i n a l w o r k , t h e p r o b l e m w a s a d d r e s s e d b y u s i n g g l a s s b e a d s t o e n l a r g e t h e s u r f a c e o f t h e m i x t u r e , 1 7 b a n d b y i n t e r r u p t i n g t h e r e a c t i o n a n d s c r a p i n g t h e c r u d e m i x t u r e l o o s e f r o m t h e w a l l s o f t h e c o n t a i n e r a n d g e n t l y g r i n d i n g i n t o fi n e p o w d e r f o l l o w e d b y r e s u b m i t t i n g t o t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . 1 1 9 A n o t h e r c h a l l e n g i n g a s p e c t o f t h i s p r o c e s s i s t h e m a n i p u l a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t . A f t e r e x t e n d e d e x p o s u r e t o a i r a t h i g h t e m p e r a t u r e , t h e c r u d e p r o d u c t i s a f f o r d e d i n p o o r q u a l i t y u n d e r t h e s e u n u s u a l l y d r a s t i c c o n d i t i o n s . T h e i s o l a t i o n o f t h e d e s i r e d p r o d u c t f r o m t h i s m i x t u r e o f t e n r e q u i r e s c h r o m a t o g r a p h i c m e t h o d s , 1 5 3 l w h i c h w e w o u l d w a n t t o a v o i d i n a l a r g e - s c a l e s y n t h e s i s . I n a d d i t i o n , i t w a s f o u n d t h a t 1 6 a w a s s u s c e p t i b l e t o o x i d a t i v e d e c o m p o s i t i o n p r o m o t e d b y i m p u r i t i e s . 1 8 ° H e n c e , c a r e f u l p u r i t y c o n t r o l w a s f o u n d n e c e s s a r y t o a c h i e v e t h e m a x i m u m y i e l d s c o n s i s t e n t l y . A l l t h e s e c o n s i d e r a t i o n s c o n t r i b u t e d t o a s i g n i fi c a n t d e t e r i o r a t i o n i n m a t e r i a l t h r o u g h p u t . 4 . 1 . 4 M a i n p u r p o s e s T h e w o r k a t t h i s p o i n t b e c o m e s a p r o j e c t t o fi n d a v i a b l e l a r g e - s c a l e p r o c e d u r e t o m a k e t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s f r o m t h e i r m o n o m e r s i n a s a f e a n d e f f e c t i v e m a n n e r . A n o t h e r c o n c e r n i s t h e p r a c t i c a l i t y o f t h e p r o c e s s — o v e r a l l y i e l d , i s o l a t i o n , a n d p u r i fi c a t i o n . A n d w e n e e d t o d o a l l o f t h i s w h i l e m i n i m i z i n g c o s t s . T h e r e f o r e , w e s e n s e d t h a t s o m e o f t h e m a j o r c o n s i d e r a t i o n s h a d t o b e a d d r e s s e d i n d e fi n i n g a r e l i a b l e p r o c e s s t o d e l i v e r t h e s e t w o l i g a n d s : S t a r t i n g m a t e r i a l s — a k e y o b s e r v a t i o n o f c o u p l i n g r e a c t i o n o f m o n o m e r i c 1 6 a ( 1 6 b ) i s t h a t t h e v i g o r o u s c o n d i t i o n s c a n l e a d t o d e c o m p o s i t i o n o f t h e s u b s t r a t e a n d p r o d u c t . T h e p r e s e n c e o f t r a c e a m o u n t o f i m p u r i t i e s a p p e a r s t o p r o m o t e t h i s o c c u r r e n c e . A s a r e s u l t , t h e fi r s t g o a l o f t h i s r e s e a r c h i s t o e s t a b l i s h m a n u f a c t u r i n g t e c h n o l o g i e s t h a t w o u l d e n s u r e t h a t t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s p o s s e s s e d t h e s a m e p u r i t y p r o fi l e s . O x i d a n t s — A i r p o s e d s a f e t y c o n c e r n s . H o w e v e r , i t i s c h e a p a n d i s e f f e c t i v e i n a c h i e v i n g t h e d e s i r e d r e a c t i o n . T h e r e f o r e , a t t h i s s t a g e i t w a s d e c i d e d t o l a y t h e f o u n d a t i o n s f o r a n y n e w m e t h o d u s i n g a i r t h u s t o a v o i d e x p e n s i v e m e t a l - b a s e d o x i d a n t s . C o n d i t i o n s — t h e r e q u i r e m e n t o f f u s i n g m a t e r i a l s a l w a y s p o s e s a s a f e t y r i s k . I n 1 5 4 a d d i t i o n , t h e p o t e n t i a l f o r c o n t a m i n a t i o n b y o v e r - o x i d i z e d b y p r o d u c t s i s a c o n s t a n t c o n c e r n . T h u s , a v i a b l e a l t e r n a t i v e t o t h e o x i d a t i v e d i m e r i z a t i o n p r o c e d u r e n e e d s t o b e d e v i s e d . T h e e f fi c i e n c y o f f o r m a t i o n o f t h e b i a r y l a x i s i n t h i s p r o c e s s i s a l s o a k e y e l e m e n t t o c o n s i d e r , s i n c e t h e c o r r e s p o n d i n g m o n o m e r s o f t e n r e q u i r e s m a n y s t e p s t o p r e p a r e a n d t h u s a r e o f c o n s i d e r a b l e v a l u a b l e . A s a n e x t e n s i o n o f t h i s w o r k , t h e f u n c t i o n a l g r o u p c o m p a t i b i l i t y o f a n y n e w p r o c e d u r e i s a l s o a c e n t r a l i s s u e f o r t h e s y n t h e s i s o f v a r i o u s d e r i v a t i v e s . 4 . 2 D i m e r i z a t i o n o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a u s i n g t h e f i r s t g e n e r a t i o n m e t h o d ( u n d e r n e a t c o n d i t i o n s ) T h e w o r k o n s e a r c h i n g f o r a v i a b l e l a r g e - s c a l e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L w a s s t a r t e d b y o p t i m i z i n g t h e e x i s t i n g s y n t h e t i c m e t h o d . T h e fi r s t p r o b l e m t o c o n s i d e r w a s t h e i n e f fi c i e n c y i n t h e c o n t a c t o f a i r w i t h 1 6 a , s i n c e i t w a s b e l i e v e d t o b e t h e v i t a l i s s u e i n m a i n t a i n i n g g o o d c o n v e r s i o n a n d k e e p i n g t h e r e a c t i o n t i m e a t a m i n i m u m . 1 7 b ' 1 8 ‘ 3 T h e r e a r e t h r e e w a y s t o i m p r o v e t h e e f fi c i e n c y o f t h e c o n t a c t o f a i r w i t h t h e r e a c t a n t s : ( a ) e m p l o y e l e v a t e d p r e s s u r e s ; ( b ) b u b b l e a i r t h r o u g h t h e f u s e d m a t e r i a l s a n d ( c ) b l o w a i r t o t h e s u r f a c e . O p t i o n ( a ) i s o p e r a t i o n a l l y i n c o n v e n i e n t ; o p t i o n ( b ) i s l i k e l y n o t f e a s i b l e . S o w e o p t e d f o r t h e t h i r d s o l u t i o n ( o p t i o n ( c ) ) . 4 . 2 . 1 P r e l i m i n a r y s t u d i e s o n s m a l l s c a l e T h u s , a l a r g e r e a c t i o n fl a s k ( 2 5 0 m L ) w a s u s e d t o c a r r y o n t h e r e a c t i o n o f 4 . 0 g o f V A N O L m o n o m e r 1 6 a i n o r d e r t o p r o v i d e a l a r g e s u r f a c e a r e a ( S c h e m e 4 . 6 ) . T o t h i s fl a s k w a s c o n t i n u o u s l y i n f u s e d w i t h a s l o w s t r e a m o f a i r . A t t h e s a m e t i m e , t h e m e l t e d s t a r t i n g m a t e r i a l 1 6 a i n t h e fl a s k w a s s t i r r e d w i t h a l a r g e m a g n e t i c 1 5 5 s t i r r e r b a r t o a v o i d l o c a l o v e r - o x i d a t i o n . B o t h s t a r t i n g m a t e r i a l 1 6 a a n d t h e p r o d u c t 9 a s h o w s i g n i fi c a n t a b s o r p t i o n i n t h e u l t r a v i o l e t r e g i o n , a n d t h e s e a b s o r p t i o n s c a n b e u s e d t o m o n i t o r t h e i r p r e s e n c e i n t h e s y s t e m a n d u s e d t o t r a c k t h e r e a c t i o n . S c h e m e 4 . 6 S y n t h e s i s o f V A N O L u s i n g c o n t r o l l e d a i r fl o w u n d e r n e a t c o n d i t i o n s O H " 5 ° C C 0 H 0 “ 0 C O ‘ 1 ‘ ” , " 0 W 3 0 - 2 5 ” i n " ; O O F o r 4 9 s c a l e o f 1 6 a 6 5 . 8 % S i " " 1 a 2 5 0 m i — " 3 3 " F o r 1 0 9 s c a l e o f 1 6 a , 7 4 . 8 % P h " e a t P h P h 9 a I t t u r n e d o u t t h a t t h e s e m e a s u r e s p r o v i d e d c r i t i c a l c o n t r i b u t i o n s t o t h e i m p r o v e m e n t o f t h e e f fi c i e n c y o n s m a l l s c a l e . T h u s , t h e c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l 1 6 3 w a s o b s e r v e d o n s m a l l s c a l e ( 4 . 0 9 ) . A f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l , r a c e m i c V A N O L c o u l d b e i s o l a t e d a s a b e i g e p o w d e r f r o m t h e b l a c k c r u d e m i x t u r e i n d e c e n t y i e l d ( S c h e m e 4 . 6 , s e e S e c t i o n 7 . 4 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s ) . T h e r e a c t i o n c o u l d b e r e p e a t e d o n l a r g e r s c a l e ( 1 0 g ) w i t h a s l i g h t l y e n h a n c e d y i e l d . H o w e v e r , i n i t i a l a t t e m p t s t o c a r r y o u t r e a c t i o n o n l a r g e r s c a l e ( 2 1 8 . 0 g o f 1 6 a i n a 2 L fl a s k ) r e s u l t e d i n a n i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n . T h e p r o d u c e d V A N O L ( m p 2 3 1 ° C ) 1 7 b s o l i d i fi e d a s i t a c c u m u l a t e d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n , w h i c h m a d e s t i r r i n g s o d i f fi c u l t t h a t t h e r e a c t i o n w a s n o t a b l y d e c e l e r a t e d d u e t o i n a d e q u a t e d i f f u s i o n o f a i r i n t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T o a d d r e s s t h i s p r o b l e m , t h e p r o c e d u r e w a s s l i g h t l y r e v i s e d . B a s e d o n t h e p r e v i o u s o b s e r v a t i o n t h a t r a c e m i c V A N O L 9 a w a s m u c h l e s s s o l u b l e i n C H 2 C I 2 t h a n i t s m o n o m e r 1 6 a , t h e s e p a r a t i o n o f V A N O L w a s e f f e c t e d a s d e s c r i b e d b e l o w b y c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e c r u d e p r o d u c t b e f o r e c o m p l e t e c o n v e r s i o n w a s a c h i e v e d . 1 8 ° 1 5 6 4 . 2 . 2 C o n d i t i o n o p t i m i z a t i o n s o n l a r g e s c a l e T h e r e f o r e , t h e r e a c t i o n f l a s k w a s c o o l e d d o w n u n d e r N 2 fl o w o n c e t h e s t i r b a r s t o p p e d s t i r r i n g t h e c r u d e m i x t u r e . T h e r e s u l t i n g s o l i d m a t e r i a l w a s t h e n c a r e f u l l y b r o k e n u p i n t h e p r e s e n c e o f a s m a l l a m o u n t o f C H 2 C | 2 , a n d t h e b l a c k s u s p e n s i o n w a s c h i l l e d t o - 2 0 ° C . T h e s o l i d w a s i s o l a t e d a n d r i n s e d w i t h p r e - c o o l e d C H z C l z . T h e b e i g e p o w d e r w a s p u r e V A N O L b a s e d o n t h e 1 H - N M R s p e c t r u m a n d t h e m e l t i n g p o i n t , a n d i t w a s f r e e o f s t a r t i n g m a t e r i a l b a s e d o n T L C . T h e b l a c k fi l t r a t e , w h i c h w a s c h i e fl y a m i x t u r e o f u n r e a c t e d 1 6 a a n d a s m a l l a m o u n t o f V A N O L , w a s p u t b a c k i n t o t h e r e a c t i o n a f t e r r e m o v a l o f t h e s o l v e n t . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d u n t i l n o s t a r t i n g m a t e r i a l c o u l d b e d e t e c t e d b y T L C a n a l y s i s o f t h e fi l t r a t e . T h e r e a c t i o n c o u l d b e s u c c e s s f u l l y s c a l e d u p t o 1 0 0 g i n t h i s m a n n e r , a n d r a c e m i c V A N O L c o u l d b e d e l i v e r e d i n g o o d y i e l d s ( F i g u r e 4 . 1 , s e e S e c t i o n 7 . 4 . 1 . 2 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s ) . F i g u r e 4 . 1 T h e y i e l d o f 9 a o n d i f f e r e n t s c a l e s o f t h e c o u p l i n g r e a c t i o n 9 o 1 3 2 . 8 5 1 ' C I O 1 7 5 ° c * 5 3 0 a i r fl o w : 3 D 0 . 2 5 L / m i n ’ V A N O L . 1 ; 7 5 P h O H “ e a t a 1 5 a 9 a 9 7 0 o 6 5 4 1 0 1 8 4 7 1 0 5 S c a l e o f 1 6 a ( 9 ) A d i s t i n c t i v e f e a t u r e o f t h e r e a c t i o n w a s t h e i n c r e a s e i n o f t h e y i e l d s a s t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d o n l a r g e r s c a l e ( F i g u r e 4 . 1 ) . T h i s w a s p o s t u l a t e d t o b e a r e s u l t o f m a t e r i a l l o s s d u r i n g u n i t o p e r a t i o n s . 1 5 7 W h e r e a s i t m i g h t b e a s s u m e d t h a t i n c r e a s i n g t h e a i r fl o w w o u l d p r o m o t e t h e c o n v e r s i o n o f t h e m o n o m e r i c 1 6 a t o V A N O L 9 a , t h i s a l s o l e d t o f u r t h e r o x i d a t i v e d e s t r u c t i o n o f b o t h s t a r t i n g m a t e r i a l a n d t h e p r o d u c t . D e t e r m i n a t i o n o f t h e o p t i m u m a i r fl o w f o r t h i s r e a c t i o n s h o u l d t h e r e f o r e b e a m a j o r f e a t u r e o f t h e l a r g e - s c a l e d e v e l o p m e n t . F o r t h i s r e a s o n , t h e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d o n 1 0 0 9 s c a l e w i t h v a r i o u s s p e e d o f t h e a i r fl o w , a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 4 . 1 . I n d e e d , a n i n c r e a s e d a i r fl o w b r o u g h t a b o u t a n i m p r o v e m e n t i n t h e y i e l d o f V A N O L a s p r e d i c t e d ( T a b l e 4 . 1 , e n t r y 2 v s . 1 ) . H o w e v e r , i t d r o p p e d a g a i n w h e n a v e r y s t r o n g a i r fl o w w a s e m p l o y e d ( e n t r y 3 ) . M o r e o v e r , n o i n c r e a s e i n t h e r e a c t i o n r a t e w a s o b s e r v e d . T h e r e a c t i o n g a v e r i s e t o a b y p r o d u c t t h a t w a s n o t d e t e c t e d o n s m a l l s c a l e , a n d w h o s e s t r u c t u r e w a s a s s i g n e d a s t h e f u r a n 1 0 3 ( f o r t h e r e a c t i o n i n e n t r y 1 , t h e y i e l d o f t h i s c o m p o u n d w a s 7 . 1 % ) . I n t e r e s t i n g l y , t h i s c o n t a m i n a n t i s f a r f r o m n o v e l , a s i t s d i s c o v e r y h a d b e e n p r e v i o u s l y r e p o r t e d a n d t h e m e c h a n i s m b e h i n d t h e f o r m a t i o n o f t h e e t h e r l i n k a g e h a d a l r e a d y b e e n t h o r o u g h l y u n r a v e l e d m ” c T a b l e 4 . 1 O x i d a t i v e c o u p l i n g o f m o n o m e r 1 6 a t o p r e p a r e V A N O L o n 1 0 0 9 s c a l e O H O H O H 0 0 1 7 5 ° C 0 O + C O C O a i r fl o w 1 6 a P h n e a t P h P h P h P h 9 a 1 0 3 E t C o n d i t i o n s o f t h e fi r s t r u n 8 N u m b e r s o f T o t a l y i e l d n . . . r y A i r fl o w r a t e ( L I m i n ) T i m e " ( h ) 9 a ( % ) t o t a l r u n s ° o f 9 a ( % ) " 1 0 . 2 5 5 7 5 1 . 5 4 6 9 . 6 2 0 . 3 5 6 1 5 2 . 5 5 8 6 . 0 3 4 . 3 6 0 5 2 . 5 5 8 0 . 6 4 " 0 . 3 5 3 2 6 1 . 3 5 7 3 . 4 5 " 0 . 3 5 2 5 5 7 . 8 5 7 5 . 0 1 5 8 a T h e a m o u n t o f 1 0 3 i n e n t r i e s 2 - 5 w a s n o t d e t e r m i n e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 4 . 1 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . b T i m e i n d i c a t e d w a s t h a t a t w h i c h t h e s t i r r e r b a r s t o p p e d s p i n n i n g . 6 N u m b e r s o f t i m e s t h e r e a c t i o n w a s s t o p p e d a n d t h e p r o d u c t i s o l a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 2 C | 2 . d S t i r r e r w a s s e t t o s t i r t h e r e a c t i o n a s f a s t a s p o s s i b l e . 8 T h e p r o d u c t w a s i s o l a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H Z C l z . T h e f o r m a t i o n o f t h e b y p r o d u c t 1 0 3 w a s a t t r i b u t e d f o r t h e p r o l o n g e d h e a t i n g t i m e o f t h e r e a c t i o n ? ” c w h i c h m e a n s t h a t a l o n g e r r e s i d e n c e t i m e a t t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e l e a d s t o a n i n c r e a s e d a m o u n t o f t h e s i d e r e a c t i o n s . T o l i m i t t h e d e g r e e o f t h e d e h y d a t i o n a n d o t h e r s i d e r e a c t i o n s t h a t m a y p r o m o t e b r e a k d o w n o f t h e p r o d u c t , m e t h o d s t o a c c e l e r a t e t h e r e a c t i o n o t h e r t h a n c o n t r o l o f a i r fl o w h a d t o b e e s t a b l i s h e d . I n o r g a n i c r e a c t i o n s d i f fi c u l t i e s a r e o f t e n e n c o u n t e r e d i f t h e r e a g e n t w a s g a s e o u s a n d t h e r e a c t a n t s a r e i n s o l u t i o n . V W t h o u t s t i r r i n g , t h e t w o w o u l d r e a c t v e r y s l o w l y a n d t h e r e a c t i o n w o u l d p r o c e e d o n l y a t t h e i n t e r f a c e w h e r e t h e s e t w o p h a s e s w e r e i n c o n t a c t . T h e r a t e o f t h e r e a c t i o n t h e r e f o r e w o u l d b e d e p e n d e d u p o n t h e r a t e o f s t i r r i n g . T h u s , t h e fi n a l i m p r o v e m e n t o f t h e r e a c t i o n w a s r e a l i z e d w h e n t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a s f a s t a s p o s s i b l e . T h i s m a n e u v e r g a v e r i s e t o a r e m a r k a b l e r a t e e n h a n c e m e n t o f t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n o f 1 6 a ( T a b l e 4 . 1 , e n t r i e s 4 a n d 5 ) . 4 . 2 . 3 S u m m a r y T h e s y n t h e s i s o f r a c e m i c V A N O L 9 a w a s a c h i e v e d w i t h a n o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 a a s t h e k e y r e a c t i o n . T h i s r e a c t i o n w a s c o n v e n i e n t l y a c c o m p l i s h e d w i t h a i r s e r v i n g a s o x i d a n t t o g e n e r a t e r a d i c a l s n e e d e d t o t r i g g e r t h e r e g i o s p e c i fi c c o u p l i n g p r o c e s s . O n l a r g e r s c a l e , a c o n v e r s i o n p r o b l e m w a s e n c o u n t e r e d 1 5 9 r e s u l t i n g f r o m t h e i n s u f fi c i e n t a i r c o n t a c t . T h i s p r o b l e m c o u l d b e r e s o l v e d b y i n t e r r u p t i o n o f t h e r e a c t i o n a n d i s o l a t i o n o f t h e p r o d u c t f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e a n d r e s u b m i t t i n g t h e u n r e a c t e d s t a r t i n g m a t e r i a l t o t h e r e a c t i o n . A f t e r a s c r e e n i n g e f f o r t , t h i s p r o t o c o l p r o c e e d e d w e l l w i t h o u t y i e l d l o s s . U s i n g s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s f o r t h i s c o u p l i n g r e a c t i o n w h i c h w a s a t t r a c t i v e i n t h a t i t o f f e r e d r e d u c e d p o l l u t i o n a n d l o w e r c o s t . H o w e v e r , i t w a s o b v i o u s f r o m w o r k i n g o n l a r g e s c a l e t h a t t h e t h r o u g h p u t w a s h a m p e r e d b y t h e c o m p l i c a t i o n o f t h e p r o d u c t e x i s t i n g a s a s o l i d u n d e r t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s . T h e n e c e s s i t y o f r e p e a t e d l y s h u t t i n g d o w n t h e r e a c t i o n t o i s o l a t e t h e p r o d u c t e n t a i l e d u n a c c e p t a b l y l o n g p r o c e s s i n g t i m e . T h e q u a l i t y o f t h e c r u d e p r o d u c t w a s p o o r a s i t h a d a b l a c k c o l o r a n d t a r r y a p p e a r a n c e . H e n c e , e f f o r t s w e r e p l a c e d o n e l i m i n a t i n g t h e i t e r a t i v e a s p e c t s o f t h e p r o c e d u r e a n d t h e d e v e l o p m e n t o f n e w p r o d u c t i o n c o n d i t i o n s t h a t a r e e c o n o m i c a l l y a n d e n v i r o n m e n t a l l y s o u n d . 4 . 3 D i m e r i z a t i o n o f 1 6 a t o p r e p a r e V A N O L u s i n g m i n e r a l o i l a s s o l v e n t : s m a l l s c a l e T h e p o o r s h a p e o f t h e p r o c e d u r e i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n r e n d e r e d i t u n s u i t a b l e f o r t h e fi n a l r e s o l u t i o n i n t h e s y n t h e s i s o f V A N O L . A n a l y s i s o f t h e i m p a c t o f v a r i o u s f a c t o r s o n t h e r e s u l t s d e s c r i b e d a b o v e p r o v i d e d u s e f u l i n f o r m a t i o n f r o m w h i c h i t b e c a m e b l a t a n t l y c l e a r t h a t s o m e s o l v e n t s y s t e m w o u l d h a v e t o b e d e v i s e d s u c h t h a t t h e r a c e m i c V A N O L p r o d u c e d i n t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n c a n b e e f fi c i e n t l y d i s p e r s e d t o e n s u r e t h e c o n t i n u o u s e x p o s u r e o f m o n o m e r 1 6 a t o a i r . 1 4 2 1 6 0 4 . 3 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e p r o v i s i o n o f a m o r e h o m o g e n e o u s m i l i e u w i l l a s s i s t i n t h e m o r e e f fi c i e n t t r a n s m i s s i o n o f h e a t a n d d i f f u s i o n o f a i r i n t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e . T h i s c a n b e a c c o m p l i s h e d b y c o n d u c t i n g t h e r e a c t i o n i n s o l u t i o n . A m a j o r p r o b l e m i n e x p l o i t i n g t h e r e a c t i o n m e d i u m i n t h i s w a y i s t h e r e q u i r e m e n t f o r a s o l v e n t s y s t e m t h a t w a s t h e r m a l l y s t a b l e a n d n o n - r e a c t i v e t o w a r d s t h e s u b s t r a t e a n d p r o d u c t a t t h e r e q u i s i t e t e m p e r a t u r e , a n d a t t h e s a m e t i m e t h e r e m o v a l o f w h i c h w a s f a c i l e . F u r t h e r m o r e , t h e s o l v e n t m u s t b e n o n - v o l a t i l e o w i n g t o t h e t w o - p h a s e n a t u r e o f t h e r e a c t i o n . O t h e r w i s e , t h e v a p o r f r o m t h e s o l v e n t c o u l d s i g n i fi c a n t l y d i l u t e t h e a i r t h u s p o s s i b l y d e c e l e r a t e t h e r e a c t i o n . M o r e o v e r , s i n c e t h e u l t i m a t e g o a l i s t o c o n d u c t t h e r e a c t i o n o n l a r g e s c a l e , a n y s o l v e n t t h a t i s u s e d m u s t b e i n e x p e n s i v e a n d n o n - h a z a r d o u s . T a k i n g t h e e x p e n s e a n d s a f e t y i n t o a c c o u n t , o r d i n a r y h i g h b o i l i n g - p o i n t s o l v e n t s s u c h a s d i p h e n y l e t h e r ( b p 2 5 7 ° C ) , 1 , 2 - d i c h l o r o b e n z e n e ( b p 1 8 0 ° C ) a r e n o t a p p l i c a b l e , a n d t h e r e h a v e b e e n l i t t l e e x p l o r a t i o n i n t h i s r e g a r d . 1 1 2 M i n e r a l o i l w a s i d e n t i fi e d a s t h e m o s t p r o m i s i n g s o l v e n t , a s i t i s n o n v o l a t i l e , n o n fl a m m a b l e , n o n t o x i c a n d s t a b l e i n a i r a t t h e e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s r e q u r i e d . T h e r e m o v a l o f m i n e r a l o i l p o s t - r e a c t i o n c a n b e a c h i e v e d b y m e a n s o f a w a s h w i t h h e x a n e , s i n c e r a c e m i c V A N O L a n d V A P O L a r e e s s e n t i a l l y i n s o l u b l e i n h e x a n e s . T h e c o s t t h a t i s b r o u g h t b y m i n e r a l o i l t o l a r g e s c a l e i s m a n a g e a b l e , s i n c e i t i s f a i r l y c h e a p a n d r e a d i l y a v a i l a b l e i n l a r g e q u a n t i t i e s . T o d e m o n s t r a t e t h e v i a b i l i t y o f t h e r e a c t i o n i n t h e p r e s e n c e o f m i n e r a l o i l , t h e c o u p l i n g r e a c t i o n o f 1 6 a w a s s t u d i e d ( S c h e m e 4 . 7 ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : 1 6 1 S e c t i o n 7 . 4 . 1 . 3 o f C h a p t e r S e v e n ) . I n d e e d , a f t e r s t i r r i n g 1 6 a u n d e r a s l o w fl o w o f a i r f o r 2 0 h a t 1 7 5 ° C , i t w a s s m o o t h l y c o n s u m e d a n d t h e f o r m a t i o n o f V A N O L c o u l d b e d e t e c t e d b y T L C i n s p e c t i o n o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e . A f t e r c o o l i n g t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e , t h e m i n e r a l o i l w a s r e m o v e d b y w a s h i n g w i t h h e x a n e s t o l e a v e a n o r a n g e s o l i d w h i c h w a s i d e n t i fi e d a s V A N O L i n 7 7 . 5 % y i e l d . A f t e r c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 2 C I 2 , p u r e r V A N O L w a s a f f o r d e d a s b r o w n c r y s t a l s . S c h e m e 4 . 7 S y n t h e s i s o f V A N O L f r o m 1 6 a i n t h e p r e s e n c e o f m i n e r a l o i l O H O H O H O 1 7 5 ° C , a i r fl o w 0 O O 0 . 1 2 5 L I m i n , 2 0 h _ O 0 P h m i n e r a l o i l ( 0 9 2 M ) F o r 5 9 s c a l e o f 1 6 a , 4 6 % P h P h 1 6 a 9 a A n e x t r a b e n e fi t o f e m p l o y i n g a s o l v e n t i s t h e a p p r e c i a b l e i m p r o v e m e n t o f t h e q u a l i t y o f t h e c r u d e p r o d u c t . O n c e t h e r e a c t i o n h a s r e a c h e d c o m p l e t i o n , t h e c r u d e p r o d u c t i s a n o r a n g e s o l i d i n s t e a d o f a b l a c k t a r r y m a t e r i a l . V A N O L c o u l d b e e a s i l y i s o l a t e d a n d p u r i fi e d b y s i m p l e fi l t r a t i o n a n d s u b s e q u e n t c r y s t a l l i z a t i o n . T h u s , t h e s t a n d a r d c o n d i t i o n s c o u l d d e l i v e r V A N O L w i t h c o m p l e t e c o n v e r s i o n i n a s h o r t p e r i o d e v e n w i t h o u t o p t i m i z a t i o n . H o w e v e r , n e w p r o b l e m s s t o o d o u t a s b e i n g t a r g e t s f o r o p t i m i z a t i o n o f t h e n e w c o n d i t i o n s . F i r s t l y , t h e g e n e r a t i o n o f r a d i c a l s b y o x i d a t i o n w i t h a i r r e q u i r e d h e a t i n g t o h i g h t e m p e r a t u r e s , w h i c h c o u l d a c c e l e r a t e b o t h t h e c o u p l i n g r e a c t i o n a n d o x i d a t i v e d e c o m p o s i t i o n . T h i s i s p e r h a p s r e fl e c t e d i n t h e r e l a t i v e l y l o w y i e l d o b t a i n e d f r o m t h e p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s h o w n i n S c h e m e 4 . 7 . C o n s e q u e n t l y , t h e t e m p e r a t u r e e f f e c t s o f t h e r e a c t i o n s h o u l d t o b e i n v e s t i g a t e d . S e c o n d , t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e r e a c t a n t i n m i n e r a l o i l i s a l s o a n i m p o r t a n t f a c t o r s i n c e r e a c t i o n s i n v o l v i n g r a d i c a l s a r e g e n e r a l l y d i f f u s i o n c o n t r o l l e d . 1 4 3 1 6 2 T h e r e f o r e , i n s i g h t i n t o t h e e f f e c t o f c o n c e n t r a t i o n o n t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n w o u l d b e c o n s t r u c t i v e . F i n a l l y , w h i l e t h e d e t r i m e n t a l e f f e c t o f a i r o n t h e c o u p l i n g r e a c t i o n h a s b e e n n o t e d p r e v i o u s l y ( T a b l e 4 . 1 , S e c t i o n 4 . 2 . 2 ) , t h e r e h a d b e e n l i t t l e w o r k d o n e o n t h e s t u d y o f t h i s i m p o r t a n t v a r i a b l e . W i t h t h e fi n d i n g t h a t t h e r e a c t i o n i s s u c c e s s f u l l y i n m i n e r a l o i l , t h e s e o p t i m i z a t i o n c a n n o w b e e x p e d i e n t l y a d d r e s s e d . 4 . 3 . 2 T e m p e r a t u r e e f f e c t s o n t h e d i m e r i z a t i o n r e a c t i o n o f 1 6 8 T h e y i e l d o f t h e r e a c t i o n u n d e r p r e v i o u s l y d e s c r i b e d c o n d i t i o n s w a s s u b s e q u e n t l y i n v e s t i g a t e d a s a f u n c t i o n o f t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r e , a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d g r a p h i c a l l y i n F i g u r e 4 . 2 ( f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 4 . 1 . 3 o f C h a p t e r S e v e n ) . T h e r e c t a n g l e s w i t h s o l i d l i n e r e p r e s e n t s t h e y i e l d s a t d i f f e r e n t t e m p e r a t u r e s a n d t h e r e c t a n g l e s w i t h d a s h e d l i n e p l o t s t h e r e a c t i o n t i m e f o r t h e s a m e s e t o f r e a c t i o n s . O n t h e b a s i s o f t h e d a t a i n F i g u r e 4 . 2 , i t b e c o m e s i m m e d i a t e l y c l e a r t h a t t h e y i e l d o f V A N O L p e a k s a t a t e m p e r a t u r e o f 1 6 5 ° C , a n d a t t h e s a m e t i m e t h e r e a c t i o n t i m e r e a c h e s i t s l o w e s t p o i n t . I t s h o u l d b e n o t e d , h o w e v e r , t h a t t h e r e a c t i o n t i m e a t 1 7 5 ° C i s n o t o p t i m i z e d . F o r t h e r e a c t i o n s a t t h e t e m p e r a t u r e s o f 1 4 5 ° C a n d 1 3 5 ° C , t h e y w e r e s t o p p e d a t t h e i n d i c a t e d t i m e b e f o r e t h e y r e a c h e d f u l l c o n v e r s i o n . T h i s d e c i s i o n w a s m a d e b e c a u s e b y p r o d u c t s w e r e o b s e r v e d t o e m e r g e b y T L C a n a l y s i s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e , a n d t h i s i s p r o b a b l y a r e s u l t o f t h e e x t e n d e d r e a c t i o n t i m e . T h e d e c r e a s e d y i e l d a t 1 7 5 ° C i s m o s t l i k e l y d u e t o i n c r e a s e d r a t e o f o x i d a t i v e d e c o m p o s i t i o n o f b o t h t h e s t a r t i n g m a t e r i a l a n d t h e p r o d u c t a t t h i s t e m p e r a t u r e . P e r f o r m i n g t h e d i m e r i z a t i o n a t 1 5 5 ° C r e s u l t e d i n t h e n e e d f o r a r e m a r k a b l y 1 6 3 ) h ( e m i t e x t e n d e d r e a c t i o n t i m e t o g e t a r e a s o n a b l e y i e l d . A s i m i l a r o u t c o m e w a s s e e n a t e v e n l o w e r t e m p e r a t u r e s . T h e f o r m a t i o n s o f 9 a a t 1 3 5 ° C i s m u c h m o r e s l u g g i s h a n d o c c u r s w i t h a n i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n e v e n a f t e r e x t e n d e d r e a c t i o n t i m e . F i g u r e 4 . 2 T h e t e m p e r a t u r e e f f e c t o n t h e c o u p l i n g r e a c t i o n o f 1 6 a i n m i n e r a l o i l O H t e m p e r a t u r e , t i m e O H O H 0 a i r fl o w : 0 . 1 3 L / m i n O — — — > m i n e r a l o i l ( 0 . 9 2 M ) 1 6 a ( 5 9 ) P h P h P h 9 a ' f t i m e l i s o l a t e d y i e l d o f 9 a ? 1 0 0 8 8 . 7 ° / 7 9 . 5 % 7 4 . 3 % 8 0 . 0 % ° 8 0 4 0 2 0 I I I : 1 3 5 1 4 5 1 5 5 1 6 5 1 7 5 t e m p e r a t u r e ( ° C ) I t i s w e l l k n o w n t h a t t h e g r e a t m a j o r i t y o f c a r b o n - c e n t e r e d r a d i c a l s u n d e r g o v e r y f a s t d i m e r i z a t i o n r e a c t i o n s . 1 4 3 H o w e v e r , t h e l o n g r e a c t i o n t i m e r e q u i r e d a t l o w e r t e m p e r a t u r e s c l e a r l y i n d i c a t e s t h a t t h e r a t e - l i m i t i n g s t e p i s t h e h y d r o g e n a b s t r a c t i o n t o p r o d u c e r a d i c a l s . T h e o b s e r v e d d e p e n d e n c e o f t h e y i e l d o f V A N O L o n t h e t e m p e r a t u r e l i k e l y a r i s e s f r o m t h e i n a d e q u a t e r a t e o f r a d i c a l f o r m a t i o n . T h e c o n c l u s i o n w a s t h e n d r a w n t h a t t h e r e i s a m a x i m u m t e m p e r a t u r e t h a t c l e a r l y s h o u l d n o t b e s u p e r s e d e d . O n t h e o t h e r h a n d , t e m p e r a t u r e s t h a t a r e t o o l o w l e a d t o i n c r e a s e d r e a c t i o n t i m e , w h i c h w o u l d c o n s t i t u t e a d r a w b a c k f r o m a p r o c e s s i n g p o i n t o f v i e w . T h e r e f o r e , i t w a s j u d g e d ‘ t h a t a t e m p e r a t u r e o f 1 6 5 ° C r e p r e s e n t s a n i d e a l c o m p r o m i s e b e t w e e n t h e s e c o u n t e r a c t i n g e f f e c t s , a n d t h i s 1 6 4 t e m p e r a t u r e w a s u s e d f o r t h e f o l l o w i n g o p t i m i z a t i o n s a n d s c a l e u p i n v e s t i g a t i o n s . 4 . 3 . 3 C o n c e n t r a t i o n e f f e c t s o n t h e p h e n o l c o u p l i n g r e a c t i o n G e n e r a l l y s p e a k i n g , i t i s b e s t t o o p e r a t e t h e s e r e a c t i o n s a t t h e m a x i m u m c o n v e n i e n t c o n c e n t r a t i o n i n o r d e r t o m a x i m i z e r a t e . H o w e v e r , c o n c e n t r a t i o n c a n s o m e t i m e s i n fl u e n c e t h e r e a c t i o n i n t e r m s o f s e l e c t i v i t y . 1 4 3 T h e r e f o r e , s u b s t r a t e c o n c e n t r a t i o n i s a n o t h e r p a r a m e t e r t h a t s h o u l d b e t h o r o u g h l y i n v e s t i g a t e d d u r i n g r e a c t i o n o p t i m i z a t i o n . T h e r e a c t i o n u n d e r t h e m o r e d i l u t e c o n d i t i o n s ( e n t r y 1 , T a b l e 4 . 2 ) p r o d u c e d V A N O L i n l o w e r y i e l d ( T a b l e 4 . 2 , e n t r y 2 ) a n d i n a d d i t i o n , w i t h a l o n g e r r e a c t i o n t i m e . T a b l e 4 . 2 C o n c e n t r a t i o n e f f e c t s o f o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 a i n m i n e r a l o i l O H O 1 6 5 ° C , a i r fl o w : O H O H O 0 . 1 3 L / m i n _ 0 t i m e , m i n e r a l o i l 1 6 3 ( 5 9 ) P h P h P h 9 8 E n t r y T i m e ( h ) M i n e r a l o i l ( m L ) C r u d e y i e l d o f 9 a ( % ) 9 a ( % ) 1 4 0 a 5 0 8 8 . 7 8 2 . 8 2 1 7 a 2 5 9 1 . 3 8 8 . 7 8 R e a c t i o n s w e r e t r a c k e d b y T L C . S e e : S e c t i o n 7 . 4 . 1 . 3 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s . 4 . 3 . 4 S u m m a r y o f s m a l l s c a l e r e a c t i o n L o o k i n g f o r a n i m p r o v e d a n d m o r e g e n e r a l a c c e s s t o V A N O L , t h e p o s s i b i l i t y t h a t t h e p r e s e n c e o f s o l v e n t m i g h t a m e l i o r a t e t h e d e s t r u c t i v e e f f e c t s o f t h e h a r s h c o n d i t i o n s t h u s m o t i v a t e d u s t o c a r r y o u t t h e r e a c t i o n w i t h m i n e r a l o i l a s t h e r e a c t i o n m e d i a . A s a r e s u l t , t h e i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n s a n d a s s o c i a t i n g e x t e n d e d p r o c e s s i n g t i m e t h a t p l a g u e d t h e e a r l i e r s t u d i e s ( S e c t i o n 4 . 2 ) g a v e w a y t o t h i s s y n t h e t i c a l l y m o r e u s e f u l m e t h o d o l o g y . T y p i c a l v a r i a t i o n s i n t h e r e a c t i o n c o n d i t i o n s w e r e c a r e f u l l y e x p l o r e d a n d s o m e 1 6 5 c l e a r t r e n d s e m e r g e d w i t h r e g a r d t o y i e l d a n d r e a c t i o n t i m e . W i t h a m u c h i n c r e a s e d u n d e r s t a n d i n g o f t h e r e a c t i o n a n d i t s c o n t r o l l i n g f a c t o r s , t h e fi n a l s y n t h e s i s p r o c e d u r e w a s s e t t l e d u p o n ( 1 6 5 ° C , 0 . 9 2 M f o r 1 6 a i n m i n e r a l o i l , a i r fl o w r a t e 0 . 1 5 U m i n ) a n d w a s r e a d y f o r s c a l e u p . 4 . 4 P r e p a r a t i o n o f V A N O L : l a r g e s c a l e H a v i n g d e t e r m i n e d t h e o p t i m a l r e a c t i o n c o n d i t i o n s o n s m a l l s c a l e , t h e p r o c e d u r e w a s n o w r e a d y f o r t h e fi n a l s c a l e - u p . T h e r e s u l t s o f t h e r e a c t i o n s i n b a t c h e s r a n g i n g f r o m 2 0 t o 5 0 g a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 4 . 3 . T a b l e 4 . 3 P r e p a r a t i o n o f V A N O L 9 a v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n i n m i n e r a l o i l O H O H O H O 1 6 5 ° C , a i r fl o w : 0 O O - O 9 t i m e , m i n e r a l o i l 1 6 a ( 0 . 9 2 M ) P n P n P n 9 a E n t r y 1 6 a T i m e C r u d e 9 a M p o f c r u d e 9 a 9 a M p o f 9 a ( 9 ) ( n ) ( % ) ( ° C ) a 1 % ) ” ( ° C ) “ 1 2 0 3 2 9 2 . 8 2 2 4 - 9 8 6 . 1 2 3 1 - 2 2 5 0 3 2 ° 8 8 . 1 2 1 5 - 7 7 1 . 9 2 3 0 - 1 3 5 0 3 2 9 2 . 5 2 2 4 - 7 8 5 . 5 2 3 1 - 2 4 5 0 2 4 9 4 . 3 n d 8 5 . 2 2 3 1 - 2 1 7 b , c a T h e r e p o r t e d m e l t i n g p o i n t o f 9 a i s 2 3 1 - 3 ° C ; n d = n o t d e t e r m i n e d . b I s o l a t e d y i e l d b y c r y s t a l l i z a t i o n i n C H 2 C I 2 . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 4 . 1 . 4 o f C h a p t e r S e v e n . ° R e a c t i o n s w e r e s t o p p e d a n d w o r k e d u p a t 1 6 h , b u t t h e r e a c t i o n w a s n o t c o m p l e t e y e t . I t w a s t h e n e x p o s e d t o t h e s a m e c o n d i t i o n s f o r m o r e 8 h u n t i l n o 1 6 a c o u l d b e d e t e c t e d b y T L C . I n c o n t r a s t t o t h e l a r g e - s c a l e i n v e s t i g a t i o n s e m p l o y i n g n e a t c o n d i t i o n s ( T a b l e 4 . 1 ) , t h e d a t a i n T a b l e 4 . 3 s h o w s t h a t t h e r e p r o d u c i b i l i t y o f t h e r e a c t i o n i s g r e a t l y i m p r o v e d i n t h e p r e s e n c e o f m i n e r a l o i l . T h e r e l a t i v e d e v i a t i o n i n t h e y i e l d s o f 9 a f o r e a c h s e t o f r e a c t i o n s i s s i g n i fi c a n t l y s m a l l e r i n m i n e r a l o i l , a n d i n a d d i t i o n , t h e r e a c t i o n t i m e c a n b e r e d u c e d t o 2 4 h w i t h o u t c o m p r o m i s i n g t h e y i e l d ( e n t r y 4 ) . 1 6 6 4 . 5 P r e p a r a t i o n o f V A P O L w i t h m i n e r a l o i l a s s o l v e n t T h e o r i g i n a l p r o c e d u r e 1 7 b f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A P O L v i a t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g u n d e r n e a t c o n d i t i o n s o n l a r g e s c a l e w a s p r o b l e m a t i c f o r t h e s a m e r e a s o n s t h a t t h e o r i g i n a l s y n t h e s i s o f V A N O L w a s p r o b l e m a t i c . W i t h a s i m p l e a n d h i g h y i e l d i n g p r o c e d u r e u s i n g m i n e r a l o i l i n h a n d f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L ( T a b l e 4 . 3 ) , e f f o r t w a s t u r n e d t o e x t e n d t h e s a m e p r o t o c o l f o r d i m e r i z a t i o n o f 1 6 b a n d t h e s y n t h e s i s o f V A P O L . 4 . 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f V A P O L o n s m a l l s c a l e : c o n d i t i o n s o p t i m i z a t i o n O f c o u r s e , t h e e x t e n t t o w h i c h t h e fi n d i n g s c o n c e r n i n g V A N O L w e r e p e r t i n e n t t o t h e s y n t h e s i s o f V A P O L r e m a i n e d t o b e d e t e r m i n e d . H e n c e , a n e x p l o r a t o r y r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d . U p o n e x p o s i n g a m i x t u r e o f 1 6 b a n d m i n e r a l o i l t o a i r a t 1 9 0 ° C , r a c e m i c V A P O L w a s o b s e r v e d t o f o r m a s a y e l l o w s l u r r y a s t h e r e a c t i o n p r o c e e d e d . T h e w o r k u p o f t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t i n t h e s a m e m a n n e r a s V A N O L s y n t h e s i s , a n d V A P O L w a s i s o l a t e d a s y e l l o w c r y s t a l s i n g o o d y i e l d ( e n t r y 1 , T a b l e 4 . 4 ) . M i n e r a l o i l w a s b e l i e v e d t o d i s p e r s e t h e m a t e r i a l s i n t h e r e a c t i o n m i x t u r e a n d e n s u r e h o m o g e n e i t y a n d t h e r e b y l e a d t o t h e s u c c e s s f u l i m p r o v e m e n t i n t h e V A N O L s y n t h e s i s . T h i s e x p e r i e n c e p r o v e d t o b e t r u e a g a i n i n t h e c a s e o f V A P O L s y n t h e s i s . A d i r e c t b e n e fi t e m a n a t i n g f r o m t h i s w a s t h e f a c t t h a t t h e r e a c t i o n c o u l d b e fi n i s h e d w i t h o u t u n n e c e s s a r y i n t e r r u p t i o n s . F u r t h e r m o r e , t h e q u a l i t y o f t h e c r u d e p r o d u c t w a s g r e a t l y i m p r o v e d . l m p o r t a n t l y , t h e r e a c t i o n s c o u l d n o w b e c o n d u c t e d u s i n g c o n v e n t i o n a l h e a t i n g w i t h a n o i l b a t h t h a t g r e a t l y s i m p l i fi e s t h e o p e r a t i o n a l p r o c e d u r e m " 1 1 1 6 7 T a b l e 4 . 4 T e m p e r a t u r e e f f e c t s o n t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 b i n m i n e r a l o i l 0 t e m p e r a t u r e , t i m e 0 O O H a i r fl o w : 0 1 5 L / m i n ” > 0 O H O H 0 O m i n e r a l o i l ( 0 . 7 5 M ) O 9 1 6 b P h 5 0 9 P h P h 1 0 a E n t S c a l e o f 1 6 b T e m p e r a t u r e 3 T i m e C r u d e y i e l d o f Y i e l d o f ’ V ( 9 ) ( ° C ) ( h ) 1 0 a ( % ) 1 0 a ( % ) 1 4 . 3 1 1 9 0 3 2 . 5 8 6 . 1 8 4 . 3 b 2 5 . 0 0 1 8 0 3 5 . 5 9 3 . 4 6 9 5 ° 3 5 . 0 0 1 7 0 3 5 . 5 9 4 . 9 8 3 . 8 c 8 O i l b a t h t e m p e r a t u r e . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 4 . 2 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b C r y s t a l l i z e d f r o m C H Z C I Z . c C r y s t a l l i z e d f r o m e t h y l a c e t a t e . V \ fi t h t h e p r o m i s i n g r e s u l t i n h a n d ( T a b l e 4 . 4 , e n t r y 1 ) , a s e t o f r e a c t i o n s w e r e c o n d u c t e d t o p r o b e t h e o p t i m u m t e m p e r a t u r e . A s d i s c u s s e d a b o v e ( F i g u r e 4 . 2 ) , h i g h t e m p e r a t u r e s ( 1 9 0 ° C ) w e r e r e q u i r e d f o r t h e r e a c t i o n t o p r o c e e d a t a s y n t h e t i c a l l y u s e f u l r a t e l a r g e l y d u e t o r a d i c a l p r o d u c t i o n w a s s l o w . T h e r e w e r e s o m e c o n c e r n s f o r t h e o x i d a t i v e s t a b i l i t y o f 1 6 b a n d t h u s p e r f o r m i n g t h e r e a c t i o n u n d e r m i l d e r c o n d i t i o n s c o u l d t h e r e f o r e d e s i r a b l e . A s s u m m a r i z e d i n T a b l e 4 . 4 , t e m p e r a t u r e s a s l o w a s 1 7 0 ° C w e r e e f f e c t i v e t o d r i v e t h e r e a c t i o n t o c o m p l e t i o n a t a r e a s o n a b l e r a t e ( e n t r y 3 ) . 4 . 5 . 2 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A P O L W i t h t h e m e t h o d s d e s c r i b e d i n T a b l e 3 . 4 o f C h a p t e r t h r e e , a n a b u n d a n t s u p p l y o f t h e p r e c u r s o r 1 6 b i s r e a d i l y a v a i l a b l e , a n d t h e s y n t h e s i s o f V A P O L o n l a r g e s c a l e w a s n o w a t t a i n a b l e a n d t h e r e s u l t s a r e c o l l e c t e d i n T a b l e 4 . 5 . T h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 b i n m i n e r a l o i l p r o d u c e d r a c e m i c V A P O L r e l i a b l y o n 5 0 9 s c a l e i n e x c e l l e n t y i e l d ( T a b l e 4 . 5 , e n t r y 1 ) . A s m a l l a m o u n t o f m o n o m e r 1 6 8 1 6 b ( 1 . 8 g ) w a s r e c o v e r e d f r o m t h e r e a c t i o n a f t e r 2 4 h ( T a b l e 4 . 5 , e n t r y 1 ) . T h e r e a c t i o n g a i n e d f u l l c o n v e r s i o n w h e n i t w a s m a i n t a i n e d u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s f o r 3 6 h ( e n t r y 2 a n d 3 ) , w h i c h w a s e s s e n t i a l t o e n s u r e b e s t y i e l d . T a b l e 4 . 5 L a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n o f V A P O L i n t h e p r e s e n c e o f m i n e r a l o i l 0 1 7 0 ° C , t i m e 0 O H a i r fl o w : 0 . 1 5 L I m i n O H O H ‘ 0 m i n e r a l o i l ( 0 . 7 5 M ) C . C O 1 6 b P h P h P h 1 0 a E n t r y S c a l e o f 1 6 b T i m e C r u d e p r o d u c t 1 0 a a f t e r c n s t a l l i z a t i o n s a ( g ) ( h ) Y i e l d ( % ) M p ( ° C ) Y i e l d ( % ) M p ( ° C ) 1 5 0 0 ” 2 4 9 0 . 5 2 9 3 - 6 8 0 . 9 C 3 1 0 - 1 2 5 0 . 0 ” 3 6 9 7 . 5 2 9 7 - 9 8 8 . 8 3 0 8 - 9 3 5 0 . 0 b 3 6 9 1 . 1 2 9 6 - 9 9 2 . 7 3 0 6 - 9 4 4 8 . 0 d 3 6 9 9 . 5 3 0 0 1 9 7 . 1 3 1 0 - 1 a F r o m 1 L t o l u e n e ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 4 . 2 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . T h e r e p o r t e d 1 7 b . c m p o f 1 0 a i s > 2 5 0 ° C . b 1 6 b i s f r o m T a b l e 3 . 4 o f C h a p t e r t h r e e . C 1 8 9 o f 1 6 b w a s r e c o v e r e d . d 1 6 b i s f r o m t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f 1 7 b a n d 6 3 a i n e n t r y 2 , T a b l e 3 . 1 2 o f C h a p t e r T h r e e . N e x t , t h i s r e a c t i o n w a s a p p l i e d t o 1 6 b f r o m t h e C A E C c a s c a d e p a t h w a y ( T a b l e 4 . 5 , e n t r y 4 ) . I n f a c t , i t t u r n e d o u t t h a t t h i s r e a c t i o n w a s e q u a l l y a p p l i c a b l e t o t h e s u b s t r a t e . 4 . 6 S c o p e a n d l i m i t a t i o n s o f t h e c o u p l i n g r e a c t i o n u s i n g m i n e r a l o i l a s s o l v e n t T h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n w a s o r i g i n a l l y d e s i g n e d f o r ( a t - n a p h t h o l s w i t h a s u b s t i t u e n t m e t a - t o t h e h y d r o x y l f u n c t i o n a l i t y . W h i l e i t h a s o n l y b e e n a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f V A N O L a n d V A P O L u p u n t i l n o w , i t m a y b e c o m e m o r e w i d e l y u s e d w i t h t h e c u r r e n t i n t e r e s t i n t h e s e l i g a n d s . V W t h t h e o p t i m a l c o n d i t i o n s i d e n t i fi e d , t h e s t a g e w a s s e t f o r t h e s c r e e n o f a v a r i e t y o f s u b s t r a t e s t o t e s t t h e 1 6 9 g e n e r a l i t y o f t h e r e a c t i o n . 4 . 6 . 1 E l e c t r o n i c e f f e c t s I n c o l l a b o r a t i o n w i t h o t h e r g r o u p m e m b e r s , t h e s c o p e o f t h i s r e a c t i o n w a s e x a m i n e d w i t h r e g a r d t o s u b s t r a t e s w i t h d i f f e r e n t e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s a s e x e r t e d b y v a r i o u s s u b s t i t u e n t s o n t h e a r o m a t i c r i n g ( T a b l e 4 . 6 ) . T a b l e 4 . 6 P r e p a r a t i o n o f V A N O L d e r i v a t i v e s v i a t h e p h e n o l c o u p l i n g r e a c t i o n O 1 6 0 ° C , a i r fl o w A r I O H 1 ’ O m i n e r a l o i l , 2 4 h A r O H A r O H O 1 6 c - h 9 c — h E n t r y M o n o m e r s A r D i m e r s Y i e l d ( % ) “ 1 1 1 6 c a r — Q g - 9 c 5 6 2 1 6 d 0 Q 5 - 9 d 4 0 3 1 6 e 3 : ) ; — 9 e 6 9 4 1 6 f M e O Q i - 9 t 6 7 5 1 6 9 E t o — Q g — 9 9 6 0 F 3 C 6 1 6 h O i 9 h 0 F 3 0 a D r Z h e n j i e L u ’ s R e s u l t s D r Z h e n j i e L u f o u n d t h a t t h e r e a c t i o n a c c o m m o d a t e d b o t h e l e c t r o n - d o n a t i n g a n d s l i g h t l y e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g s u b s t i t u t e n t s o n t h e 3 - a r y l r e s i d u e s o f V A N O L ( T a b l e 4 . 6 , e n t r i e s 1 t o 5 ) . 1 8 f T h e s t r o n g l y e l e c t r o n - d e fi c i e n t m o n o m e r 1 6 h w a s 1 7 0 n o t a s u i t a b l e s u b s t r a t e , a n d d i d n o t p r o v i d e a n y d e t e c t a b l e p r o d u c t ( e n t r y 6 ) . A t t h i s s t a g e i t w a s s u s p e c t e d t h a t t h e r e a c t i o n f a i l e d b e c a u s e t h e t r i fl u o r o m e t h y l g r o u p s s i g n i fi c a n t l y r e m o v e e l e c t r o n d e n s i t y f r o m t h e n a p h t h o l r i n g , a n d a c c o r d i n g l y i n c r e a s e t h e e n e r g e t i c b a r r i e r f o r t h e o x i d a t i v e f o r m a t i o n o f t h e p h e n o l r a d i c a l . I f t r u e , t h i s m e t h o d w o u l d n o t b e u s e f u l f o r e l e c t r o n - p o o r n a p h t h o l s a n d p e r h a p s f u t u r e e x p e r i m e n t s w i l l c o n fi r m t h i s l i m i t a t i o n . 4 . 6 . 2 S t e r i c e f f e c t s O t h e r s u b s t r a t e s w e r e a l s o s u b j e c t e d t o t h e p h e n o l c o u p l i n g r e a c t i o n t o m a p t h e c o m p a t i b i l i t y w i t h d i f f e r e n t s t r u c t u r a l f e a t u r e s a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n S c h e m e 4 . 8 . 1 4 4 M r . D e s a i f o u n d t h a t t h i s m e t h o d w o r k s w e l l f o r t h e 3 , 8 - d i p h e n y I - 1 - n a p h t h o l 1 6 i , h o w e v e r , i s o l a t i o n o f 9 i f r o m m i n e r a l o i l w a s n o t p o s s i b l e e v e n w i t h m u l t i p l e s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n s d u e t o t h e i r e x t r e m e l y c l o s e p o l a r i t y . C o g n i z a n t o f t h i s , i t i s a n t i c i p a t e d t h a t o t h e r h i g h b o i l i n g p o i n t s o l v e n t s s u c h a s d i p h e n y l e t h e r ( b p = 2 5 9 ° C ) o r e t h y l e n e g l y c o l ( b p = 1 9 6 — 1 9 8 ° C ) c o u l d f a c i l i t a t e t h i s r e a c t i o n t o e l i m i n a t e t h e s e p a r a t i o n i s s u e s a s s o c i a t e d w i t h m i n e r a l o i l . 1 3 1 " “ a F o r t u n a t e l y , M r D e s a i f o u n d t h a t t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 i u n d e r n e a t c o n d i t i o n s ( w i t h o u t m i n e r a l o i l ) w a s s u c c e s s f u l , y i e l d i n g l i g a n d 9 i i n 6 5 % y i e l d m a ' b T h e s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s w e r e f o u n d s u i t a b l e f o r 1 6 k a s w e l l ; i n t h i s c a s e , m o d e r a t e y i e l d o f 9 k w a s o b t a i n e d o n s m a l l s c a l e s , b u t t h e m i n e r a l o i l p r o t o c o l w a s n o t a t t e m p t e d o n t h i s s u b s t r a t e m b 1 7 1 0 D P h P h O H 1 6 a m i i r n fl e o r w a : l 5 0 o . i l ° 1 c 5 ( U . m 2 9 0 g i r M ) 1 6 k O ’ 4 3 O H t B u 0 H 1 0 i . n 6 1 e 5 5 r m ° U l a , C m i o i a n l i , ( 1 9 0 ° C , n e C r a fl 1 . 0 o 6 9 t . 2 a w h M ) i r > ‘ O O P h O H O P h H 9 P H h P O h H O Q O 9 9 k b 5 4 % n o t d e t e c t e d S c h e m e 4 . 8 S t e r i c e f f e c t s o f t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g r e a c t i o n P h P h 9 i 6 5 % w i t h o u t m i n e r a l o i l 1 6 i O 1 7 0 ° c O a i r f l o w : 0 . 1 5 U m i L m i n e r a l o i l ( 0 . 7 5 M T 1 6 ] a . . £ 0 4 3 1 6 5 C , a l r , 1 2 h : O p . O H O O 1 6 ! 9 1 n o t d e t e c t e d T h e h i g h l e v e l o f c o n v e r s i o n o b s e r v e d f o r t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 i t o g i v e 9 i d e m o n s t r a t e d t h a t t h e o x i d a t i v e d i m e r i z a t i o n c o u l d p r o c e e d s a t i s f a c t o r i l y w i t h s t e r i c a l l y d e m a n d i n g s u b s t r a t e s . H o w e v e r , s u b s t r a t e s l a c k i n g t h e m e t a - s u b s t i t u e n t s i m p l y f a i l e d t o g e n e r a t e s u b s t a n t i a l a m o u n t s o f t h e d i m e r i c p r o d u c t . 3 1 4 5 ' 1 3 8 D r e s u l t e d i n t h e F o r e x a m p l e , a p p l y i n g t h i s p r o c e d u r e t o 1 - n a p h t h o l 4 f o r m a t i o n o f h a r d l u m p s , w h i c h w e r e d i f fi c u l t t o b r e a k u p a n d t o t r a n s f e r o u t o f t h e fl a s k . O n t h e c o n t r a r y , f o r s t e r i c a l l y c r o w d e d m o n o m e r s s u c h a s 1 6 l , n o d i m e r i c p r o d u c t 9 | w a s d e t e c t e d . 1 7 ' ° ' ° 1 7 2 T h e r e s u l t s d e s c r i b e d a b o v e r e p r e s e n t e f f o r t s t o a c h i e v e a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e i n t e r p l a y o f t h e m a n y r e a c t i o n v a r i a b l e s . H o w e v e r , t h e s c o p e o f t h e r e a c t i o n i s s t i l l n o t f u l l y e l u c i d a t e d , a l t h o u g h t h e p r e l i m i n a r y d a t a b e g i n t o d e fi n e t h e e x t e n t o f t h e s c o p e o f t h e r e a c t i o n . C o n s i d e r i n g t h a t b i a r y l s t r u c t u r a l m o t i f s a r e o f t e n a n i n t e g r a l f e a t u r e o f p h a r m a c o l o g i c a l l y a n d b i o l o g i c a l l y a c t i v e c o m p o u n d s , 1 3 9 t h e s e e f f o r t s o f f e r a n o p p o r t u n i t y t o f o r m u l a t e m o r e b r o a d l y a p p l i c a b l e p r o c e d u r e s f o r t h e i r s y n t h e s e s . 4 . 7 F u t u r e p e r s p e c t i v e A s i m p r e s s i v e a s i t i s , t h e o x i d a t i v e s e l f - c o u p l i n g o f 1 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s u s i n g a i r i s a s i m p l e a n d e f f e c t i v e s y n t h e t i c m e t h o d f o r t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . T h e r e m a r k a b l e e f f e c t i v e n e s s o f m i n e r a l o i l a s s o l v e n t h a s b e e n d e v e l o p e d f o r t h i s p r o c e s s a s a n a t u r a l p r o g r e s s i o n o f t h e s e i n v e s t i g a t i o n s . W h i l s t u n d e r s t a n d i n g t h e c h e m i s t r y b e h i n d w h a t u l t i m a t e l y c o n t r o l l e d t h e r e a c t i o n a l l o w e d f o r t h e p r o c e s s t o b e o p e r a t e d a t l o w e r t e m p e r a t u r e , i t i s s t i l l t o o h i g h 1 3 1 t o b e g e r m a n e f o r t h e u l t i m a t e g o a l o f a s y m m e t r i c p h e n o l c o u p l i n g . T h e r e f o r e , o n e f u t u r e g o a l s i n p u r s u i n g a s y m m e t r i c s y n t h e s e s o f t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s i s t o l i b e r a t e r a d i c a l g e n e r a t i o n f r o m t h e t y r a n n y o f d e m a n d i n g h i g h t e m p e r a t u r e s o r t o e l i m i n a t e t h e f o r m a t i o n o f r a d i c a l a l t o g e t h e r . I n f a c t , b y u s i n g c o p p e r - b a s e d o x i d a n t , t h e s y n t h e s i s o f V A N O L v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 a h a s b e e n s u c c e s s f u l l y r e a l i z e d a t l o w e r t e m p e r a t u r e ( 1 4 0 ° C ) . 1 1 2 C a t a l y s i s , o f f e r s p o t e n t i a l s o l u t i o n s t o t h e s e i n h e r e n t d r a s t i c c o n d i t i o n s o f t h e p h e n o l c o u p l i n g r e a c t i o n b y l o w e r i n g t h e a c t i v a t i o n e n e r g y a n d b y a l l o w i n g r e a c t i o n s t o b e c o n d u c t e d a t l o w e r t e m p e r a t u r e s . I n d e e d , a v a r i e t y o f m e t h o d s t o 1 7 3 g e n e r a t e c h i r a l b i a r y l s b y u s i n g m e t a l - m e d i a t e d o x i d a n t s h a s b e e n e x t e n s i v e l y e x p l o r e d . 1 “ € " 1 3 8 ' 1 3 1 A r e c e n t o b s e r v a t i o n o n t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 0 3 u s i n g S I ' I 0 2 a s c a t a l y s t ( S c h e m e 4 . 9 ) i l l u s t r a t e s t h i s p o s s i b i l t y . 1 4 7 S c h e m e 4 . 9 E f fi c i e n t o x i d a t i v e d i m e r i z a t i o n o f 1 0 3 t o 1 0 4 1 ‘ 4 7 O H O H O H 3 . . . . . . : 9 C O 2 3 ° C , 7 2 h M e N 0 2 O M e 1 0 3 1 0 4 M 8 1 % F o r o u r p u r p o s e s , t h e a s y m m e t r i c c a t a l y t i c c o u p l i n g o f 2 - n a p h t h o l e x e m p l i fi e d 0 1 3 7 ! ) p r o v i d e s a n i m p o r t a n t c o n s i d e r a t i o n i n f u t u r e b y t h e r e a c t i o n i n S c h e m e 4 . 1 e f f o r t s w i t h r e s p e c t t o t h e d e v e l o p m e n t o f a n a l o g o u s m e t h o d o l o g y f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . S c h e m e 4 . 1 0 C h i r a l v a n a d i u m ( V ) c a t a l y s t s f o r t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 0 5 1 3 7 ” 1 0 6 ( 5 m o l % ) _ 0 “ a i r , C H Z C I Z C O 0 “ 0 , ° C 7 2 h “ ’ 5 ( S ) - B I N O L 5 6 % y i e l d , 9 7 % e e 4 . 8 C o n c l u d i n g r e m a r k s A m e t h o d f o r t h e h i g h - y i e l d p r o d u c t i o n o f t h e r a c e m i c V A N O L l i g a n d b y o x i d a t i v e s e l f - c o u p l i n g h a s b e e n i n v e s t i g a t e d . U n d e r s o l v e n t - f r e e c o n d i t i o n s , t h e p h e n o l i c c o u p l i n g d e l i v e r e d t h e b i n a p h t h o l l i g a n d V A N O L u s i n g a i r a s o x i d a n t . H o w e v e r , p r e c i p i t a t i o n o f t h e p r o d u c t d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e r e a c t i o n r e n d e r e d t h e s t i r r i n g d i f fi c u l t a n d g r e a t l y s l o w e d t h e r e a c t i o n . T h i s n e c e s s i t a t e d t h e p e r i o d i c i n t e r r u p t i o n o f t h e r e a c t i o n a n d r e m o v a l o f t h e p r o d u c t V A N O L f r o m t h e c r u d e 1 7 4 r e a c t i o n m i x t u r e . T h i s m a d e t h e p r o c e s s i n e f fi c i e n t a n d t e d i o u s . T h e s e p r o b l e m s h a v e b e e n t a c k l e d v e r y e f fi c i e n t l y b y i n c l u s i o n o f m i n e r a l o i l a s t h e r e a c t i o n m e d i a . T h u s , t h e p r o d u c t s a r e f o r m e d a s fi n e l y d i s p e r s e d p a r t i c l e s , w h i c h d r a m a t i c a l l y e n h a n c e d t h e r e a c t i o n r a t e . W i t h s i g n i fi c a n t i m p r o v e m e n t i n t h e q u a l i t y o f t h e c r u d e p r o d u c t , d o w n s t r e a m w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n s t e p s a r e s i m p l i fi e d . A l l t h e s e f a c t o r s f a c i l i t a t e t h r o u g h p u t d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e w h o l e p r o c e s s e s . T h e r e a c t i o n t o l e r a t e s a d i v e r s i t y o f f u n c t i o n a l g r o u p s i n t h e m o n o m e r i c p r e c u r s o r s . \ M t h t h e a r r i v a l o f t h i s n e w m e t h o d o l o g y , r a p i d a c c e s s t o v a r i o u s V A N O L / V A P O L d e r i v a t i v e s s h o u l d b e f e a s i b l e . 1 7 5 “ ' i l l i j i l i i j j l j i j i l i j i j l j l i l l j j j l l l l “ V a ? . g - c . _ . . . M . H I » 3 u l 3 . . . . . . . m 4 m h t : . W H . r . J . n : . l l ‘ 1 1 . . u I h V I . w » I 1 u I h . l 1 l T . c ! . t : 5 i ! i . i z “ t ‘ 1 J 4 F . : 6 ‘ i t [ J 0 . 1 l 2 h 1 X ! . t : . l v r . 5 . : i 1 9 | . 3 z 4 3 8 g 1 \ . a l i 1 t . i o . . a ' 9 . 9 l . . l . i ‘ v ‘ ! i » . 5 ‘ I 3 2 I . W . A 1 1 # J ! A 1 } . I : . J 9 . . . . . 1 . . - . 5 . A t l . . r s . . V t i ( a 1 l : t v . J . J - J ) ‘ . i ’ . . % ? l k n 8 a u . . ! s . 8 . . . . A ‘ . . A . . a . m m t I D . . , s . < . a . ; X . 0 . A v . . n . . . § . . - . 4 . I x ‘ I . . A . . t - . 1 . . . . . . Q } . . . . 5 . Q . . . . 3 ) . a h . . 1 1 : v I . I A I . I 1 . . . 9 5 . 3 3 1 ‘ . : . . . 2 3 . : ! ‘ £ : . n . ? . . . . u . . . g } 1 5 ” H 1 3 5 . w 5 . “ - . . . 1 a . . 0 ; : 1 6 a 0 3 fi “ - . 1 £ . u 4 . . $ h n h . t i ~ . h : ‘ s ‘ : : A q u t “ 1 2 w . l . } ‘ h t v a . } t . A 4 1 . . . fi . . p I fi . a ‘ s x 9 r l “ A N 1 h a I 1 6 1 a c . u . V L . 9 a 1 ‘ { 1 . I ‘ 6 0 . . . x . 2 1 . . . ! fl 1 . ! z ; % n ! . . z 2 “ a t 5 A l \ . “ . a . \ . ¢ . . ‘ I » fl ‘ ( ~ ‘ . . u £ . 3 . . I 1 fl ‘ 3 Q ‘ x ‘ H ‘ s . I i Q 3 \ I . “ % e 3 . . 3 k . 7 a a 3 9 n 1 1 s . 1 1 . . [ . . 0 : . . 1 1 5 n q i : 1 V l i 1 L u fl t 3 I h t 9 l l £ A ‘ t 1 I A x a 4 x § . . . t w . - ! g . ’ E , 1 I 1 3 { 1 ! 1 . 5 A g a t i L x v l . ! . . t \ . ! ‘ . a . i 1 ! . ! \ . l ! n I L . . . . . C \ 3 " . 9 F P ! n - I i u t - C n O A I I . ~ . L 4 ‘ . . . . . . . . » p 2 . . . . o ‘ l ‘ t I E I - u f l b ‘ A v a i l . . . » . . O . 3 - ( < E l i - W ( 1 | : . . . . 5 2 0 a ; “ T I — 7 ’ 5 L I B R A R Y M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y P L A C E I N R E T U R N B O X t o r e m o v e t h i s c h e c k o u t f r o m y o u r r e c o r d . T O A V O I D F I N E S r e t u r n o n o r b e f o r e d a t e d u e . M A Y B E R E C A L L E D w i t h e a r l i e r d u e d a t e i f r e q u e s t e d . D A T E D U E D A T E D U E D A T E D U E 5 / 0 8 K : I P r o i / A o c & P r o l e I R C / D a t e o m . h d d V A N O L A N D V A P O L C H E M I S T R Y : N E W M E T H O D O L O G I E S , L A R G E S C A L E S Y N T H E S I S , D E R I V A T I V E S , A N D S Y N T H E T I C A P P L I C A T I O N S V O L U M E I I B y Z h e n s h e n g D i n g A D I S S E R T A T I O N S u b m i t t e d t o M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y i n p a r t i a l f u l fi l l m e n t o f t h e r e q u i r e m e n t s f o r t h e d e g r e e o f D O C T O R O F P H I L O S O P H Y C h e m i s t r y 2 0 0 9 C H A P T E R F I V E U N R A V E L I N G T H E R E S O L U T I O N O F T H E V A N O L A N D V A P O L L I G A N D S A l o n g w i t h t h e e s t a b l i s h m e n t o f e l e g a n t a n d e f f e c t i v e s y n t h e t i c p r o c e s s e s o f r a c e m i c V A N O L a n d V A P O L , t h e i n t r o d u c t i o n o f t h e p r o p e r c o n f i g u r a t i o n a b o u t t h e c h i r a l a x i s i n t h e s e d i m e r i c l i g a n d s i s t h e fi n a l r e q u i r e m e n t . H o w e v e r , t h e a b s e n c e o f m e t h o d s f o r t h e a s y m m e t r i c f o r m a t i o n o f t h e b i a r y l b o n d s b y d e f a u l t l e a v e s c l a s s i c a l r e s o l u t i o n a s t h e c r u c i a l l y i m p o r t a n t s o u r c e o f t h e e n a n t i o p u r e l i g a n d s . A s a r e s u l t , t h e n e x t t a s k i s t o d e v e l o p a r e l i a b l e p r o c e d u r e f o r c o n d u c t i n g t h e r e s o l u t i o n v i a t h e f o r m a t i o n s o f d i a s t e r e o m e r i c s a l t s a n d a l s o t o l i b e r a t e b o t h o f t h e l i g a n d s f r o m t h e i r s a l t s . 5 . 1 I n t r o d u c t i o n R e s o l u t i o n v i a d i a s t e r e o m e r i c s a l t f o r m a t i o n i n v o l v e s t h e a c i d - b a s e r e a c t i o n o f a r a c e m a t e w i t h a n e n a n t i o p u r e r e s o l v i n g a g e n t . 1 4 8 T h i s f u r n i s h e s t w o d i a s t e r e o m e r s , w h i c h d i f f e r i n p h y s i c a l p r o p e r t i e s . A d i f f e r e n c e i n s o l u b i l i t y i s o f t e n u s e d t o s e p a r a t e t h e d i a s t e r e o m e r s . B e c a u s e b o t h i s o m e r s o f t h e l i g a n d s a r e d e s i r e d , t h i s r e n d e r s r e s o l u t i o n a s t h e i d e a l m e t h o d o f c h o i c e . I n g e n e r a l , t h e c r i t i c a l a n a l y s i s o f a r e s o l u t i o n p r o c e d u r e w i t h t h e p u r p o s e o f fi n d i n g a n e c o n o m i c a l l y v i a b l e p r o c e s s c a n b e d i s s e c t e d i n t o t h e f o l l o w i n g s t e p s : ( i ) s e l e c t i o n o f a r e s o l v i n g a g e n t t h a t f o r m s r e a d i l y s e p a r a b l e d i a s t e r e o m e r s w i t h t h e t a r g e t r a c e m a t e ; ( i i ) fi n d i n g a s u i t a b l e m e t h o d f o r d i a s t e r e o m e r s e p a r a t i o n ; ( i i i ) p u r i fi c a t i o n o f t h e s e p a r a t e d d i a s t e r e o m e r o r t h e e n a n t i o m e r p r e p a r e d t h e r e f r o m . T h e b a s i c p r o c e d u r e f o r t h e r e s o l u t i o n o f t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s h a v e b e e n d e fi n e d ( S c h e m e 5 . 1 ) . H o w e v e r , t h e c o n d i t i o n s h a v e t o b e m o d i fi e d 1 7 6 o w i n g t o t h e l o w e f fi c i e n c y o f t h e p r o c e d u r e o n l a r g e - s c a l e s . T h u s t h e s t a r t i n g p o i n t f o r f u r t h e r d e v e l o p m e n t h a s e f f o r t s d i r e c t e d b e i n g t o o p t i m i z e s t e p s ( i i ) a n d ( i i i ) i n t h e h u n t f o r a n e f fi c i e n t r e s o l u t i o n p r o c e s s f o r b o t h V A N O L a n d V A P O L . S c h e m e 5 . 1 T h e p u b l i s h e d p r o c e d u r e f o r t h e r e s o l u t i o n o f 9 3 a n d 1 0 a O 1 ) H C I 2 M e 8 0 o P h O H 1 ) P 9 0 3 3 ) R e d - A I f r ° m * 9 " r l d r n e t o l u e n e > 9 9 % e e P h 0 O H 2 ) H 2 0 1 0 0 % _ 0 m o t h e r s a m e a s a b o v e M 9 " 6 7 / ° - ¢ f r o m E S a l 1 u o r . - 0 ( S i l t - l l ) c r y s t a l l i z a t i o n > 9 9 % e e 1 9 a S t e p ( i i i ) 1 ) H C I ‘ 0 2 ) m g ; ( + ) - 1 0 a , 8 0 % O 1 ) P O C I 3 S a l t - 1 3 ) R e d - A l ' f r o m o t 1 0 a P h O H r i d i n e p r . 0 ‘ , , O ( - ) - c i n c h o n i d i n e t o l u e n e > 9 9 / ° e e p h O H 2 ) H 2 0 c r y s t a l l i z a t i o n 1 0 7 2 0 / O 1 0 0 % m ° t h e r S I f ) - a m 0 l i q u o r s a m e a s a b o v e r o m : a ( S a l t - 2 ) > 9 9 % e e i 1 0 a S t e p ( i i i ) / H H H O N \ / N ( - ) - b r u c i n e 1 0 6 ( - ) - c i n c h o n i d i n e 1 0 7 5 . 2 P r e p a r a t i o n o f V A N O L — a n d V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d T o r e s o l v e V A N O L a n d V A P O L , t h e y w e r e fi r s t c o n v e r t e d t o t h e c o r r e s p o n d i n g p h o s p h o r i c a c i d s 1 0 4 a n d 1 0 5 . T h e p u b l i s h e d m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e s e a c i d s ( 1 0 4 a n d 1 0 5 ) w e r e fi r s t r e p e a t e d u n d e r t h e c o n d i t i o n s t h a t a r e d e s c r i b e d i n t h e l i t e r a t u r e . 1 7 b T h i s i n v o l v e s t h e r e a c t i o n o f t h e f r e e l i g a n d s w i t h P O C I 3 i n r e fl u x i n g p y r i d i n e . T h e i n t e r m e d i a t e p h o s p h o r y l c h l o r i d e 1 7 7 w a s t h e n h y d r o l y z e d i n b o i l i n g w a t e r f o l l o w e d b y q u e n c h i n g w i t h r e fl u x i n g 6 N H C I ( T a b l e 5 . 1 ) . W h i l e s u c c e s s f u l , t h i s p r o c e s s s u f f e r s f r o m t h e r e l a t i v e l y h a r s h r e a c t i o n , t e d i o u s t e m p e r a t u r e v a r i a t i o n s a n d s o l v e n t t r a n s f e r s . T h e u t i l i z a t i o n o f v a s t e x c e s s e s o f t h e r e a g e n t s a l s o i n d u c e s c o s t a n d s a f e t y c o n c e r n s . T a b l e 5 . 1 P r e p a r a t i o n o f 1 0 4 ( f r o m V A N O L ) a n d 1 0 5 ( f r o m V A P O L ) v i a t h e r e p o r t e d 1 7 b p r o c e d u r e a x . “ A ? “ 4 ' 1 ) P O C I 3 , 1 . 5 e q , 4 " ' p y r i d i n e ( 0 . 3 M ) 1 ) R e m o v e 0 ‘ ~ " 2 5 ° C , 2 h _ 9 0 ° C _ p y r i d i n e = 1 ) C o o l d o w n > O 2 ) 9 0 ° c , 2 . 5 h 1 . 5 h 2 ) 6 N H C I 2 ) H 2 0 , fi l t r a t e P “ 0 : 1 2 2 3 ) 0 0 0 ' d o w n r e fl u x , 1 . 5 h 0 O H H 2 0 , 2 5 e q 0 A x . “ O ' w “ . . 4 ) 9 a ( V A N O L ) ‘ 5 ’ 1 0 a ( V A P O L ) 1 0 4 , 1 0 5 E n t r y S u b s t r a t e S c a l e ( 9 ) P y r i d i n e ( m L ) Y i e l d ( % ) P r o d u c t 1 1 0 . 0 8 0 1 0 0 2 3 0 . 0 2 5 0 1 0 0 3 3 0 . 0 2 5 0 9 5 . 3 4 “ 9 1 ° " 5 0 . 0 4 0 0 1 0 0 1 0 4 5 1 0 0 . 0 8 0 0 9 9 . 0 6 1 0 0 . 0 8 0 0 9 7 . 0 7 1 0 3 . 8 8 0 0 1 0 0 8 4 0 . 3 2 5 0 8 7 . 8 9 V A Z E L 4 5 . 0 2 5 0 9 4 . 6 1 0 5 1 0 4 6 . 0 3 5 0 1 0 0 a F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n s 7 . 5 . 1 a n d 7 . 5 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . A n o t h e r c o n c e r n o f t h i s p r o c e s s i s t h e w a y i n w h i c h t h e p r o d u c t i s i s o l a t e d f r o m t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e a n d t h e w a y i n w h i c h i t i s d r i e d . T h i s i s i m p o r t a n t b e c a u s e t h e p h o s p h o r i c a c i d s a r e o b t a i n e d b y p r e c i p i t a t i o n f r o m H C I a s fi n e l y d i s p e r s e d p a r t i c l e s , w h i c h c a n b l o c k t h e fi l t e r p a p e r a n d l e a d t o a v e r y s l o w fi l t r a t i o n o n - s c a l e . M o r e o v e r , i t i s d i f fi c u l t t o d r y t h e p r o d u c t s s i n c e t h e y a r e 1 7 8 J . \ p r e c i p i t a t e d d i r e c t l y f r o m w a t e r . H e n c e , t h e e n t i r e p r o c e d u r e w a s r e e v a l u a t e d , b e g i n n i n g w i t h a l i t e r a t u r e s e a r c h t h a t w a s a i m e d a t u n r a v e l i n g a l t e r n a t i v e o p e r a t i o n a l o p t i o n s . A f t e r t h e l i t e r a t u r e s c r e e n i n g , M r . A m a n D e s a i f o u n d t h a t t h e h a r s h c o n d i t i o n s o f t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e w e r e n o t n e c e s s a r y t o s y n t h e s i z e 1 0 4 a n d 1 0 5 . 1 4 4 T h e s a m e r e s u l t s w e r e a f f o r d e d u n d e r m u c h m i l d e r c o n d i t i o n s ( T a b l e 5 . 2 ) . T h e m a j o r a d v a n t a g e , h o w e v e r , w a s o f f e r e d b y t h e o p p o r t u n i t y t o c o n d u c t t h e s y n t h e s i s i n o n e p o t . A f u r t h e r u p s i d e t o t h i s p r o c e d u r e i s t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e s u b s t r a t e s ( 9 a a n d 1 0 a ) i n p y r i d i n e c o u l d b e r a i s e d f r o m 0 . 3 M t o 0 . 6 M , a l l o w i n g t h e u s e o f l e s s p y r i d i n e . T a b l e 5 . 2 N e w p r o c e d u r e t o p r e p a r e 1 0 4 ( f r o m V A N O L ) a n d 1 0 5 ( f r o m V A P O L ) a A I \ \ \ \ I I I \ a ’ v 0 P O C I 3 , 2 e q P h O H p y r i d i n e ( 0 . 6 M ) ; H 2 0 . ( 0 . 7 6 M ) ; 1 ) R e m o v e p y r i d i n e _ _ P h P h O H 2 5 c c , 6 h 2 5 c c , 2 h ' 2 ) C H Z C I Z ( 0 . 3 6 M ) ' P h 0 w a s h w i t h 1 N H C I ~ 5 " " 9 a ( V A N O L ) 1 0 a ( V A P O L ) 1 0 4 , 1 0 5 E n t r y S u b s t r a t e S c a l e ( 9 ) P y r i d i n e ( m L ) Y i e l d ( % ) P r o d u c t 1 0 . 9 2 3 . 0 1 0 0 2 4 0 . 0 1 5 0 9 6 . 4 3 V A g N a O L 4 0 . 0 1 5 0 1 0 0 1 0 4 4 4 0 . 7 1 5 0 1 0 0 5 3 8 . 8 1 5 0 1 0 0 6 V A P O L 1 0 a 3 0 . 9 1 7 0 1 0 0 1 0 5 a F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n s 7 . 5 . 1 a n d 7 . 5 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . I m p l e m e n t a t i o n o f t h e s e c h a n g e s r e s u l t e d i n a n a p p r e c i a b l e t h r o u g h p u t i m p r o v e m e n t , w h i c h w a s l a r g e l y a t t r i b u t e d t o p e r f o r m i n g t h e s e q u e n c e i n a o n e - p o t s c e n a r i o . F u r t h e r m o r e , t h e p r o d u c t w a s o b t a i n e d b y w a s h i n g t h e C H z c l z 1 7 9 s o l u t i o n o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w i t h H C l ( 1 N ) . T h i s w a s n o t o n l y m u c h m i l d e r , b u t a l s o e l i m i n a t e d t h e t i m e - c o n s u m i n g fi l t r a t i o n p r o t o c o l . T h i s n e w p r o c e d u r e i s n o w a l s o b e i n g u s e d i n t h e s y n t h e s i s o f o p t i c a l l y p u r e V A N O L a n d V A P O L p h o s p h o r i c a c i d s , 1 4 4 w h i c h h a v e b e e n d e m o n s t r a t e d a s e f f e c t i v e c h i r a l B r o n s t e d a c i d c a t a l y s t s . 2 2 5 . 3 R e s o l u t i o n o f V A N O L — p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 : 1 ’ t g e n e r a t i o n m e t h o d A s d e s c r i b e d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n , a n e f fi c i e n t p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f t h e r a c e m i c V A N O L - p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 h a s b e e n d e v e l o p e d . W e t h e n m o v e d t o t h e r e s o l u t i o n o f t h i s c o m p o u n d b y u s i n g ( - ) - b r u c i n e 1 0 6 t o g e n e r a t e d i a s t e r e o m e r i c s a l t s . 5 . 3 . 1 I n t r o d u c t i o n T o b e a b l e t o r e a l i z e s u c h a s c h e m e , s e v e r a l v a r i a b l e s h a d t o b e c o n s i d e r e d : ( i ) t h e o p t i m u m c o n d i t i o n s f o r d i a s t e r e o m e r s e p a r a t i o n ( s o l v e n t s , c o n c e n t r a t i o n , t e m p e r a t u r e , e t c ) ; ( i i ) t h e p r o c e d u r e s t o l i b e r a t e o f b o t h e n a n t i o m e r s o f t h e f r e e l i g a n d s ; a n d fi n a l l y , ( i i i ) t h e m e t h o d t o d e t e r m i n e o p t i c a l p u r i t y ( e e ) o f t h e s a l t s . I n v i e w o f t h e l o w c o s t a n d b u l k a v a i l a b i l i t y o f ( - ) - b r u c i n e , a n d p a r t i c u l a r l y i t s s u c c e s s i n t h e r e s o l u t i o n o f V A N O L - p h o s p h o r i c a c i d i n e a r l y i n v e s t i g a t i o n s , 1 7 b w e d e c i d e d t o c o n t i n u e t h e s t u d i e s w i t h o n e e q u i v a l e n t o f t h i s r e s o l v i n g a g e n t . R e d u c t i v e c r a c k i n g o f t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t s b y V i t r i d e ® ( i . e . R e d - A l ) w a s t h e m e t h o d o f c h o i c e t o r e l e a s e t h e O p t i c a l l y e n r i c h e d V A N O L l i g a n d . T h e e e o f V A N O L c o u l d b e e a s i l y d e t e r m i n e d b y H P L C o n a P i r k l e D - p h e n y l g l y c i n e c o l u m n ( s e e S e c t i o n 7 . 5 . 3 . 1 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s ) . T h u s , t h e e f f o r t s w e r e f o c u s e d o n o p t i m i z a t i o n o f t h e c o n d i t i o n s . 1 8 0 M o t h e r l i q U O L S 2 a 3 1 l t . 2 - 5 l l 2 - 5 9 L I 5 1 0 ” M o t h e r l i q u o r S a 1 l 0 - t 1 l - , l 8 7 . 9 e 7 . 9 9 5 . % 4 d % 5 . 3 . 2 I n v e s t i g a t i o n s o f c r y s t a l l i z a t i o n s o l v e n t s f o r t h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 T h e r e p o r t e d p r o c e d u r e i n v o l v e s b o i l i n g a m i x t u r e o f 1 0 4 ( 2 7 g ) a n d b r u c i n e i n 1 L o f e t h a n o l . 1 7 b I t w a s fi r s t r e p e a t e d o n l a r g e r s c a l e ( 1 1 2 . 8 g o f 1 0 4 , F i g u r e 5 . 1 ; s e e S e c t i o n 7 . 5 . 3 . 1 o f C h a p t e r S e v e n f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s ) . S h o c k i n g l y , t h e s o l i d d i d n o t c o m p l e t e l y d i s s o l v e i n 4 . 2 L e t h a n o l e v e n a f t e r r e fl u x i n g f o r 3 h . A s a r e s u l t , u p o n c o o l i n g t o 2 5 ° C a n d c o l l e c t i o n o f t h e s o l i d , t h e e e ( 9 7 . 6 % e e ) o f t h e fi r s t s a l t ( s a l t - l ) w a s l o w e r t h a n r e p o r t e d . T h i s s a l t w a s r e fl u x e d w i t h a n o t h e r 4 L e t h a n o l , b u t s t i l l f a i l e d t o c o m p l e t e l y d i s s o l v e , a n d o n l y a s l i g h t i m p r o v e m e n t i n e e w a s o b s e r v e d ( 9 8 . 7 % e e ) . O n t h e o t h e r h a n d , t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t i n t h e m o t h e r l i q u o r ( s a l t - l l , 1 2 3 . 5 g , 7 7 . 9 % e e ) i s m u c h m o r e s o l u b l e i n b o i l i n g E t O H . A f t e r r e m o v a l o f t h e s o l v e n t f r o m t h e m o t h e r l i q u o r , t h e r e s i d u e c o u l d b e c o m p l e t e l y d i s s o l v e d i n 2 . 5 L o f b o i l i n g e t h a n o l . U n f o r t u n a t e l y , t h i s p r o c e d u r e f a i l e d t o e n h a n c e t h e o p t i c a l p u r i t y o f t h i s m a t e r i a l a s i n d i c a t e d b y t h e i d e n t i c a l e e v a l u e s o f t h e s a l t i n t h e c r y s t a l a n d i n t h e m o t h e r l i q u o r ( F i g u r e 5 . 1 ) . F i g u r e 5 . 1 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 o n 1 1 2 . 8 9 s c a l e u s i n g E t O H C g s t a l _ S a l t - l , 9 7 . 6 % 8 ; ] b o n e d i n 4 L _ S a l t - l , 9 8 . 7 % d e 1 1 2 . 8 9 1 0 4 , 4 . 2 L ' 9 2 . 8 9 , 8 7 . 0 % I E t O H f o r 3 h r t 8 4 . 0 g , 7 8 . 8 % I 1 0 0 . 4 g b r u c i n E t O H S a l t - l l , 7 7 . 7 % d e C W S t a ' _ 1 9 . 1 g , 1 7 . 8 % l T h e f a i l u r e t o r e p r o d u c e t h e p u b l i s h e d r e s o l u t i o n p r o c e d u r e w a s c l e a r l y l i n k e d t o t h e l o w s o l u b i l i t y o f t h e s a l t - l i n E t O H . T o t e s t t h i s i d e a , d i s s o l u t i o n o f r a c e m i c 1 0 4 a l o n e ( 5 3 g ) i n b o i l i n g E t O H w a s a t t e m p t e d b e f o r e b r u c i n e w a s a d d e d . 1 8 1 H o w e v e r , i t w a s f o u n d t h a t t h e s o l u b i l i t y o f 1 0 4 ( 7 g / L ) w a s a l s o u n a c c e p t a b l y l o w . C o n s e q u e n t l y , b o i l i n g e t h a n o l w a s d e e m e d u n s u i t a b l e f o r l a r g e - s c a l e r e s o l u t i o n . T h e p r e v i o u s s t u d i e s o n r e s o l v i n g 1 0 4 r e l i e d h e a v i l y o n e t h a n o l a s t h e s o l v e n t . 1 7 b C o n s i d e r i n g t h a t s o l v e n t s c a n h a v e a m a r k e d i m p a c t o n s o l u b i l i t y a n d t h u s o n t h e e f fi c i e n c y o f r e s o l u t i o n , t h e s o l u b i l i t y b e h a v i o r o f b o t h s a l t s ( s a l t - I a n d I I ) i n d i f f e r e n t s o l v e n t s w a s s u b s e q u e n t l y s u b j e c t e d t o i n v e s t i g a t i o n ( T a b l e 5 . 3 ) . T h i s s o l v e n t s c r e e n i n d i c a t e d t h a t c h l o r i n a t e d s o l v e n t s s u c h a s C H 2 C I 2 a n d 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) w e r e g o o d s o l v e n t s f o r s o l u b i l i z i n g s a l t - I b u t n o t f o r s a l t - l l . I t i s m o r e i n s p i r i n g t o o b s e r v e t h a t f o r s a l t - l l , c r y s t a l s f o r m e d f r o m e i t h e r o f t h e s e t w o s o l v e n t s u p o n c o o l i n g t h e b o i l i n g s a t u r a t e d s o l u t i o n s t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e . T a b l e 5 . 3 S o l u b i l i t y t e s t s o f t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t s f o r m e d b y 1 0 4 a n d b r u c i n e " S a l t D C M D C E E t O A c A c e t o n e H e x a n e T o l u e n e M e O H i P r O H l J V X / X / f o a m c X H c r y s t b c r y s t b X / X / f o a m ° X 8 P r o c e d u r e : t h e p u r e s a l t ( 0 . 5 g ) w a s h e a t e d t o r e fl u x w i t h s o l v e n t ( u p t o 2 0 m L ) u n t i l d i s s o l u t i o n , t h e n i t w a s c o o l e d d o w n t o 2 5 ° C . 1 / : h i g h l y s o l u b l e ; X : n o t s o l u b l e . b C r y s t a l s f o r m e d u p o n c o o l i n g t o 2 5 ° C . ° D i s s o l v e d b u t f o a m f o r m e d u p o n c o o l i n g . W e t h e n a t t e m p t e d t o r e v e r s e t h e o r d e r o f i s o l a t i o n a n d p r e c i p i t a t e s a l t - l l fi r s t b y u s i n g C H 2 C I 2 . O p e r a t i o n a l l y , t h e r e s o l u t i o n w a s p e r f o r m e d b y fi r s t d i s s o l v i n g t h e m i x t u r e o f t h e r e c - 1 0 4 ( 3 3 . 7 g ) a n d 1 e q u i v o f b r u c i n e i n b o i l i n g C H Z C I Z ( 6 5 0 m L ; i t w a s n o t i c e d t h a t t h e u s e o f C H 2 C | 2 a l o n e d i d n o t l e a d t o s u f fi c i e n t p r e c i p i t a t i o n u p o n c o o l i n g ) . H e x a n e s ( 2 0 0 m L ) w a s s l o w l y a d d e d t o t h i s r e fl u x i n g s o l u t i o n o v e r a p e r i o d o f 3 0 m i n . S a l t - l l p r e c i p i t a t e d r a p i d l y f r o m t h e h o t s o l u t i o n ( l e s s t h a n 2 m i n ) w i t h g o o d d . e . ( 9 4 . 9 % ) i n 8 3 . 5 % y i e l d ( F i g u r e 5 . 2 ; f o r 1 8 2 l i q u o r 7 3 . 9 % d e | E t O H f o r 3 h r 3 1 . 2 g , 9 6 . 4 Z I e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e : S e c t i o n 7 . 5 . 3 . 2 o f C h a p t e r S e v e n ) . F i g u r e 5 . 2 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n C H 2 C l 2 / h e x a n e s C r y s t a L S a l t - l l , 9 4 . 9 % d e l 1 ) 0 . 4 L C H Z C I 2 _ S a l t - l l , > 9 9 % d e l 3 3 . 7 g 1 0 4 , I 1 ) 0 . 6 5 L C H Z C I 2 3 1 . 0 9 b r u c m e l z m ' z L h e x a n e s M ° t h e L S a l t - l I b o i l e d i n 1 L _ S a l t - l , 9 6 . 4 % d e I n t h i s n e w r e s o l u t i o n s e q u e n c e , s a l t - l ( 7 4 % d . e . ) s t a y e d i n t h e m o t h e r l i q u o r , w h i c h w a s i s o l a t e d b y r e m o v a l t h e s o l v e n t s i n v a c u o . T o u p g r a d e i t s o p t i c a l p u r i t y , i t w a s b o i l e d w i t h 1 L E t O H f o r 3 h . A f t e r c o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e , fi l t r a t i o n o f t h e r e s u l t i n g s l u r r y y i e l d e d t h e b r u c i n e s a l t w i t h ( S ) - 1 0 4 ( s a l t - l ) i n 9 6 . 4 % y i e l d a n d w i t h 9 6 . 4 % d e . H o w e v e r , i t w a s a f r u s t r a t i n g s i t u a t i o n t h a t b o t h d i a s t e r e o m e r i c s a l t s w e r e o p t i c a l l y i m p u r e a t t h i s p o i n t . T h e r e f o r e , a l t e r n a t i v e m e t h o d s f o r p u r i fi c a t i o n o f t h e p r i m a r y p r o d u c t s ( t h e s a l t - l a n d s a l t - l l ) o f t h e a b o v e - d e s c r i b e d r e s o l u t i o n h a d t o b e d e v i s e d a n d w i l l b e d i s c u s s e d i n t h e f o l l o w i n g s e c t i o n s . 5 . 3 . 3 S t r a t e g i e s f o r t h e p u r i fi c a t i o n o f t h e d i a s t e r e o m e r i c a l l y i m p u r e s a l t s B e c a u s e t h e o p t i c a l p u r i t i e s o f b o t h s a l t s w e r e n o t a c c e p t a b l e , w e h a d t w o o p fi o n s : ( 1 ) R e c r y s t a l l i z a t i o n o f e a c h d i a s t e r e o m e r i c s a l t t o a n a c c e p t a b l e l e v e l o f o p t i c a l p u r i t y . T h e s e t w o s a l t s c o u l d b e f u r t h e r r e c r y s t a l l i z e d t o i m p r o v e t h e o p t i c a l p u r i t y , t o t h e p o i n t w h e r e e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e f r e e V A N O L c o u l d b e g a i n e d . ( 2 ) P e r f o r m t h e c l e a v a g e o n t h e i m p u r e s a l t s f o l l o w e d b y c r y s t a l l i z i n g t h e f r e e V A N O L l i g a n d t o o p t i c a l p u r i t y . 1 8 3 S i n c e s e l e c t i v e p r e c i p i t a t i o n o f r a c e m i c V A N O L f r o m a n e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d m i x t u r e h a s b e e n u s e d f o r e n h a n c i n g i t s e n a n t i o m e r i c p u r i t y ( s e e s e c t i o n 5 . 8 . 2 ) , i t s e e m s r e a s o n a b l e t o c l e a v e t h e s e s a l t s a n d p u r i f y t h e f r e e V A N O L l i g a n d a s a m e t h o d t o o b t a i n o p t i c a l l y p u r e l i g a n d . T h i s , h o w e v e r e f fi c i e n t , w o u l d a d d e x t r a s t e p s t o t h e p r o c e s s a n d d e c r e a s e m a t e r i a l t h r o u g h p u t . M o r e o v e r , i t h a s b e e n o b s e r v e d t h a t t h e p u r e e n a n t i o m e r s o f V A N O L a r e l e s s s t a b l e t h a n t h e r a c e m i c f o r m , t h u s t h e s e e x t r a s t e p s w o u l d r i s k d e c o m p o s i t i o n . G i v e n t h e s e i s s u e s , e n r i c h m e n t o f t h e f r e e l i g a n d s w a s d e e m e d u n f a v o r a b l e a s a fi n a l p r o c e d u r e . T h u s , s t r a t e g y ( 1 ) w a s a d o p t e d a n d e f f o r t s w e r e d i r e c t e d t o e x p l o r e f o r t h e o p t i m a l c o n d i t i o n s t o p r o d u c e o p t i c a l l y p u r e V A N O L l i g a n d s . A t t e n t i o n w a s fi r s t f o c u s e d o n s a l t - l . W h e n w o r k i n g i n p u r e e t h a n o l , s a l t - l w a s n o t s u f fi c i e n t l y s o l u b l e . H o w e v e r , i t w a s r e v e a l e d b y t h e d a t a i n T a b l e 5 . 3 t h a t C H 2 C | 2 w a s s u i t a b l e f o r s o l u b i l i z i n g s a l t - I . T h e r e f o r e , i t w a s u s e d a s t h e c o - s o l v e n t t o d i s s o l v e a n d u p g r a d e t h e p u r i t y o f s a l t - l . E x p e r i m e n t a l l y , s a l t - l ( 2 2 . 5 g , 9 6 . 4 % d e ) w a s d i s s o l v e d i n a m i n i m u m a m o u n t o f b o i l i n g C H z c l z ( 7 0 m L ) , a n d t o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d 1 0 0 m L E t O H a t a r a t e s u c h t h a t r e fl u x i n g c o u l d b e m a i n t a i n e d . A s o l i d c r a s h e d o u t a t t h i s p o i n t a n d m o r e E t O H ( 9 0 0 m L ) w a s a d d e d a n d r e fl u x w a s c o n t i n u e d f o r 3 h . T h i s s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 2 5 ° C . t h e c r y s t a l s w e r e fi l t e r e d , a n d i d e n t i fi e d a s p u r e s a l t - l ( > 9 9 % d e , 2 1 . 7 g , 9 6 . 4 % r e c o v e r y ) . I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e r a t e o f a d d i t i o n o f E t O H w a s c r i t i c a l l y i m p o r t a n t t o e n s u r e a c c e p t a b l e d i a s t e r e o m e r i c i n t e g r i t y o f s a l t - l . I n f a c t , a f t e r t a k i n g t h i s p r e c a u t i o n w i t h t h i s p r o c e d u r e , p u r i fi c a t i o n o f s a l t - l c a n b e a c h i e v e d o n m a t e r i a l 1 8 4 w i t h p u r i t y a s l o w a s 2 6 % d e ( 8 2 . 8 g ) t o g i v e e x c e l l e n t r e s u l t s ( > 9 9 % d e , 3 4 . 8 g , 6 6 . 7 % r e c o v e r y ) a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n w i t h s a m e c o n d i t i o n s . T o o p t i c a l l y u p g r a d e s a l t - l l , t h e r e c r y s t a l l i z a t i o n o f t h e s a l t - l l w i t h C H Z C l z l h e x a n e s s e e m e d p r o m i s i n g . H o w e v e r , t h i s p r o t o c o l p r o v e d t o b e t r o u b l e s o m e . T h e s a l t - l l ( 2 7 . 0 g 9 4 . 9 % d e , F i g u r e 5 . 2 ) w a s d i s s o l v e d i n a m i n i m u m a m o u n t o f b o i l i n g C H z c l z ( 4 0 0 m L ) a n d t h e n h e x a n e s ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d i n f o u r a l i q u o t s . T h i s c r y s t a l l i z a t i o n w o r k e d a s e x p e c t e d , y i e l d i n g c r y s t a l s o f s a l t - l l w i t h > 9 9 % d e . U n f o r t u n a t e l y , t h i s p r o c e s s w a s m u c h l e s s e f fi c i e n t : t h e y i e l d w a s o n l y 1 6 . 2 % . 5 . 4 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 b y u s i n g 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) S u r p r i s i n g l y , t h e y i e l d o f s a l t - l l w a s m u c h b e t t e r w h e n D C E w a s u s e d a s s o l v e n t f o r t h e r e s o l u t i o n ( F i g u r e 5 . 3 ) . T h u s , f o l l o w i n g a p r o t o c o l s i m i l a r t o t h a t f o r C H 2 C I 2 / h e x a n e s ( F i g u r e 5 . 2 ) , a m i x t u r e c o m p r i s i n g 1 0 4 a n d b r u c i n e w a s h e a t e d t o b o i l i n D C E . W h i l e t h e m i x t u r e w a s b e i n g h e a t e d , a h o m o g e n e o u s s o l u t i o n f o r m e d a n d t h e n a w h i t e s o l i d c r a s h e d o u t . T h i s m a t e r i a l c o u l d n o t b e d i s s o l v e d e v e n i f t h e s o l u t i o n w a s m a i n t a i n e d a t t h e b o i l i n g p o i n t f o r a n e x t e n d e d p e r i o d o f t i m e . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d , s a l t - l l w a s c o l l e c t e d a n d f o u n d t o b e 9 5 % d . e . , w h i c h w a s f u r t h e r p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n f r o m D C E a s f o l l o w s . T h e c r y s t a l s o f s a l t - l l ( 3 7 . 3 g , 9 5 % d e ) w e r e h e a t e d t o r e fl u x i n D C E a n d i t w a s f o u n d t h a t 5 0 0 m L w a s r e q u i r e d f o r c o m p l e t e d i s s o l u t i o n . C o o l i n g t o r o o m t e m p e r a t u r e g a v e o n l y a 1 7 . 3 % r e c o v e r y ( 6 . 5 9 , > 9 9 % d e ) . A t t e m p t s t o d e c r e a s e t h e a m o u n t o f D C E a n d i n c r e a s e t h e t i m e f o r d i s s o l u t i o n w r e n o t i n v e s t i g a t e d . M e a n w h i l e , s a l t - l ( 9 9 % d e ) c o u l d b e o b t a i n e d b y a d d i n g 1 . 3 L E t O H i n t h r e e a l i q u o t s , a f t e r e a c h 1 8 5 r e fl u x ' w a s a d d e d i n p o r t i o n s ’ 3 3 - 2 9 . 8 8 . 4 % a d d i t i o n t h e s o l u t i o n w a s b r o u g h t b a c k t o r e fl u x . S o l i d c r a s h e d o u t w h e n 1 L E t O H w a s a d d e d . I t w a s fi r s t c o o l e d t o 2 5 ° C t h e n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t , s o l i d w a s c o l l e c t e d t o g e t s a l t - l ( 3 3 . 2 g , 8 8 . 4 % ) a s l i g h t y e l l o w p o w d e r . F i g u r e 5 . 3 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) C r y s t a l S a l t - l l , 9 5 . 0 % d e l 0 5 L D C E S a l t - l l , > 9 9 % d e l * 3 7 . 3 , 9 9 . 6 ° / ' 6 . 5 , 1 7 . 3 0 / 4 0 . 0 9 1 0 4 , ' 0 2 L D C E ) 9 ° - 9 ° . I n p r i n c i p l e , t h e y i e l d o f t h e d i a s t e r e o m e r i c p u r e s a l t - l l c o u l d b e r a i s e d b y f u r t h e r c r y s t a l l i z i n g t h e r e s i d u e f r o m t h e m o t h e r l i q u o r . H o w e v e r , i t i s v e r y l i k e l y t o b e u n a c c e p t a b l y p r o t r a c t e d b a s e d o n t h e l o w r e c o v e r y o b s e r v e d . T h e r e f o r e , i t w a s e a s i l y r e c o g n i z e d t h a t t h i s p r o c e s s w a s f a r f r o m b e i n g i d e a l a s a m e t h o d f o r e n s u r i n g t h e l o n g - t e r m s u p p l y o f e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e R - V A N O L , a n d n o a t t e m p t s w e r e u n d e r t a k e n t o e x p l o r e t h i s f u r t h e r . T h e e x p e r i m e n t o u t l i n e d i n F i g u r e 5 . 3 s u g g e s t s t h a t t h e o p t i c a l q u a l i t y o f t h e fi r s t c r o p o f s a l t - l l m u s t b e h i g h s u c h t h a t a n y f u r t h e r e n r i c h m e n t i s n o t n e e d e d . T o a c h i e v e t h i s g o a l , t h e r a t e o f p r e c i p i t a t i o n o f s a l t - l l h a d t o b e r e d u c e d . A f t e r e x t e n s i v e i n v e s t i g a t i o n s , t h e b e s t w a y t o d o t h i s w a s e n v i s a g e d t o i n v o l v e t h e m a i n t e n a n c e o f a l o w c o n c e n t r a t i o n o f b r u c i n e . T h i s w o u l d b e o p e r a t i o n a l l y d i f fi c u l t f o r t h e t w o - s o l v e n t s y s t e m ( C H 2 C 1 2 / h e x a n e s ) t h a t w a s p r e v i o u s l y e m p l o y e d s i n c e b o t h b r u c i n e a n d 1 0 4 a r e i n s o l u b l e i n h e x a n e s . T h e s e f a c t s s u g g e s t t h a t t h e o p t i m i z a t i o n o f s a l t - l l s h o u l d b e c o n t i n u e d w i t h D C E . 5 . 5 R e s o l u t i o n o f V A N O L - p h o s p h o r i c a c i d : 2 " " g e n e r a t i o n m e t h o d A s w i t n e s s e d b y t h e r e s u l t s o b t a i n e d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n , w e w e r e s t i l l f a r 1 8 6 f r o m a n i d e a l p r o c e d u r e . I n i t i a l r e s u l t s o n t h e a t t e m p t e d r e s o l u t i o n o f r e c - 1 0 4 w i t h t h e r e v i s e d p r o c e d u r e i n v o l v i n g C H Z C l z l h e x a n e s ( F i g u r e 5 . 2 ) w e r e n o t e n c o u r a g i n g i n v i e w o f t h e f a c t t h a t b o t h s a l t s w e r e d i a s t e r e o m e r i c a l l y i m p u r e . H o w e v e r , t h e s u c c e s s o f t h e i n i t i a l s c r e e n s u s i n g C H 2 C I 2 a s s o l v e n t f o s t e r e d n e w i d e a s , a n d o f f e r e d s o m e h o p e t h a t b y a s y s t e m a t i c v a r i a t i o n o f t h e s o l v e n t , t h e p u r e d i a s t e r e o m e r c o n t a i n i n g t h e ( R ) - V A N O L ( i . e . s a l t - l l ) c o u l d b e a t t a i n a b l e . 5 . 5 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e p r e f e r e n t i a l p r e c i p i t a t i o n o f s a l t - l l f r o m h o t D C E s o l u t i o n y i e l d e d a 9 9 . 6 % r e c o v e r y w i t h 9 5 % d . e . ( F i g u r e 5 . 3 ) . T h e h i g h p r o p e n s i t y f o r p r e c i p i t a t e o f s a l t - l l w a s w e l c o m e d , b u t t o a l i m i t e d e x t e n t . T h i s i s b e c a u s e i f t h e p r e c i p i t a t i o n i s t o o q u i c k , l o w e r o p t i c a l p u r i t y w i l l r e s u l t . T h e r e f o r e , t h e e x p e r i m e n t a l c o n d i t i o n s h a d t o b e c a r e f u l l y c o n t r o l l e d . I t w a s b l a t a n t l y c l e a r t h a t t h e r a t e a t w h i c h s a l t - l l r e a c h e d t h e s a t u r a t i o n p o i n t w a s c o n c e n t r a t i o n d e p e n d e n t . T h e r e f o r e , t h e s e c o n s i d e r a t i o n s l e d t o t h e p r e d i c t i o n t h a t s l o w a d d i t i o n o f t h e r e s o l v i n g a g e n t ( b r u c i n e , 1 0 6 ) t o a r e fl u x i n g s o l u t i o n o f 1 0 4 w o u l d b e i d e a l l y s u i t e d f o r t h e p r e c i p i t a t i o n o f s a l t - l l . T h e m a n n e r i n w h i c h t h e r a c e m a t e a n d t h e r e s o l v i n g a g e n t a r e c o m b i n e d s e e m s t o b e a t r i v i a l m a t t e r , b u t i t t u r n s o u t t o b e o f p r i m e i m p o r t a n c e f o r t h e s u c c e s s o f t h e r e s o l u t i o n o f V A N O L . W h e n b r u c i n e a n d a c i d 1 0 4 a r e m i x e d t o g e t h e r w i t h D C E a n d t h e n b r o u g h t t o r e fl u x , c r y s t a l l i z a t i o n o f s a l t - l l g a v e r e d u c e d e n a n t i o m e r i c p u r i t y . M i x i n g t h e c o m p o n e n t s t h a t w e r e d i s s o l v e d s e p a r a t e l y i n t h e s a m e s o l v e n t m i g h t g i v e b e t t e r r e s u l t s s i n c e t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e r e s o l v i n g a g e n t c o u l d b e c o n t r o l l e d . T h i s w o u l d s e r v e t o d e fi n e t h e r a t e o f 1 8 7 t h e f o r m a t i o n o f t h e s a l t s a n d t h u s m a y i m p r o v e t h e o p t i c a l p u r i t y . 5 . 5 . 2 I n i t i a l o p t i m i z a t i o n s o f t h e r e s o l u t i o n u s i n g D C E o n s m a l l s c a l e A f t e r u n s u c c e s s f u l p r e l i m i n a r y e x p e r i m e n t s c o n d u c t e d i n v a r i o u s s o l v e n t s , a t t e n t i o n w a s f o c u s e d o n D C E i n r e g a r d t o i t s h i g h e r b o i l i n g p o i n t a n d i t s a b i l i t y t o s o l u b i l i z e b o t h b r u c i n e a n d r a c e m i c V A N O L p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 . M o s t i m p o r t a n t l y , c r y s t a l s o f s a l t - l l w e r e e a s i l y p r e c i p i t a t e d a s s h o w n i n F i g u r e 5 . 3 . O p e r a t i o n a l l y , t h e m o d i fi e d p r o c e d u r e w a s p r e f o r m e d b y s l o w l y a d d i n g t h e D C E s o l u t i o n o f 1 e q u i v o f b r u c i n e o v e r 6 0 m i n t o t h e s o l u t i o n o f r a c — 1 0 4 ( 2 . 0 g ) i n b o i l i n g D C E , f o l l o w e d b y s l o w l y c o o l i n g t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . F i l t r a t i o n o f t h e r e s u l t i n g s l u r r y y i e l d e d s a l t - l l . T h e d i a s t e r e o m e r i c p u r i t y w a s d e t e r m i n e d b y H P L C a f t e r r e d u c t i v e c l e a v a g e o f t h i s s a l t t o t h e f r e e V A N O L l i g a n d , a n d t h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 5 . 4 . T a b l e 5 . 4 R e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n D C E b y s l o w l y a d d i n g b r u c i n e s o l u t i o n : s m a l l s c a l e P h I Q u a / , 0 D C E b r u c i n e , i n D C E p h P h I 0 ’ ‘ O H b o i l e d s l o w l y a d d e d p h S a l t - l l D C E f o r 1 0 4 D C E f o r b r u c i n e a T o t a l D C E S a l t - l l ( R - V A N O L ) E n t r y ( m L ) ( m L ) ( m L ) Y i e l d ( % ) d e ( % ) 1 " 1 5 1 6 3 1 8 5 9 8 . 5 2 7 2 3 3 0 7 0 9 9 . 0 3 7 1 3 2 0 7 0 9 9 . 6 4 7 3 1 0 7 2 9 0 . 6 5 c 7 3 1 0 7 9 9 8 . 7 a B r u c l n e ( 9 8 % p u r i t y ) w a s u s e d u n l e s s o t h e n / v i s e m e n t i o n e d . b T e c h n i c a l g r a d e ( - ) - b r u c i n e 1 8 8 ( 9 2 . 6 % p u r i t y ) w a s u s e d . c P e r f o r m e d u n d e r a N 2 a t m o s p h e r e . T e c h n i c a l g r a d e b r u c i n e ( A l d r i c h : b a t c h # : 3 6 7 8 6 9 , l o t # : 0 6 0 1 7 E X ) w a s u s e d t o e s t a b l i s h t h e i n i t i a l c o n d i t i o n b e c a u s e o f i t s l o w e r p r i c e ( T a b l e 5 . 4 , e n t r y 1 ) . A h o m o g e n e o u s s o l u t i o n w a s o b t a i n e d f r o m w h i c h t h e d i a s t e r e o m e r i c s a l t - l l q u i c k l y c r y s t a l l i z e d a f t e r 1 h . A f t e r a g e i n g f o r 1 2 h , e x c e l l e n t y i e l d o f s a l t - l l w a s a f f o r d e d w i t h m a r v e l o u s l y g o o d d e . I n a d d i t i o n t o t h e p r o n o u n c e d s o l v e n t e f f e c t , o n e v a r i a b l e t h a t c a u g h t o u r a t t e n t i o n w a s t h e p r e s e n c e o f a n i n s o l u b l e c o m p o n e n t i n b r u c i n e d u r i n g t h e c o u r s e o f d i s s o l v i n g a n d t r a n s f e r r i n g t h i s m a t e r i a l . T o m i n i m i z e i t s i m p a c t o n t h e r e s o l u t i o n , a h i g h e r g r a d e b r u c i n e ( 9 8 % ) w a s e x a m i n e d u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s ( T a b l e 5 . 4 , e n t r y 2 ) . T h i s i m p r o v e d t h e d . e . o f s a l t - l l b u t g a v e l o w e r y i e l d . P e r f o r m i n g t h e r e s o l u t i o n a t a h i g h e r c o n c e n t r a t i o n ( e n t r y 3 ) d i d n o t i m p r o v e t h e r e s o l u t i o n , w h i l e a s i g n i fi c a n t d r o p o f d . e . w a s o b s e r v e d w h e n t h e t o t a l v o l u m e o f t h e D C E w a s d e c r e a s e d t o 1 0 m L ( e n t r y 4 ) . A s a m a t t e r o f p o s s i b l e c h e m i c a l r e l e v a n c e , a n o t h e r i n c i d e n c e s t o o d o u t a n d c a u g h t o u r a t t e n t i o n : o v e r - e x p o s u r e o f t h e D C E s o l u t i o n o f b r u c i n e t o a i r g a v e r i s e t o a w h i t e p r e c i p i t a t e , a n d t h i s w a s t h o u g h t t o h a v e r e s u l t e d f r o m t h e r e a c t i o n o f b r u c i n e w i t h C 0 2 . 1 4 4 D T h e e f f e c t o f t h i s m a t e r i a l o n t h e r e s o l u t i o n w e r e n o t c l e a r ; h o w e v e r , i t s r e m o v a l w o u l d b e d e s i r a b l e a t a m i n i m u m t o f a v o r c o n s i s t e n c y o f t h e p r o c e s s . C o n s e q u e n t l y , t h e r e s o l u t i o n i n e n t r y 4 o f T a b l e 5 . 4 w a s r e p e a t e d u n d e r a n N 2 a t m o s p h e r e ( T a b l e 5 . 4 , e n t r y 5 ) , a n d b e t t e r r e s u l t s w e r e f u r n i s h e d i n t e r m s o f y i e l d a n d d . e . A l l r e s o l u t i o n s d i s c u s s e d i n t h e r e m a i n d e r o f t h i s c h a p t e r w e r e a l l c a r r i e d o u t u n d e r a N 2 a t m o s p h e r e . 1 8 9 5 . 5 . 3 E f f e c t s o f t h e p u r i t y o f b r u c i n e o n t h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 T h e y i e l d s o f s a l t - l l o b t a i n e d i n T a b l e 5 . 4 w e r e g e n e r a l l y l o w e r t h a n 8 0 % u s i n g 9 8 % b r u c i n e . M o s t l i k e l y t h e i n s o l u b l e c o m p o n e n t i n t e c h n i c a l b r u c i n e p l a y e d s o m e r o l e , p e r h a p s t o p r o v i d e a s e e d i n g s u r f a c e f o r c r y s t a l g r o w t h . T h i s c o u l d a c c o u n t f o r t h e i m p r o v e m e n t o f t h e y i e l d o f t h e s a l t - l l w i t h t h e l o w e r q u a l i t y b r u c i n e ( T a b l e 5 . 4 , e n t r y 1 ) . B e i n g s o c l o s e t o a s o l u t i o n , i t w a s d e c i d e d t o c o n t i n u e t h e o p t i m i z a t i o n u s i n g t e c h n i c a l g r a d e b r u c i n e . I t w a s b e l i e v e d t h a t t h e r o o t c a u s e o f t h e f a i l u r e o f r e s o l u t i o n ( i . e . t h e d i a s t e r e o m e r i c p u r i t y o f s a l t - l l w a s l e s s t h a n 9 9 % d e . S e e : T a b l e 5 . 4 , e n t r y 1 ) w a s t h e o v e r l y f a s t f o r m a t i o n o f t h e s a l t . T h e r e f o r e , t h e t w o c o m p o n e n t s w e r e s e p a r a t e l y d i s s o l v e d i n D C E i n d i f f e r e n t fl a s k s . R a c e m i c p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 ( 1 0 g ) w a s d i s s o l v e d i n b o i l i n g D C E ( 2 0 m L ) , a n d t o t h i s r e fl u x i n g s o l u t i o n w a s a d d e d a D C E ( 2 5 m L ) s o l u t i o n o f b r u c i n e v i a s y r i n g e p u m p o v e r 3 0 m i n ( F i g u r e 5 . 4 ) . H a v i n g b e c o m e a w a r e o f t h e p r e s e n c e o f i m p u r i t i e s i n t h e r e s o l v i n g a g e n t , e x t r a c a r e w a s t a k e n i n t r a n s f e r r i n g t h e b r u c i n e s o l u t i o n b y s y r i n g e t o e n s u r e t h a t a n y s o l i d s r e m a i n e d i n t h e fl a s k . A f t e r l i b e r a t i o n o f t h e f r e e l i g a n d b y R e d - A l , t h i s g a v e R - V A N O L i n 7 8 . 9 % y i e l d w i t h > 9 9 % e e ( F i g u r e 5 . 4 , E q . ( 1 ) ) . T h i s e n d e a v o r w a s a d d i t i o n a l l y r e w a r d e d w h e n i t w a s s h o w n t h a t p u r e s a l t - l c o u l d b e e a s i l y o b t a i n e d b y s i m p l y b r i n g i n g t h e m o t h e r l i q u o r t o r e fl u x f o l l o w e d b y t h e a d d i t i o n o f E t O H i n fi v e a l i q u o t s ( 5 0 m L e a c h ) . C o m p l e t e r e d u c t i o n o f t h i s s a l t ( s a l t - l ) b y R e d - A l p r o d u c e d S - V A N O L ( > 9 9 % e e ) i n 6 7 . 4 % y i e l d f r o m r a c e m i c a c i d 1 0 4 ( E q . ( 1 ) , F i g u r e 5 . 4 ) . 1 9 0 F i g u r e 5 . 4 E f f e c t s o f t h e p u r i t y o f b r u c i n e o n r e s o l u t i o n o f 1 0 4 O 1 ) D C E ( 2 0 L ) fl “ H a ” > 9 9 % e e m r e U X R e d - A l 7 8 . 9 % f r o m 1 0 4 2 ) t e c h n i c a l g r a d e l — > S a l t - l l t o l u e n e ( R - V A N O L ) ( 1 ) P h 0 b r u c i n e ( 1 e q ) : P ’ L i n 2 5 m L D C E w a s P h 0 0 “ s l o w l y a d d e d o v e r m o t h e r 0 . 2 5 L R e d - A l ( - ) - 9 a , > 9 9 % e e 3 0 m i n . - — ’ S a ' t " — - * 6 7 . 4 % f r o m 1 0 4 I q u o r E t O H t o ' u e n e 0 ( S - V A N O L ) 1 0 4 1 0 . 0 g 0 1 ) D C E ( 2 0 m L ) r e fl u x R e d - A l ( + ) - 9 a , > 9 9 % e e 2 ) 9 8 % p u r i t y 3 3 " ” t o l u e n e . 5 8 . 6 % f r o m 1 0 4 ( 2 ) b r u c i n e ( 1 e q ) ( R - V A N O L ) : 2 S F Z O H i ? 2 5 . “ 3 5 3 E w a s l - > - 9 a > 9 9 % e e 0 3 0 3 1 : 1 1 6 8 e W ” T ° t h e r fl L S a l t - l — t ' 1 ‘ f d — ‘ é ' + 6 8 . 6 % f r o m 1 0 4 O 1 0 4 1 0 . 0 9 I n t e r e s t i n g l y , a s i d e - b y - s i d e r e s o l u t i o n u s i n g 9 8 % b r u c i n e u n d e r i d e n t i c a l c o n d i t i o n s ( F i g u r e 5 . 4 , E q . ( 2 ) ) a l s o c l e a n l y g a v e b o t h s a l t s b u t w i t h a m u c h l o w e r y i e l d o f ( + ) - 9 a ( R — V A N O L ) f r o m s a l t - l l . T h u s , w e f o c u s e d o n t h e d e v e l o p m e n t o f m e t h o d s t o r e s o l v e t h e V A N O L l i g a n d w i t h t e c h n i c a l g r a d e b r u c i n e . 5 . 6 S u m m a r y o f t h e o p t i m i z a t i o n o f t h e r e s o l u t i o n o f p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 U n s a t i s fi e d w i t h t h e o b t a i n e d r e s u l t s b y f o l l o w i n g t h e o r i g i n a l r e p o r t , 1 7 b t h e r e s o l u t i o n o f r a c e m i c 1 0 4 i n C H z C l z l h e x a n e s g a v e t h e d e s i r e d S a l t - l l i n g o o d y i e l d w i t h < 9 9 % d e . U n l i k e C H z c l z , D C E d o e s n o t r e q u i r e h e x a n e s t o p r e c i p i t a t e s a l t - l l , a n d a t t h e s a m e t i m e i t i s c a p a b l e o f d i s s o l v i n g s a l t - l w h i l e a l l o w i n g p r e c i p i t a t e o f s a l t - l l . T h e r e f o r e , D C E w a s t h e s o l v e n t o f c h o i c e a s i t a l s o o f f e r e d e x p e d i e n c y i n f u r t h e r e x p l o r a t i o n s . T h e k e y p a r a m e t e r f o r t h e s u c c e s s f o r r e s o l u t i o n o f 1 0 4 w a s f o u n d t o b e t h e r a t e o f f o r m a t i o n o f t h e c r y s t a l s o f t h e s a l t s . A r m e d w i t h t h i s i n f o r m a t i o n , b r u c i n e w a s d i s s o l v e d i n D C E a n d s l o w l y a d d e d t o a r e fl u x i n g D C E s o l u t i o n o f 1 0 4 . T h i s 1 9 1 p r o t o c o l w o r k e d w e l l f o r b r u c i n e w i t h 9 8 % p u r i t y a n d g a v e m o d e r a t e y i e l d s o f s a l t - l l , b u t s u r p r i s i n g l y i t w o r k e d e v e n b e t t e r w i t h t h e l o w e r g r a d e t e c h n i c a l b r u c i n e . T h e p r e s e n c e o f i m p u r i t i e s i n t h e t e c h n i c a l g r a d e b r u c i n e a p p e a r s t o h a v e a n e g a t i v e e f f e c t o n t h e d e o f s a l t - l l ( S e e : T a b l e 5 . 4 , e n t r y 1 ) . T h e r e f o r e , i t m a y b e p r u d e n t t o r e m o v e t h e s e i m p u r i t i e s b e f o r e a d d i t i o n o f b r u c i n e t o p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 . F u r t h e r m o r e , s a l t - l c o u l d b e i s o l a t e d b y s i m p l y a d d i n g E t O H t o t h e b o i l i n g m o t h e r l i q u o r . I n t h i s w a y , b o t h d i a s t e r e o m e r i c s a l t s c o u l d b e o b t a i n e d i n e x c e l l e n t y i e l d s w i t h h i g h o p t i c a l p u r i t y . 5 . 7 L a r g e s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L — p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 T h e c o m b i n a t i o n o f a b o v e o b s e r v a t i o n s l e d t o t h e d e v e l o p m e n t o f t h e c o n d i t i o n s c h o s e n f o r s c a l e - u p . T h e r e s o l u t i o n s w e r e p e r f o r m e d i n D C E , w i t h a b r u c i n e s o l u t i o n s l o w l y a d d e d t o a r e fl u x i n g s o l u t i o n o f 1 0 4 . T h e s e c o n d i t i o n s d e l i v e r e d s a l t - l l i n a d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e f o r m . T h e w h o l e p r o c e s s w a s c a r r i e d o u t u n d e r a N 2 a t m o s p h e r e , a n d t h e i n s o l u b l e i m p u r i t i e s i n t h e b r u c i n e s o l u t i o n w e r e e x c l u d e d d u r i n g t h e t r a n s f e r b y s y r i n g e t o e n s u r e a n a c c e p t a b l e s t e r e o c h e m i c a l p u r i t y o f t h e c r y s t a l s . S a l t - l r e m a i n e d i n t h e D C E s o l u t i o n a n d c o u l d b e e f fi c i e n t l y a n d s e l e c t i v e l y p r e c i p i t a t e d b y s i m p l y a d d i n g E t O H t o t h e r e fl u x i n g s o l u t i o n o f t h e m o t h e r l i q u o r . B r u c i n e w i t h 9 8 % p u r i t y w a s fi r s t e x a m i n e d f o r p u r p o s e s o f c o m p a r i s o n , a n d o n c e a g a i n a s o n s m a l l s c a l e g a v e a l o w y i e l d o f s a l t - l l ( T a b l e 5 . 5 , e n t r y 1 ) . T h e d e o f s a l t - l l i n e n t r y 2 w a s l o w e r o w i n g t o t h e h i g h e r c o n c e n t r a t i o n o f t h e b o t h r e a c t a n t s . T h i s h i g h l i g h t e d t h e i m p o r t a n c e o f r i g o r o u s c o n t r o l o f t h e c o n d i t i o n s d u r i n g c r y s t a l l i z a t i o n . 1 9 2 P u r e s a l t - l l c o u l d b e o b t a i n e d a s f o l l o w s : t h e D C E s o l u t i o n o f b r u c i n e w a s a d d e d s l o w l y t o a b o i l i n g D C E s o l u t i o n o f 1 0 4 . O n c e t h e s a t u r a t i o n p o i n t o f s a l t - l l i n D C E ( 0 . 1 2 g / m L ) w a s r e a c h e d , t h e a d d i t i o n o f b r u c i n e w a s s u s p e n d e d a n d t h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 1 5 m i n t o e n s u r e c o m p l e t e p r e c i p i t a t i o n . T h e a d d i t i o n o f t h e b r u c i n e s o l u t i o n w a s t h e n r e s u m e d ( s e e S e c t i o n 7 . 5 . 3 . 3 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s ) . T h i s o p e r a t i o n a l c h a n g e b r o u g h t a b o u t a c o n s i s t e n t a n d r e p r o d u c i b l e 9 9 % d e w i t h > 8 0 ° / o y i e l d s o f s a l t - l l o n l a r g e s c a l e , w h i l e s a l t - l f r o m i t s a n t i p o d e s t a y e d i n s o l u t i o n ( e n t r i e s 3 t o 5 , T a b l e 5 . 5 ) . T a b l e 5 . 5 R e s o l u t i o n o f a c i d 1 0 4 u s i n g t e c h n i c a l g r a d e b r u c i n e o n l a r g e s c a l e 1 ) D C E , r e fl u x e d 0 2 ) t e c h n i c a l g r a d e S a l t - l l ( R ' V A N O L ) h \ , 0 b r u c i n e ( 1 e q ) I ; 8 , 1 1 0 , , i n 1 0 0 m L D C E O s l o w l y a d d e d m o t h e r c o n c e n t r a t e d t o 1 0 0 m L _ _ S a l t - l o v e r 3 0 m i n e " Q U O F t h e n 1 . 0 L E t O H ( S — V A N O L ) 0 . . . . 1 0 4 B r u c i n e I m p u r i t i e s ” Y i e l d o f 1 S t c r o p E n t S a l t s d e ° / ' y ( g ) ( g ) ( g ) ( 9 ) ( % ) ‘ ° ) c , d e S a l t - I I 2 2 . 8 5 5 > 9 9 1 4 6 ' 3 3 6 ' 5 ” d S a l t — l 3 8 . 5 9 3 > 9 9 . O ' S a l t - I 3 7 . 2 8 9 > 9 9 S a l t - I I 3 2 . 4 8 3 > 9 9 3 4 2 . 3 3 5 . 7 1 3 7 S a l t - I 3 4 . 8 8 9 > 9 9 S a l t - I I 3 6 . 3 8 7 > 9 9 4 4 5 . 2 3 8 . 0 1 . 6 9 S a l t - l 3 4 . 8 8 3 > 9 9 ' ' ' S a l t - I 3 4 . 1 7 8 > 9 9 3 P r o c e d u r e : f o r s a l t - l l , 1 0 0 m L D C E w a s u s e d t o d i s s o l v e b r u c i n e ( t e c h n i c a l p u r e ) a n d t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n 2 0 0 m L b o i l i n g D C E o v e r 3 0 m i n . T h e D C E i n t h e m o t h e r l i q u o r w a s r e m o v e d a n d t h e r e s i d u e w a s r e - d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L b o i l i n g D C E , t o w h i c h E t O H ( 1 L ) w a s a d d e d i n p o r t i o n s . T h e d e o f t h e s a l t s w a s d e t e r m i n e d b y H P L C ( s e e S e c t i o n 1 9 3 7 . 5 . 3 . 3 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s ) . b I n s o l u b l e i m p u r i t i e s i n t h e b r u c i n e s o l u t i o n w e r e n o t t r a n s f e r r e d b y s y r i n g e . ° B r u c i n e w a s d i s s o l v e d i n 1 2 0 m L D C E , a n d a n o t h e r 1 0 0 m L D C E w a s u s e d t o d i s s o l v e 1 0 4 . d 9 8 % b r u c i n e w a s u s e d . 9 n d = n o t d e t e c t e d . T h e e n r i c h m e n t o f t h e s a l t - l w a s a c c o m p l i s h e d b y a d d i n g E t O H i n p o r t i o n s t o t h e b o i l i n g m o t h e r l i q u o r ( s e e : S e c t i o n 7 . 5 . 3 . 3 o f C h a p t e r S e v e n ) . T h i s s i m p l e m a n e u v e r r e l i a b l y g a v e p u r e s a l t - l i n e x c e l l e n t y i e l d s . ( T a b l e 5 . 5 , e n t r i e s 1 t o 5 ) . O v e r a l l t h e n , t h e p r o c e d u r e s f o r l a r g e - s c a l e r e s o l u t i o n o f V A N O L w e r e e s t a b l i s h e d . A s n o t e d a b o v e , t e c h n i c a l g r a d e b r u c i n e w a s p r e f e r a b l e t o h i g h e r g r a d e b r u c i n e i n t e r m s o f b o t h p r i c e a n d t h e f a c t t h a t i t g a v e b e t t e r y i e l d s o f s a l t - l l . B o t h o f t h e d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e s a l t s c o u l d b e o b t a i n e d i n e x c e l l e n t y i e l d s w i t h o n l y o n e c r y s t a l l i z a t i o n f o r e a c h . T h i s p r o c e s s s e c u r e d t h e l o n g - t e r m s u p p l y o f b o t h i s o m e r s o f t h e e n a n t i o p u r e V A N O L l i g a n d s , a n d t h e t o t a l s o l v e n t c o n s u m p t i o n f o r t h e w h o l e p r o c e s s w a s o n l y 3 0 0 m L D C E a n d 1 L E t O H . 5 . 8 R e s o l u t i o n o f V A P O L - p h o s p h o r i c a c i d 1 0 5 T h e o r i g i n a l p r o c e d u r e f o r t h e r e s o l u t i o n o f V A P O L h a s b e e n e x p l o r e d o n d i f f e r e n t s c a l e s . 1 7 b ' 1 4 4 d H o w e v e r , t h e i m p r e s s i v e e f fi c i e n c y e x h i b i t e d i n t h e r e s o l u t i o n o f V A N O L d e s c r i b e d i n t h e p r e v i o u s s e c t i o n k i n d l e d t h e i n v e s t i g a t i o n o f a l t e r n a t i v e p r o c e d u r e s f o r V A P O L . I d e n t i f y i n g b e t t e r c o n d i t i o n s t o g e t o p t i c a l l y p u r e s a l t s i n t h e m o s t e f fi c i e n t m a n n e r h a s c o n t i n u e d f o r y e a r s . 5 . 8 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e o r i g i n a l p r o c e d u r e s t o r e s o l v e V A P O L p h o s p h o r i c a c i d 1 0 5 w a s p u b l i s h e d i n 1 9 9 6 b y D r B a o a n d o t h e r g r o u p m e m b e r s , w h e r e ( - ) - c i n c h o n i d i n e w a s c h o s e n t o b e t h e r e s o l v i n g a g e n t . 1 7 b E t O H w a s u s e d a s t h e s o l v e n t f o r p r e c i p i t a t i n g b o t h d i a s t e r e o m e r i c s a l t s ( s a l t - 1 a n d s a l t - 2 ) . T h e m o s t i n f o r m a t i v e 1 9 4 a n d d i a g n o s t i c s t r u c t u r a l f e a t u r e o f t h e s e t w o s a l t s i s t h e c h e m i c a l s h i f t o f t h e b a y - p r o t o n d o u b l e t i n t h e 1 H - N M R s p e c t r a . T h e y a r e a t 9 . 7 - 9 . 8 p p m i n t h e f r e e l i g a n d . I n t h e s a l t s f o r m e d f r o m 1 0 5 a n d ( - ) - c i n c h o n i d i n e , h o w e v e r , i t i s s h i f t e d u p fi e l d a n d d i f f e r e n t i a t e d i n t o t w o s e t s o f d o u b l e t s : 9 . 9 - 1 0 . 0 f o r s a l t - 1 a n d 1 0 . 0 - 1 0 . 1 f o r s a l t - 2 , r e s p e c t i v e l y . T h i s d i f f e r e n t i a t i o n i s d i s t i n c t i v e e n o u g h t o b e u s e d f o r d e t e r m i n a t i o n o f t h e d i a s t e r e o p u r i t y o f t h e t w o s a l t s . T h i s r e s o l u t i o n p r o c e d u r e i s s e v e r e l y h a m p e r e d b y i t s l o w e f fi c i e n c y s e t b y s a l t - 2 , f o r w h i c h d i s a p p o i n t i n g l y l o w y i e l d i s a c h i e v e d i n E t O H w i t h v a r i a b l e d e ’ s . 1 4 4 i T h e r e p e r c u s s i o n s t h i s h a s f o r a p r a c t i c a l r e s o l u t i o n a r e c o n s i d e r a b l e , a n d h e n c e , a n a l t e r n a t i v e w a s n e e d e d . A t t h i s l a t e s t a g e o f t h e p r o j e c t , t h e b a s i c i d e a w a s t o c h a n g e t h e m e t h o d a s l i t t l e a s p o s s i b l e t o a v o i d i n t r o d u c i n g t o o m a n y u n k n o w n s , a n d t h u s s h i f t i n g t o o t h e r s o l v e n t s w a s t h e o b v i o u s a p p r o a c h . D r H u a n d D r W u h a d d i s c o v e r e d t h a t a m i x t u r e o f 2 - p r o p a n o l a n d a c e t o n e w a s a g o o d s o l v e n t f o r i n d u c i n g c r y s t a l g r o w t h f o r s a l t - 2 . 1 4 “ 3 T h i s s o l v e n t c h a n g e s i g n i fi c a n t l y i m p r o v e d b o t h t h e o p t i c a l q u a l i t y a n d t h e y i e l d o f s a l t - 2 a n d g r e a t l y f a c i l i t a t e d t h e r e s o l u t i o n p r o c e s s . 5 . 8 . 2 L a r g e - s c a l e r e s o l u t i o n o f V A P O L p h o s p h o r i c a c i d 1 0 5 F r o m t h e o u t s e t , t h e r e s o l u t i o n b e g a n w i t h c r y s t a l l i z a t i o n f r o m E t O H t o p r o d u c e t h e s a l t - 1 . T h i s w a s d o n e b y d i r e c t l y a d d i n g s o l i d ( - ) - c i n c h o n i d i n e ( 1 e q u i v ) t o a b o i l i n g s u s p e n s i o n o f 1 0 5 ( 4 0 g ) i n 2 L e t h a n o l w h i c h g a v e a h o m o g e n e o u s s o l u t i o n , f r o m w h i c h fi n e c r y s t a l g r e w o n t h e w a l l o f t h e fl a s k a f t e r c o o l i n g t o 2 5 ° C o v e r n i g h t ( T a b l e 5 . 6 ) . A n i n t e r e s t i n g d i s c o v e r y w a s m a d e t h a t a f t e r c r y s t a l s o f s a l t - 1 f o r m e d a n d h a d 1 9 5 s e t t l e d t o t h e b o t t o m o f t h e fl a s k , t h e r e w a s a s m a l l a m o u n t o f a fi n e s o l i d t h a t w a s d i s p e r s e d i n t h e s o l u t i o n . D u r i n g fi l t r a t i o n , t h e s e i m p u r i t i e s f o r m e d a t h i n l a y e r o f s o l i d o n t h e fi l t e r p a p e r . C o n s e q u e n t l y , t h e r e w a s a c o n s i d e r a b l e r i s k t h a t t h i s m a t e r i a l ( 0 . 5 t o 2 . 0 9 ) w o u l d e n d u p i n t h e fi n a l p r o d u c t . T h u s , t h e s o l u t i o n w a s fi l t e r e d w i t h o u t d i s t u r b i n g t h e c r y s t a l s o f s a l t - 1 u n t i l m o s t o f t h e l i q u i d w a s fi l t e r e d t h r o u g h a B u c h n e r f u n n e l . T h e fi l t e r p a p e r w a s t h e n r e p l a c e d w i t h a n e w o n e , a n d t h e n t h e c r y s t a l s o f s a l t - 1 ( 1 7 . 6 g , 5 8 % , e n t r y 1 , T a b l e 5 . 6 ) w e r e fi l t e r e d a n d c o l l e c t e d t o g i v e m a t e r i a l w i t h > 9 9 % d e b a s e d o n 1 H - N M R a n a l y s i s . T a b l e 5 . 6 L a r g e - s c a l e r e s o l u t i o n o f 1 0 5 i n E t O H a n d a c e t o n e / 2 - P r O H a / H H S a l t - 1 J H O N > 9 9 % d e E t O H S a l t - 2 I \ > 9 9 % d e / M o t h e r a c e t o n e - N l l q u o r 2 - P r O H M o t h e r l i q u o r ( - ) - c i n c h o n i d i n e S a l t - 2 S a l t - 1 S a l t - 2 S a l t - 1 S a l t - 2 T o t a l 1 $ t c r o p 2 " C l c r o p 2 " d c r o p 3 r d c r o p 3 r d c r g g ( % ) c - 3 1 % - 1 0 % - 9 9 - 8 7 % - 1 2 % - - 9 9 2 4 7 6 0 % - 2 6 % - 5 % - 9 1 - 7 7 % - 1 5 % - 7 % 9 9 3 5 1 4 5 % - 4 1 % - 6 % - 9 2 - 6 9 % - 2 6 % - 4 % 9 9 d 3 8 % - 3 3 % - - a - 7 1 4 3 5 - 7 0 % - 6 % - - 7 6 a T h e d e o f t h e c r y s t a l s o f t h e s a l t s o f e a c h c r o p i s > 9 9 % ; s e e S e c t i o n 7 . 5 . 4 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s . b A n i m p u r i t y w a s i s o l a t e d o n t h e fi l t e r p a p e r , w h i c h w e i g h e d : 1 . 0 1 g , 1 . 6 7 g , 0 . 4 8 g , 1 . 6 8 g , r e s p e c t i v e l y f o r e n t r i e s 1 t o 4 . ° T h e o v e r a l l y i e l d s . d 1 0 5 w a s o b t a i n e d b y t h e n e w m e t h o d ; s e e e n t r y 6 , T a b l e 5 . 2 . ° A m i x t u r e o f t h e s a l t s w a s o b t a i n e d ( 5 . 0 5 g , 1 9 % , 0 % d e ) . A l l E t O H w a s r e m o v e d f r o m t h e m o t h e r l i q u o r a n d t h e n r e s i d u e w a s b o i l e d 1 9 6 w i t h 2 L 2 - p r o p a n o l , t o w h i c h a c e t o n e w a s a d d e d s l o w l y u n t i l a l l s o l i d s d i s s o l v e d ( c a . 5 0 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d u n t i l s p o n t a n e o u s c r y s t a l l i z a t i o n s e t i n . C r y s t a l s ( 2 6 . 1 g , 8 7 % , e n t r y 1 o f t h e 1 “ t c r o p o f s a l t - 2 , T a b l e 5 . 6 ) w a s h a r v e s t e d a n d 1 H - N M R s p e c t r u m p r o v e d i t w a s p u r e s a l t - 2 . T h e s o l v e n t s f r o m t h e m o t h e r l i q u o r w e r e r e m o v e d a n d t h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d o n t h e r e s i d u e w i t h s m a l l m o d i fi c a t i o n s ( s e e : S e c t i o n 7 . 5 . 4 o f C h a p t e r S e v e n ) u n t i l a l l s a l t s w e r e c o l l e c t e d ( u s u a l l y 3 c r o p s f o r e a c h s a l t , T a b l e 5 . 6 ) . T h i s p r o c e s s w a s v i r t u a l l y i n f a l l i b l y a n d r e l i a b l y p r o d u c e d d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e s a l t - 1 a n d 2 i n g o o d o v e r a l l y i e l d s . 5 . 8 . 3 S u m m a r y E a r l y w o r k o n t h e r e s o l u t i o n o f V A P O L i n E t O H p r o d u c e d p r o t o c o l s t h a t s u f f e r e d f r o m l o w e f fi c i e n c y . 1 7 b I n c o r p o r a t i o n o f 2 - p r o p a n o l a n d a c e t o n e a s t h e s o l v e n t f o r c r y s t a l l i z a t i o n o f s a l t - 2 r e m a r k a b l y i m p r o v e d t h e e f f i c a c y , a n d t h e o u t c o m e o f t h e r e s o l u t i o n w a s a b i g s t e p f o r w a r d . A p a r t f r o m t h e h i g h y i e l d a n d d i a s t e r e o m e r i c e x c e s s , t h i s p r o c e d u r e w a s p a r t i c u l a r l y p r a c t i c a l t o s c a l e u p i n a r e p r o d u c i b l e m a n n e r . T h e s e m e t h o d s t o p r o d u c e b o t h o p t i c a l l y p u r e s a l t s i n t h e r e s o l u t i o n s t e p p a v e d t h e w a y f o r t h e fi n a l a c c e s s t o e n a n t i o p u r e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . T h u s , t h e n e x t c h a l l e n g e t o a d d r e s s i s t h e s e a r c h f o r a n e f f e c t i v e w a y t o d e c o m p o s e t h e s e s a l t s t o l i b e r a t e t h e o p t i c a l l y a c t i v e l i g a n d s . 5 . 9 L i b e r a t i o n o f t h e o p t i c a l l y e n r i c h e d V A N O L a n d V A P O L f r o m t h e s a l t s W i t h s u f fi c i e n t q u a n t i t i e s o f t h e d i a s t e r e o m e r i c a l l y p u r e s a l t s i n h a n d , a t t e n t i o n w a s t u r n e d t o t h e i r c l e a v a g e t o r e l e a s e t h e o p t i c a l l y p u r e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s . I n t h e p u b l i s h e d m e t h o d , 1 7 b t h e o p t i c a l l y e n r i c h e d s a l t s w e r e fi r s t d e c o m p o s e d b y s t r o n g a c i d ( H C I ) t o g i v e t h e p h o s p h o r i c a c i d s , w h i c h w a s 1 9 7 s u b s e q u e n t l y c o n v e r t e d t o t h e i r m e t h y l e s t e r s . T h e s e e s t e r s w e r e t h e n r e d u c e d b y R e d - A l ( V i t r i d e ® , S c h e m e 5 . 2 ) t o p r o d u c e t h e e n a n t i o m e r i c a l l y e n r i c h e d V A N O L / V A P O L l i g a n d s . S c h e m e 5 . 2 P u b l i s h e d p r o c e d u r e t o l i b e r a t e 9 a / 1 0 a f r o m t h e r e s o l v e d s a l t s 1 7 b , 3 . “ A s ’ 5 ’ ; O O 9 H C I O O ’ 1 0 M e Z S O 4 , N a H C O 3 _ H N R 3 _ _ _ , P h : P P \ 9 P h 0 ’ ‘ Q H D M F , 2 5 ° C . 1 2 h 0 ' V “ , s a l t s o f r e s o l v e d 0 “ . e n a n t i o m e r i c a l l y . g s ” 1 0 4 o r 1 0 5 3 " " e n r i c h e d 1 0 4 o r 1 0 5 . . 1 ‘ . “ O ‘ R e d - A l , t o l u e n e = P h O H 2 5 ° c , 1 2 h p h O H ‘ 8 ' e n a n t i o m e i r c a l l y . , 4 e n r i c h e d 9 8 o r 1 0 a W h i l e s u c c e s s f u l , t h e r e d u c t i v e c l e a v a g e o f t h e O - P b o n d s t o u n m a s k t h e . 0 : - O \ I \ \ . 0 : J ' O I O h y d r o x y l g r o u p s o f t h e l i g a n d s w a s n o t o p t i m i z e d i n t e r m s o f m i l d n e s s o f c o n d i t i o n s a n d t h e e f fi c i e n c y o f t h e o v e r a l l p r o c e s s . M o r e o v e r , b e c a u s e t h e p h o s p h o r i c e s t e r s w e r e h a r v e s t e d f r o m a q u e o u s m e d i u m , t h e y h a d t o b e t h o r o u g h l y d r i e d p r i o r r e d u c t i v e c l e a v a g e ; o t h e n l v i s e , a v i o l e n t r e a c t i o n o f R e d - A l w i t h r e s i d u a l w a t e r w o u l d e n s u e . T o c i r c u m v e n t t h e s e p r o b l e m s , w e b e g a n i n v e s t i g a t i n g t h e o p t i m i z a t i o n o f d i r e c t c l e a v a g e o f t h e o p t i c a l l y e n r i c h e d s a l t s w i t h o u t p r i o r l i b e r a t i o n o f t h e p h o s p h o r i c a c i d s . I n u n p u b l i s h e d w o r k , t h i s d i r e c t r e d u c t i o n o f t h e s a l t s w i t h R e d - A l h a d b e e n s h o w n t o b e f e a s i b l e b y D r G a n g H u a n d D r C h u n r u i W u . P e r f o r m i n g t h i s c o n v e r s i o n i n a o n e - p o t p r o c e s s w a s v e r y t e m p t i n g f o r o b v i o u s 1 9 8 r e a s o n s , a s t h i s w o u l d e l i m i n a t e t h e n e e d f o r f u n c t i o n a l g r o u p m a n i p u l a t i o n s a n d t h e a c c o m p a n y i n g y i e l d p e n a l t y . 5 . 9 . 1 R e d u c t i v e c l e a v a g e o f o p t i c a l l y p u r e s a l t s o f V A N O L a n d V A P O L T h e k e y i s s u e o f d i r e c t l y c o n d u c t i n g r e d u c t i v e c r a c k i n g o f t h e s a l t s w a s d e e m e d t o b e c o n d i t i o n s c o n t r o l t o r e l e a s e t h e s a f e t y c o n s t r a i n t s . H e n c e , t h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d a t 0 ° C . T h e r a t e o f R e d - A l a d d i t i o n c o u l d a l s o b e u s e d t o m o d u l a t e t h e r a t e o f t h e r e a c t i o n . T h e r e f o r e , t h e r a t e o f a d d i t i o n w a s k e p t l o w i n o r d e r t o c o n t r o l t h e t e m p e r a t u r e a n d H 2 e v o l u t i o n . T h i s t u r n e d o u t t o w o r k fi n e o n s m a l l s c a l e , a l b e i t i n l o w y i e l d s ( e n t r i e s 1 & 2 , T a b l e 5 . 7 ) . T h e l o w y i e l d s o n s m a l l s c a l e w e r e f o u n d t o b e d u e t o t h e f a c t t h a t a n o l d b o t t l e o f R e d - A l w a s u s e d . F o r t u n a t e l y , t h e y i e l d s c o u l d b e r e c o v e r e d b y u s i n g a n e w e r s a m p l e o f R e d - A l . L a r g e - s c a l e c l e a v a g e s w e r e a l s o p e r f o r m e d a n d p r o v e d t o b e e q u a l l y w o r k a b l e a n d r e l i a b l e i n g e n e r a t i n g V A N O L i n g o o d y i e l d s ( T a b l e 5 . 7 , e n t r i e s 3 t o 8 ) . T a b l e 5 . 7 R e d u c t i v e l i b e r a t i o n o f o p t i c a l l y e n r i c h e d V A N O L f r o m t h e s a l t s o f 1 0 4 | 1 ) R e d - A l , 3 . 5 e q ' 0 t o l u e n e ( 0 . 2 M ) O H 0 t 0 2 5 ° C , 1 2 h P h — - > ( ' 3 2 ) 6 N H C | , 0 ° C P “ O 0 ” 3 . 9 a o ' o S a l t - l o r S a l t - l l ( f r o m S a l t - l l ) E n t r y 1 9 9 ( f r o m S a l t - l ) a R e a g e n t g r a d e t o l u e n e w a s u s e d . F o r d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 5 . 5 . 1 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s . b T h e y i e l d s i n p a r e n t h e s e s a r e f r o m r a c e m i c 9 8 o v e r t h r e e s t e p s . c O l d b o t t l e o f R e d - A l ( n o t t i t r a t e d ) w a s u s e d . T h e s a m e m e t h o d w a s e x t e n d e d t o t h e l i b e r a t i o n o f V A P O L a s w e l l , a n d e x c e l l e n t y i e l d s o f b o t h e n a n t i o m e r s w e r e i s o l a t e d a f t e r r e d u c t i o n u s i n g R e d - A l ( T a b l e 5 . 8 ) . T h e m a j o r d r a w b a c k o f a b o v e p r o c e d u r e a r i s e s f r o m R e d - A l , w h i c h i s n o t a r e a g e n t w i t h a l o n g s h e l f l i f e . H a d t h i s p r o c e d u r e b e e n t h e s u b j e c t o f c o n t i n u e d d e v e l o p m e n t , f u r t h e r w o r k w o u l d h a v e f o c u s e d o n fi n d i n g m o r e s t a b l e r e d u c i n g a g e n t s . T a b l e 5 . 8 R e d u c t i v e l i b e r a t i o n o f o p t i c a l l y e n r i c h e d V A P O L f r o m t h e s a l t s o f 1 0 5 H \ 3 3 % 1 3 5 5 2 1 1 1 6 1 2 0 1 5 “ 0 e “ O t 0 2 5 ° C , 1 2 h P “ 0 “ / \ N 2 ) 6 N H C I , 0 ° c ' P “ 0 ” 5 . 1 0 . . 0 ( f r o m S a l t - 1 ) c o . . . . S a l t - 1 o r S a l t - 2 ( f r o m S a l t - 2 ) E n t r y S a l t s a T o l u e n e b V A P O L ( 1 0 a ) ( 9 ) ( m L ) Y i e l d c ( % ) % e e 1 2 9 . 9 1 6 5 5 7 . 7 ( 5 1 . 5 ) 9 7 . 7 ( S ) 2 3 1 . 3 1 6 5 8 8 . 1 ( 8 2 . 3 ) > 9 9 ( R ) 3 3 2 . 2 1 8 0 9 6 . 0 ( 8 2 . 6 ) > 9 9 ( S ) 4 3 5 . 6 2 0 0 9 6 . 2 ( 9 1 . 5 ) > 9 9 ( R ) 5 3 6 . 3 2 0 0 9 0 . 8 ( 8 6 . 1 ) > 9 9 ( S ) 6 3 8 . 5 2 1 0 9 0 . 3 ( 8 9 . 8 ) > 9 9 ( R ) 8 C o m b i n a t i o n o f t h e 3 c r o p s o f t h e e n t r i e s 1 t o 3 o f T a b l e 5 . 6 . S e e S e c t i o n 7 . 5 . 5 . 2 o f C h a p t e r S e v e n f o r d e t a i l s . b R e a g e n t g r a d e . ° T h e y i e l d s i n p a r e n t h e s e s a r e f r o m r a c e m i c 9 a o v e r 3 s t e p s . 5 . 9 . 2 M e t h o d s f o r t h e p u r i f i c a t i o n o f n o n - r a c e m i c e n a n t i o m e r i c m i x t u r e s E v e n s u c c e s s f u l r e s o l u t i o n s s o m e t i m e s y i e l d e n a n t i o m e r i c a l l y i m p u r e 2 0 0 p r o d u c t s ; t h e r e f o r e i t i s i m p o r t a n t t o fi n d m e t h o d s f o r t h e p u r i fi c a t i o n o f t h e p r i m a r y p r o d u c t o f a r e s o l u t i o n . F o r t u n a t e l y , n o n - r a c e m i c m i x t u r e s o f m o s t e n a n t i o m e r s c a n b e p u r i fi e d b y r e c r y s t a l l i z a t i o n , 1 5 0 a n d t h e e n h a n c e m e n t o f t h e o p t i c a l p u r i t y o f b o t h V A N O L a n d V A P O L b y c r y s t a l l i z a t i o n i s d e s c r i b e d h e r e i n . 1 ) P u r i fi c a t i o n o f S - V A N O L T o a s a m p l e o f o p t i c a l l y i m p u r e S - V A N O L ( 3 0 . 0 g , 6 8 . 4 m m o l , 9 6 % e e ) w a s s l o w l y a d d e d C H 2 0 I 2 u n t i l a l l s o l i d d i s s o l v e d . T o t h i s s o l u t i o n w a s a d d e d 3 L h e x a n e s ( v o l u m e n o t o p t i m i z e d ) , w h i c h w a s s l o w l y c o n c e n t r a t e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r u n t i l s m a l l a m o u n t o f s o l v e n t w a s ( c a . 5 0 0 m L ) l e f t . T h i s m i x t u r e w a s fl u s h e d w i t h N 2 a n d a l l o w e d t o s t a n d o v e r n i g h t b e f o r e t h e l i g h t y e l l o w s o l i d w a s fi l t e r e d , w h i c h w a s e n a n t i o p u r e S - V A N O L ( 2 8 . 3 g , 6 4 . 5 m m o l , > 9 9 % e e ) . T h e e e o f t h e S - V A N O L l i g a n d ( 0 . 8 5 g , 1 . 9 4 m m o l ) i n t h e m o t h e r l i q u o r w a s 3 5 % e e . I n c o n t r a s t t o C H 2 C I 2 / h e x a n e s , 1 4 4 C w h e n e t h y l a c e t a t e / h e x a n e s i s u s e d t o c r y s t a l l i z e o p t i c a l l y i m p u r e S - V A N O L , 1 8 ° e n a n t i o p u r e S - V A N O L w i l l b e e n r i c h e d i n t h e m o t h e r l i q u o r b y p r e c i p i t a t i o n o f r a c e m a t e . T h e p r o c e d u r e i s a s f o l l o w s : T o a 2 L r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d S - V A N O L ( 4 0 g , 9 1 . 2 m m o l , 9 8 % e e ) . E t h y l a c e t a t e f r o m w a s h i n g b o t t l e w a s c a r e f u l l y a d d e d a n d t h e fl a s k w a s s w i r l e d u n t i l t h e s o l i d d i s s o l v e d . H e x a n e ( 1 . 5 L ) w a s a d d e d a n d t h e fl a s k w a s m a n u a l l y s h a k e n f o r t w o m i n u t e s . A w h i t e s o l i d a p p e a r e d a n d i t w a s t h e n c o o l e d t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t . T h e s o l i d ( 3 0 . 0 g , 6 8 . 4 m m o l , 9 6 % e e ) w a s fi l t e r e d o f f , a n d t h e e e o f t h e S — V A N O L l i g a n d i n t h e y e l l o w m o t h e r l i q u o r w a s f o u n d t o b e > 9 9 % e e b y H P L C . I t w a s c o n c e n t r a t e d i n v a c u o t o a f f o r d 1 0 . 0 g ( 2 2 . 8 m m o l ) S - V A N O L a s a l i g h t y e l l o w f o a m - l i k e s o l i d w i t h > 9 9 % e e . 2 0 1 I t s h o u l d b e n o t e d t h a t t h e o p t i c a l l y p u r e V A N O L l i g a n d o b t a i n e d d i r e c t l y a f t e r r e m o v a l o f t h e s o l v e n t i s a n a m o r p h o u s s o l i d a n d i s v u l n e r a b l e t o o x i d a t i v e d e c o m p o s i t i o n o v e r t i m e . T o a d d r e s s t h i s p r o b l e m , t h e a m o r p h o u s s o l i d i s d i s s o l v e d i n C H 2 C I 2 ( 3 n g ) , t o w h i c h h e x a n e s ( 3 0 m L / g ) i s a d d e d . U p o n s w i r l i n g t h i s h o m o g e n e o u s s o l u t i o n m a n u a l l y u n d e r a n i t r o g e n fl o w , c r y s t a l s f o r m w i t h i n a f e w m i n u t e s ( c a . 1 0 t o 1 5 m i n ) . S l o w r e m o v a l o f t h e s o l v e n t i n v a c u o r e s u l t s i n a m o r e s t a b l e c r y s t a l l i n e m a t e r i a l t h a t i s s t a b l e u n d e r a r g o n i n a r e f r i g e r a t o r . I n g e n e r a l , t h i s p r o c e d u r e i s n e c e s s a r y , p a r t i c u l a r l y f o r V A N O L , a n d p r o v i d e s i n c r e a s e d s t a b i l i t y t o w a r d s t o r a g e . 2 ) P u r i fi c a t i o n o f S — V A P O L R a c e m i c V A P O L h a s e x t r e m e l y l o w s o l u b i l i t y i n m o s t s o l v e n t s y s t e m s . T h e r e f o r e , i t c a n b e p r e f e r e n t i a l l y p r e c i p i t a t e d f r o m e n a n t i o m e r i c a l l y i m p u r e s o l u t i o n s . O p t i c a l e n r i c h m e n t o f S - V A P O L f r o m a n o n - r a c e m i c m i x t u r e i s a c c o m p l i s h e d a s f o l l o w s : a s a m p l e ( 1 0 . 4 g , 9 7 . 7 % e e ) i s c o m b i n e d w i t h 7 5 m L C H 2 C I 2 a n d t h e m i x t u r e i s s t i r r e d u n d e r a r g o n f o r a b o u t 5 m i n . T h e s o l i d ( 0 . 5 3 g , 5 3 % e e ) i s i s o l a t e d b y fi l t r a t i o n a n d e n a n t i o p u r e S - V A P O L ( 9 . 0 g , > 9 9 % e e , 8 6 . 5 % r e c o v e r y ) c a n b e a f f o r d e d a s fi n e c r y s t a l s f r o m t h e fi l t r a t e a f t e r s l o w r e m o v a l o f t h e s o l v e n t i n v a c u o . L i k e m o s t p h e n o l s , e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e V A P O L i s s o m e w h a t a i r s e n s i t i v e a n d s h o u l d b e s t o r e d u n d e r a n i n e r t a t m o s p h e r e . 5 . 1 0 C o n c l u d i n g r e m a r k s R e c e n t y e a r s h a v e w i t n e s s e d a n e x p l o s i o n o f i n t e r e s t i n t h e d e v e l o p m e n t o f r e s o l u t i o n p r o t o c o l s f o r t h e s e p a r a t i o n o f t h e e n a n t i o m e r s o f c h i r a l c o m p o u n d . 1 4 9 2 0 2 A s a r e s u l t o f t h e s e e n d e a v o r s , a s u b s t a n t i a l a m o u n t o f w o r k h a s b e e n p u b l i s h e d t h a t o f f e r p r a c t i c a l l y u s e f u l l e v e l s o f s t e r e o s e l e c t i v i t y i n r e s o l u t i o n s . P r o m p t e d a n d a s s i s t e d b y t h e a c c u m u l a t i o n o f k n o w l e d g e i n t h i s a r e a , t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s w e r e s u c c e s s f u l l y a n d e f fi c i e n t l y r e s o l v e d . T h e c o n t i n u o u s s e a r c h f o r t h e o p t i m a l c o n d i t i o n s f o r t h e r e s o l u t i o n i s p r i m a r i l y d r i v e n b y t h e i d e a t h a t i t i s m o s t a d v a n t a g e o u s t o b r i n g V A N O L a n d V A P O L t o c o m p l e t e o p t i c a l p u r i t y v i a t h e i r d i a s t e r e o m e r i c s a l t s o f t h e i r p h o s p h o r i c a c i d d e r i v a t i v e s w i t h c h i r a l a m i n e s r a t h e r t h a n l a t e - s t a g e e e u p g r a d e o f t h e f r e e l i g a n d s . Q u i c k l y a c h i e v i n g g o o d y i e l d s o f t h e b o t h ( R ) - a n d ( S ) - V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s i n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e f o r m f r o m t h e r a c e m a t e r e fl e c t s t h e p r a c t i c a l c o n s e q u e n c e o f a n e f f e c t i v e r e s o l u t i o n . W l t h t h e s e n e w c o n d i t i o n s e s t a b l i s h e d , t h e r e s o l u t i o n o f t h e s e l i g a n d s w o u l d b e m o r e c o m p e t i t i v e w i t h o t h e r m e t h o d s ( s u c h a s d e s y m m e t r i z a t i o n s t r a t e g y 1 4 2 ' 1 a e ' 1 4 4 d ) . 2 0 3 C H A P T E R S I X S T R U C T U A L L Y M O D I F I E D V A N O L A N D V A P O L : D E S I G N A N D S Y N T H E S I S I n a g i v e n o r g a n i c r e a c t i o n , t h e s u b s t r a t e s e n c o m p a s s a n e n o r m o u s m o l e c u l a r d i v e r s i t y a n d t h e r e f o r e d e m a n d s i m i l a r d i v e r s i t y i n t h e s t r u c t u r e s o f c a t a l y s t s t o e f f e c t t h e i r t r a n s f o r m a t i o n s . T h u s , t h e n e e d f o r s t r u c t u r a l l y d i v e r s e c a t a l y s t s w o u l d a p p e a r e n d l e s s . I n t h i s r e g a r d , a c c e s s t o c a t a l y s t s w i t h a b r o a d s c o p e r e m a i n s h i g h l y d e s i r e d b u t i n r e a l i t y a r e l i m i t e d i n n u m b e r s . 7 M o r e o v e r , e x i s t i n g c a t a l y s t s p r o v i d e p o w e r f u l n e x u s f o r d e fi n i n g f u t u r e s t r u c t u r a l m o d i fi c a t i o n s f o r c o n t i n u e d o p t i m i z a t i o n b e c a u s e t h e i r p r e p a r a t i o n s a n d d i v e r s i fi c a t i o n e l e m e n t s h a v e a l r e a d y b e e n w e l l i n v e s t i g a t e d . O n t h e o t h e r h a n d , c a t a l y s t s s p e c i fi c a l l y d e s i g n e d f o r a g i v e n c l a s s o f r e a c t a n t s u s u a l l y h a v e o p t i m u m p o t e n c y a n d s e l e c t i v i t y f o r r e c o g n i t i o n o f t h e s u b s t r a t e . F o r t h e s e r e a s o n s , m e t h o d s a l l o w i n g f a c i l e a c c e s s t o t h e s e c a t a l y s t s w i t h h i g h e f fi c i e n c y a r e d e s i r a b l e f o r m a i n t a i n i n g s u c c e s s f u l s y n t h e t i c p r o g r a m s . 1 5 ° i t i s w i d e l y a c c e p t e d t h a t t h e A l t h o u g h l i g a n d l e s s c a t a l y s t s a r e a l s o k n o w n , a n c i l l a r y l i g a t i o n t o t h e m e t a l c e n t e r p l a y s a c r u c i a l r o l e i n d i c t a t i n g t h e e f fi c i e n c y o f a c a t a l y t i c s y s t e m . G e n e r a l l y s p e a k i n g , t h e m a j o r r o l e o f l i g a n d s i n a c a t a l y s t f o r a s y m m e t r i c o r g a n i c s y n t h e s i s i s t h a t t h e y n o t o n l y t u n e t h e e l e c t r o n i c s o f t h e a c t i v e s i t e , b u t a l s o d e fi n e t h e c h i r a l e n v i r o n m e n t o f t h e c a t a l y s t . C o n s e q u e n t l y , a fl e x i b l e c o l l e c t i o n o f s t r u c t u r a l l y r e l a t e d l i g a n d s o f f e r s t h e m a x i m u m p o s s i b i l i t i e s t o fi n d t h e b e s t p l a t f o r m f o r t r a n s f o r m i n g a g i v e n s u b s t r a t e . T h e s e c o n s i d e r a t i o n s e n s u r e s i g n i fi c a n t i m p e t u s t o d i v e r s i f y t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s b y b a c k b o n e r e v i s i o n s , w h i c h i s v i t a l f o r t h e t u n i n g o f t h e i r p r o p e r t i e s f o r r e a c h i n g 2 0 4 t h e o p t i m u m p e r f o r m a n c e f o r a g i v e n t r a n s f o r m a t i o n . ‘ 9 ‘ " 1 4 4 6 . 1 I n t r o d u c t i o n P r o p e r l y N - p r o t e c t e d i m i n e s w i l l b i n d t o c a t a l y s t s g e n e r a t e d f r o m e i t h e r V A N O L o r V A P O L l i g a n d a n d B ( O P h ) 3 a n d t h e n u p o n r e a c t i o n w i t h e t h y l d i a z o a c e t a t e a r e c o n v e r t e d i n t o a z i r i d i n e s ; t h i s p r o c e s s i s c a l l e d t h e W u l f f ” ' 1 8 C o n s e q u e n t l y , t w o c o n t i g u o u s a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 6 . 1 ) . s t e r e o g e n i c c e n t e r s a r e s i m u l t a n e o u s l y f o r m e d i n a h i g h l y s t r a i n e d 3 - m e m b e r e d h e t e r o c y c l e i n a h i g h l y e f fi c i e n t m a n n e r , b o t h i n t e r m s o f y i e l d a n d e n a n t i o s e l e c t i v i t y . F r o m a h i s t o r i c a l s t a n d p o i n t , s u c h s p e c t a c u l a r r e a c t i o n s w e r e d e e m e d o n l y p o s s i b l e w i t h e n z y m e s , a n d c h e m i s t s c o u l d o n c e o n l y e n v y s u c h a n e x q u i s i t e l e v e l o f m o l e c u l a r m a n i p u l a t i o n . S c h e m e 6 . 1 A z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n s u s i n g V A N O U V A P O L a s l i g a n d s m s 3 e q u i v . B ( O P h ) 3 _ ; 0 5 m m H g > c a t a l y s t C H Z C I 2 , 5 5 ° C . 1 h 5 5 ° c , 0 5 h 9 a ( S ) - V A N O L 1 0 a ( S ) - V A P O L R 0 2 1 0 m o l % R N ’ + V A N O L o r V A P O L - B c a t a l y s t N J ' 0 3 t l C C I 2 5 ° c > A N 2 0 u e n e o r 4 , R 1 C O 2 E t 1 0 8 b B u F B u M 8 0 0 0 O M G M 3 0 0 M 9 m y ; t ‘ B U t ‘ B U O O B h ( 5 ) . 7 9 - 9 4 % e e B U D A M ( 5 a ) , 8 0 - 9 9 % e e M E D A M ( 5 b ) , 9 1 - 9 7 % e e c i s / t r a n s 2 t o 1 0 0 / 1 , 4 3 - 8 9 % y i e l d c i s / t r a n s > 5 0 / 1 , 6 0 — 9 9 % y i e l d c i s / t r a n s > 4 o / 1 , 9 6 - 9 9 % y i e l d 2 0 5 P a r a l l e l t o t h e w o r k o f o p t i m i z a t i o n o f t h e i m i n e s , t h e s e a r c h f o r a f o l l o w - u p o p t i m i z e d l i g a n d b a s e d o n t h e V A N O L s t r u c t u r a l p l a t f o r m a i m s a t i m p r o v e m e n t o f e f fi c a c y a n d u n i v e r s a l i t y . P r a c t i c a l l y , t h e y i e l d o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i s l i m i t e d b y b o t h t h e e f fi c i e n c y o f t h e r e a c t i o n a n d t h e e f fi c i e n c y o f p r o d u c t s e p a r a t i o n . T h u s , t h e e f f o r t s d i r e c t e d t o i d e n t i f y i n g o p t i m a l c o n d i t i o n s f o r t h i s r e a c t i o n m a i n l y f o c u s o n t w o a s p e c t s : 1 ) m e t h o d s t o f a c i l i t a t e t h e i s o l a t i o n o f t h e p r o d u c t , a n d 2 ) t h e h u n t f o r s u c c e s s i v e l y b e t t e r a n d b e t t e r l i g a n d s t o i m p r o v e t h e s e l e c t i v i t y a n d t h e y i e l d w i t h t h e u l t i m a t e g o a l t o fi n d t h e “ b e s t - i n - c l a s s ” c a t a l y s t . 6 . 1 . 1 R e a s o n s f o r s y n t h e s i s o f d e r i v a t i v e s V A N O L a n d V A P O L T r a d i t i o n a l l y , t h e l i g a n d ( V A N O L o r V A P O L ) u s e d f o r t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i s r e l e a s e d f r o m t h e c a t a l y s t u p o n w o r k u p , a n d r e m o v a l o f t h e l i g a n d f r o m t h e p r o d u c t s p o s t - r e a c t i o n i s a c h i e v e d b y m e a n s o f c h r o m a t o g r a p h y . ” 1 8 W h i l e p r a c t i c a l l y f e a s i b l e , i t d o e s r e q u i r e s c a r e f u l c o n t r o l e v e n f o r r o u t i n e s e p a r a t i o n s o w i n g t o t h e c l o s e m o b i l i t y o f t h e p r o d u c t a n d t h e ‘ 5 1 s u g g e s t s a n o b v i o u s l i g a n d o n s i l i c a g e l . T h e p o p u l a r i t y o f i m m o b i l i z e d l i g a n d s a n s w e r t o t h i s s e p a r a t i o n p r o b l e m : h a v i n g t h e c a t a l y s t a n d t h e p r o d u c t i n d i f f e r e n t p h a s e s . T h i s i d e a i s o p e r a t i o n a l l y a t t r a c t i v e , a n d t h e r e f o r e i t c o n s t i t u t e s t h e fi r s t p a r t o f t h i s c h a p t e r . O n e o f t h e b e a u t i e s o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i s t h e e x i s t e n c e o f a r e l a t i v e l y h i g h d e g r e e o f m e c h a n i s t i c u n d e r s t a n d i n g , w h i c h i s a r e s u l t o f t h e W u l f f ’ s g r o u p c o n t i n u o u s i n v e s t i g a t i o n s ” : 1 4 4 T h i s u n d e r s t a n d i n g e n a b l e s r e a s o n a b l e e x p l a n a t i o n s f o r t h e o b s e r v e d o u t c o m e s . M o r e i m p o r t a n t l y , i t p r o v i d e s a n i d e a l p l a t f o r m t o r a t i o n a l l y d e s i g n a s p e c i fi c l i g a n d f o r a p a r t i c u l a r s i t u a t i o n . I n a d d i t i o n , 2 0 6 t h i s d e s i g n i s a i d e d b y t h e c r y s t a l l i z a t i o n a n d X - r a y d i f f r a c t i o n a n a l y s e s o f t h e c h e m y z m e - s u b s t r a t e c o m p l e x e s w " T h e s e c r y s t a l s t r u c t u r e s a l s o c o n fi r m t h e c o m m u t a t i v e p r o p e r t i e s b e t w e e n t h e c a t a l y s t a n d t h e s u b s t r a t e s p r e v i o u s l y p r o p o s e d s o l e l y o n t h e b a s i s o f t h e i r e n a n t i o s e l e c t i v e o u t c o m e s . 1 8 f I n t h i s r e g a r d , f u r t h e r o p t i m i z a t i o n o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w o u l d r e q u i r e v a r i o u s a n a l o g u e s o f V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s t o e v a l u a t e s t r u c t u r a l f e a t u r e s t h a t c o n t r i b u t e t o t h e s e l e c t i v i t i e s . T h e s e n e e d s , c o u p l e d w i t h t h e l i m i t e d a v a i l a b i l i t y o f s u c h d e r i v a t i v e s f r o m s y n t h e t i c s o u r c e s , m o t i v a t e d u s t o d e v i s e s y n t h e t i c a p p r o a c h e s t o V A N O L a n d V A P O L a n d t h i s w i l l c o n s t i t u t e t h e s e c o n d p a r t o f t h i s c h a p t e r . 6 . 1 . 2 M e t h o d s t o d e r i v a t i z e t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s T h e r e a r e t h r e e g e n e r a l a p p r o a c h e s t o t h e m o d i fi c a t i o n o f t h e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s : ( a ) b y t h e s y n t h e s i s o f a s u b s t i t u t e d m o n o m e r p r i o r t o t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g t o g i v e a s u b s t i t u t e d l i g a n d ; 1 8 ° " ' 1 9 ' ° ( b ) b y r e p l a c i n g a h y d r o g e n a t o m ( s ) i n o n e o f t h e r i n g s o f a p r e - e x i s t i n g l i g a n d w i t h d i f f e r e n t f u n c t i o n a l g r o u p s t h r o u g h a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n r e a c t i o n s ; 1 4 4 a o r ( c ) b y r e p l a c e m e n t o f t h e o x y g e n l i g a t i n g g r o u p s w i t h o t h e r h e t e r o a t o m s e i t h e r b e f o r e o r a f t e r t h e l i g a n d i s s y n t h e s i z e d . 1 5 2 W h i l e m e t h o d ( b ) i s s t r a t e g i c a l l y m o r e f a v o r e d , a d o p t i o n o f p a t h ( a ) a l l o w s f o r b y p a s s i n g t h e h u r d l e s a n d l i m i t a t i o n s a s s o c i a t e d w i t h a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n ( e l e c t r o p h i l i c o r n u c l e o p h i l i c ) r e a c t i o n s . T h e r e f o r e , i n t h e f o l l o w i n g s e c t i o n s o f t h i s c h a p t e r , t h e p r e p a r a t i o n o f d e r i v a t i v e s o f V A N O L a n d V A P O L w i l l a l w a y s s t a r t w i t h a p p r o a c h ( a ) t h a t i s a l s o k n o w n a s ‘ d e n o v o ’ s y n t h e s i s . 2 0 7 6 . 2 A p p r o a c h e s t o t h e p r e p a r a t i o n o f i m m o b i l i z e d V A N O L a n d V A P O L fi g a n d s C o n t i n u o u s d e m a n d f o r p r a c t i c a l a n d f a c i l e s y n t h e t i c m e t h o d s h a s e v o k e d a c o n s t a n t i n t e r e s t i n d e v e l o p i n g p o l y m e r - b o u n d c a t a l y s t s . 1 5 1 T h i s i s b e c a u s e i m m o b i l i z e d r e a g e n t s o f f e r a n u m b e r o f a d v a n t a g e s o v e r c o n v e n t i o n a l s o l u t i o n - p h a s e c h e m i s t r y . I d e a l l y , t h e y c a n b e s e p a r a t e d a n d r e c o v e r e d f r o m t h e r e a c t i o n m i x t u r e b y s i m p l e fi l t r a t i o n t h e r e b y a v o i d i n g p r o d u c t c o n t a m i n a t i o n . A s a r e s u l t , t h e y c a n b e r e c y c l e d w h i c h i n c r e a s e s t h e i r c o m m e r c i a l v a l u e . T h e r e f o r e , a s o l i d - s u p p o r t e d c a t a l y s t i s p e r f e c t l y s u i t a b l e f o r o u r p u r p o s e i n f a c i l i t a t i n g p r o d u c t p u r i fi c a t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . 6 . 2 . 1 I n t r o d u c t i o n I n o r d e r t o m a i n t a i n t h e m a x i m u m a c t i v i t y a n d s e l e c t i v i t y o f t h e f r e e c a t a l y s t , c e r t a i n k e y d e s i g n c r i t e r i a f o r i m m o b i l i z e d V A N O L l i g a n d h a v e t o b e m e t . F i r s t , t h e l o c a l m o l e c u l a r s t r u c t u r e o f t h e a c t i v e c e n t e r s ( a r o u n d t h e t w o o x y g e n l i g a t i n g a t o m s ) s h o u l d m i m i c p r e c i s e l y t h e s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t p r e p a r e d f r o m t h e f r e e V A N O L l i g a n d . T h i s a r g u m e n t r e q u i r e s t h a t t h e l i n k e r s h o u l d b e a s f a r a s p o s s i b l e f r o m t h e a c t i v e c e n t e r t o a v o i d i n t e r r u p t i o n o f t h e c a t a l y t i c p r o c e s s . I n a d d i t i o n , t h e d e g r e e t o w h i c h i t p e r t u r b s t h e e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f t h e l i g a n d s h o u l d b e m i n i m i z e d . S e c o n d , V A N O L s h o u l d b e a t t a c h e d t o t h e s u p p o r t t h r o u g h a s i n g l e fl e x i b l e l i n k a g e t o m i n i m i z e a n y c o n f o r m a t i o n c h a n g e i n t h e c a t a l y s t . T h e i n t r o d u c t i o n o f a s i n g l e l i n k e r b r e a k s t h e C 2 - a x i s o f t h e l i g a n d . A s a r e s u l t , i t i n d u c e s c e r t a i n s y n t h e t i c c h a l l e n g e s . T h i r d a n d l a s t l y , t h e a t t a c h m e n t o f V A N O L l i g a n d t o t h e 2 0 8 s u p p o r t s h o u l d b e a c h i e v e d i n a r e a s o n a b l y f a c i l e m a n n e r . T h i s i s b e c a u s e e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e V A N O L s h o u l d b e a t t a c h a b l e t o t h e r e s i n u n d e r m i l d c o n d i t i o n s i n o r d e r t o l i m i t t h e p o s s i b i l i t y o f r a c e m i z a t i o n , 1 7 b l e a d i n g t o a l o s s o f a s y m m e t r i c i n d u c t i o n d u r i n g t h e c o u r s e o f a r e a c t i o n . P o l y m e r - s u p p o r t e d V A N O L a n d V A P O L c a n b e p r e p a r e d i n a v a r i e t y o f w a y s ( S c h e m e 6 . 2 ) . F r o m t h e c h e m i s t r y p o i n t o f v i e w , h o w e v e r , a t t a c h m e n t s e i t h e r o n t h e 3 - p h e n y l g r o u p ( p a t h w a y 1 ) o r a t t h e 4 - p o s i t i o n ( p a t h w a y 2 ) o f t h e n a p h t h a l e n e r i n g a r e t h e m e t h o d s o f c h o i c e , b o t h h a v i n g t h e i r p o t e n t i a l m e r i t s . T h e a d v a n t a g e o f c o n n e c t i n g a t t h e 3 - p h e n y l g r o u p i s t h a t t h e i m m o b i l i z a t i o n i s f a r f r o m t h e a c t i v e c e n t e r , t h e r e f o r e m i n i m i z i n g a d v e r s e e f f e c t s o n m o v i n g f r o m h o m o g e n e o u s t o h e t e r o g e n e o u s c a t a l y s i s . I n c o n t r a s t t o l i g a n d 1 1 0 , l i g a n d 1 1 2 s h o u l d b e m u c h e a s i e r t o a c c e s s b y d i r e c t s u b s t i t u t i o n a t t h e 4 - p o s i t i o n o f t h e n a p h t h a l e n e r i n g o f V A N O L . S c h e m e 6 . 2 P a t h w a y s t o p r e p a r e s o l i d - s u p p o r t e d V A N O L l i g a n d s o x i d a t i v e ‘ P h O O H H O H c r o s s - c o u p l i n g # 3 , + 1 6 8 0 C l a i s e n 2 0 9 A s f o r t h e p o l y m e r s u p p o r t , t h e s t y r e n e - b a s e d p o l y m e r s a r e s u i t a b l e f o r o u r p u r p o s e . 1 5 1 B e i n g h y d r o c a r b o n l i k e , t h e s e p o l y m e r s a r e c o m p a t i b l e w i t h o r g a n i c s o l v e n t s a n d t y p i c a l o r g a n i c r e a g e n t s . B e c a u s e t h e y a r e a b u n d a n t l y u s e d , t h e t y p e a n d t h e d e g r e e o f c r o s s - l i n k i n g h a s b e e n e x t e n s i v e l y s t u d i e d . F i n a l l y , a p a r t f r o m b e i n g i n e x p e n s i v e , t h e p o l y m e r s a r e n o t d e g r a d e d b y m o s t c h e m i c a l r e a g e n t s u n d e r o r d i n a r y c o n d i t i o n s a n d c a n w i t h s t a n d t h e c h e m i c a l t r e a t m e n t a n d p h y s i c a l h a n d l i n g r e q u i r e d i n s e q u e n t i a l s y n t h e s i s . 6 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f i m m o b i l i z e d V A N O L v i a o x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o n T o m i n i m i z e r i s k o f f a i l u r e , t h e d e c i s i o n w a s m a d e a t o u t s e t t o l i n k t h e V A N O L l i g a n d t o t h e r e s i n a t t h e 3 - p h e n y l g r o u p . T h i s i d e a l e d t o t h e a d v a n c e d i n t e r m e d i a t e 1 1 1 ( S c h e m e 6 . 2 ) w i t h a h a l i d e g r o u p o n t h e 3 — p h e n y l s u b s t i t u e n t , w h i c h w o u l d b e u s e d t o c r e a t e a c o v a l e n t a t t a c h m e n t t o t h e r e s i n i n t h e P r o c e e d i n g s t e p s . S i n c e m e t h o d s t o s e l e c t i v e l y f u n c t i o n a l i z e s u c h a n i n a c t i v a t e d P h e n y l r i n g i n V A N O L w o u l d a p p e a r t o b e q u i t e l i m i t e d , 1 5 3 i t w a s d e e m e d t o w i s e t o p r e p a r e 1 1 1 v i a a n o x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o n o f t h e m o d i fi e d V A N O L m o n o m e r 1 6 6 w i t h t h e u n s u b s t i t u t e d m o n o m e r 1 6 a ( S c h e m e 6 . 2 ) . T h e m o s t e f fi c i e n t s y n t h e s i s o f t h e V A N O L m o n o m e r 1 6 a i n v o l v e s t h e c > < > n v e r s i o n o f 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l ( 4 2 ) t o 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l ( 1 6 a , T a b l e 2 . 2 0 , C h a p t e r T w o ) i n b e n z e n e i n t h e p r e s e n c e o f A I C I 3 . I t w a s r e p o r t e d 1 5 4 t h a t S u b s t i t u t e d b e n z e n e s ( e . g . c h l o r o b e n z e n e ) b e h a v e s i m i l a r l y i n t h e p r e s e n c e o f A l B r a , a n d 3 - ( 4 - c h l o r o p h e n y l ) - 1 - n a p h t h o l w a s o b t a i n e d b y r e a c t i n g 4 2 w i t h P h C l ( E n t r y 1 , T a b l e 6 . 1 ) , a n d t o l u e n e c o n d e n s e s r e a d i l y w i t h 4 2 t o f o r m 3 — ( 4 - t o l y I ) - 1 - 2 1 0 n a p h t h o l . T h u s , s p u r r e d o n b y t h i s a c c o m p l i s h m e n t , t h e p o i n t o f d e p a r t u r e e n t a i l e d t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f 4 2 w i t h b r o m o b e n z e n e i n t h e p r e s e n c e o f A l B r 3 a s L e w i s a c i d ( E n t r y 3 , T a b l e 6 . 1 ) . I d e a l l y , t h i s w o u l d r e s u l t i n t h e d e s i r e d m o d i fi e d V A N O L m o n o m e r 1 6 6 , w h i c h c o u l d b e s u b s e q u e n t l y c o u p l e d w i t h 1 6 a t o g e n e r a t e t h e p r e c u r s o r f o r s o l i d s u p p o r t e d l i g a n d . I n c o n t r a s t t o t h e r e p o r t e d r e s u l t s 1 5 4 w h e r e 4 2 c o n d e n s e d s m o o t h l y w i t h c h l o r o b e n z e n e t o y i e l d 1 6 m , a n a t t e m p t t o c o n d e n s e 4 2 w i t h P h C l p r o d u c e d a c o m p l e x m i x t u r e ( e n t r y 2 , T a b l e 6 . 1 ) , f r o m w h i c h i t f a i l e d t o i s o l a t e p u r e 1 6 m . A l t h o u g h a v e n e t i a n r e d c o l o r a t i o n o f t h e s o l u t i o n o f t h i s m i x t u r e m i g h t i n d i c a t e t h e p r e s e n c e o f a n a r e n i u m c a t i o n 4 8 ( s e e b e l o w a n d a l s o S c h e m e 2 . 3 1 ) , t h e r e a c t i o n o f t h e c a t i o n a p p e a r e d t o g i v e a m i x t u r e w i t h 1 6 m a s t h e m a j o r p r o d u c t b a s e d o n c r u d e 1 H - N M R a n a l y s i s . T a b l e 6 . 1 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f V A N O L m o n o m e r d e r i v a t i v e s f r o m 4 2 O H f 6 9 ‘ O H H O , A g l b 0 C P h X ( s o l v e n t ) ‘ 0 C 3 e q A l B r 3 , 2 5 ° C 0 0 Q C l 4 2 , 0 . 2 5 M 1 6 c , 1 6 m o r 1 6 n X b 4 8 C l 4 E n t r y 4 2 ( g ) X T i m e a ( h ) P r o d u c t R e s u l t s ‘ b 1 0 . 5 0 C I 3 . 5 1 6 m 8 7 % 1 5 4 2 0 . 5 0 C l 8 1 6 m M i x t u r e d 3 0 . 5 1 B r 8 1 6 c M i x t u r e c 4 0 . 5 4 O C H 3 7 2 1 6 n n d ° 5 f 3 . 2 4 B r 1 h 1 6 c M i x t u r e g a N o t o p t i m i z e d ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b O b t a i n e d a f t e r w o r k u p a n d a t t e m p t e d i s o l a t i o n . c A f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( h e x a n e s : e t h y l a c e t a t e = 1 0 : 1 ) a n d c r y s t a l l i z a t i o n f r o m h e x a n e s / C H 2 C I 2 . d A f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s : e t h y l a c e t a t e : C H 2 C I 2 = 2 0 : 1 : 2 ) a n d c r y s t a l l i z a t i o n f r o m C H 3 0 0 2 H . a n d = n o r e a c t i o n 2 1 1 d e t e c t e d ; s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d . f A I C I 3 w a s u s e d , a n d t h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o 9 0 ° C ( o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) f o r 1 h . 9 A f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s : e t h y l a c e t a t e : C H 2 C I 2 = 2 0 : 1 : 2 ) a n d c r y s t a l l i z a t i o n f r o m t o l u e n e . I n o r d e r t o i n v e s t i g a t e t h e s c o p e o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n , s e v e r a l s u b s t i t u t e d b e n z e n e s ( P h X , T a b l e 6 . 1 ) w e r e t e s t e d . T h e r e a c t i o n s a t t e m p t e d b y u s i n g s o l v e n t s o t h e r t h a n b e n z e n e a l w a y s g a v e m i x t u r e s o f p r o d u c t s a s i n d i c a t e d b y T L C a n d 1 H - N M R a n a l y s e s . A l l e f f o r t s t o i s o l a t e a n d p u r i f y t h e p r o d u c t s f r o m t h i s r e a c t i o n ( s i l i c a g e l c o l u m n s a n d c r y s t a l l i z a t i o n s , s u b l i m a t i o n s ) e n d e d w i t h u n i d e n t i fi a b l e m i x t u r e s . O n e s h o u l d k e e p i n m i n d t h a t s o l v e n t P h X i s a l s o a r e a c t a n t , w h i c h w o u l d n u c l e o p h i l i c a l l y a t t a c k t h e i n t e r m e d i a r y a r e n i u m i o n 4 8 . A n a t t e m p t a i m i n g a t d e c r e a s i n g t h e L e w i s a c i d i t y b y u s i n g A l C l 3 i n s t e a d o f A l B r 3 ( e n t r y 5 , T a b l e 6 . 1 ) w a s a l s o u n s u c c e s s f u l . I n a d d i t i o n , s i m i l a r r e s u l t s w e r e a l s o r e p o r t e d b y D r Z h e n j i e L u , 1 8 f w h e n s h e e x a m i n e d t h e r e l a t e d r e a c t i o n o f 4 - b r o m o - 1 - n a p h t h o l ( 5 9 , S c h e m e 6 . 3 ) w i t h s u b s t i t u t e d b e n z e n e . N o p r o d u c t s w e r e d e t e c t e d ; e i t h e r t h e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d o r c o m p l e x m i x t u r e s w e r e o b s e r v e d . S c h e m e 6 . 3 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n . o f V A N O L d e r i v a t i v e s f r o m n a p h t h o l 5 9 O H : O H 5 + A r H 1 . 8 e q u w A I C I 3 o r A l B r g : : r e fl u x , 1 - 2 0 h : . ( s o l v e n t ) : A r I 5 9 B r 5 n o c l e a n p r o d u c t 5 O M B C F 3 B r I n v i e w o f t h e h i g h e l e c t r o p h i l i c n a t u r e o f A l B r 3 , s u c c e s s f u l c o n d e n s a t i o n s 2 1 2 m i g h t d e p e n d o n t h e d e l i c a t e b a l a n c e b e t w e e n t h e c o o r d i n a t i n g a b i l i t y o f P h X w i t h A l B r 3 a n d t h e n u c l e o p h i c i l i t y t o w a r d s c a r b o c a t i o n 4 8 . T h u s , s u b s t r a t e s ( P h X ) w i t h e l e c t r o n - w i t h d a w i n g g r o u p s m a y s i m p l y i n h i b i t e d t h e r e a c t i o n , w h i l e s u b s t r a t e s b e a r i n g e l e c t r o n - r e l e a s i n g m o i e t i e s h a v i n g h e t e r o a t o m s m a y n o t r e a c t b e c a u s e o f c o o r d i n a t i o n w i t h A l B r 3 . T h i s r e s u l t s i n e l e c t r o n d e n s i t y l o s s o n P h X . T h e s e e f f e c t s d r a m a t i c a l l y d e s t a b l i z e i n t e r m e d i a t e 4 8 a i n t h e a l k y l a t i o n s t e p o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 2 . 3 0 ) a n d t h e r e b y p r e v e n t t h e k e y C - C b o n d f o r m i n g r e a c t i o n . T h e s e o b s e r v a t i o n s h i g h l i g h t t h e u n i q u e p r o p e r t y o f t o l u e n e a s a n u c l e o p h i l e i n t h i s t r a n s f o r m a t i o n , w h i c h i s a n e l e c t r o n - n e u t r a l y e t a n o n - c o o r d i n a t i n g n u c l e o p h i l e . T h u s , c o m p o u n d 4 2 w a s s m o o t h l y c o n s u m e d i n t o l u e n e w i t h 2 . 2 e q u i v o f A l B r 3 a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e ( S c h e m e 6 . 4 ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 5 o f C h a p t e r S e v e n ) . T h e c o r r e s p o n d i n g p r o d u c t w a s d e t e c t e d , i s o l a t e d a n d l a t e r c o n fi r m e d t o b e t h e d e s i r e d 3 - ( 4 - t o l y l ) - 1 - n a p h t h o l 6 0 . T h i s i s i n a g r e e m e n t w i t h t h e p r e d i c t i o n m a d e i n C h a p t e r t w o t h a t a n a r r o w w i n d o w f o r t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f 4 2 w i t h P h X e x i s t s . S c h e m e 6 . 4 S y n t h e s i s o f 6 0 u s i n g t o l u e n e a s a l k y l a t i o n a g e n t O H O H + 2 . 5 e q A l B r 3 ‘ 0 O © 0 H 3 2 5 ° C , 1 . 2 5 h r 0 0 0 C l C H 3 4 2 4 2 . 5 % 6 0 A s a c o m m o n s o l v e n t , t o l u e n e i s c a p a b l e o f d e l i v e r i n g t h e s t r u c t u r a l l y m o d i fi e d V A N O L m o n o m e r 6 0 , w h i c h a t l a s t r e p r e s e n t s a p o s s i b l e a p p r o a c h t o i m m o b i l i z e d V A N O L l i g a n d s s i n c e i t s h o u l d b e p o s s i b l e t o f u n c t i o n a l i z e t h e 2 1 3 b e n z y l i c m e t h y l g r o u p ( S c h e m e 6 . 5 ) . S c h e m e 6 . 5 P r o p o s e d p a t h w a y t o p r e p a r e p o l y m e r - b o u n d V A N O L 1 1 0 f r o m 6 0 W h i l e t h e m e t h y l g r o u p i n n a p h t h o l 6 0 c o u l d u l t i m a t e l y s e r v e a s a n a n c h o r p o i n t f o r a l i n k e r , t h e a t t r a c t i v e n e s s o f i n t r o d u c i n g a m o r e d i r e c t l y f u n c t i o n a l i z a b l e a n c h o r p r o m p t e d a m o r e t h o r o u g h i n v e s t i g a t i o n o f a n i n t r o d u c i n g a p - b r o m o p h e n y l g r o u p i n t h e c o n s t r u c t i o n o f 4 — b r o m o - 1 - n a p h t h o l w i t h b r o m o b e n z e n e ( S c h e m e 6 . 3 ) a n d t h e s e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e 6 . 2 . U n f o r t u n a t e l y n o c o n d i t i o n s w e r e f o u n d t h a t l e d c l e a n l y t o 1 6 ¢ . A t t h i s p o i n t , i t w a s p a i n f u l l y c l e a r t h a t t h i s a p p r o a c h w a s n o t g o i n g t o v i a b l e , a n d t h u s a t t e n t i o n w a s d i r e c t e d t o w a r d fi n d i n g a d i f f e r e n t a p p r o a c h , i n w h i c h v a r i o u s f u n c t i o n a l g r o u p s c o u l d b e t o l e r a t e d . T h u s , t h e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n w a s i n v e s t i g a t e d a s a m e t h o d t o a c c e s s 1 6 c . T a b l e 6 . 2 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f 1 6 c f r o m 5 9 w i t h e x p a n d e d c o n d i t i o n s O H O H Q C P h B r ( s o l v e n t ) ; D C 3 e q A l B r 3 ' C o n d i t i o n s 0 3 ' 5 9 , 0 . 2 M 1 6 c B r E n t r y 5 9 ( 9 ) C o n d i t i o n s 8 R e s u l t s 1 0 . 6 6 2 5 ° C . 3 . 5 h M i x t u r e ” 2 0 . 8 1 8 0 ° C . 1 h T a r ° 3 0 . 6 8 - 2 0 t o 2 5 ° C . 3 . 5 h T a r c 4 0 . 6 0 - 2 0 t o r e fl u x , 2 . 5 h T a r ° 5 0 . 6 0 - 2 0 t o 6 0 ° C . 3 h d M i x t u r e b 6 0 . 6 0 - 2 0 t o 2 5 ° c , 2 4 h “ - 9 M i x t u r e ” a P h B r w a s w a s h e d i n t u r n w i t h H 2 8 0 4 , H 2 0 a n d a q . N a H C O a . I t w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d 2 1 4 d i s t i l l e d f r o m C a H 2 . A l B r 3 w a s f r o m a n e w l y o p e n e d b o t t l e . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 1 o f C h a p t e r S e v e n . b A f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l ( h e x a n e s : e t h y l a c e t a t e : D C M = 2 0 : 1 : 2 ) . c W o r k u p w a s n o t p e r f o r m e d . d A l C l a w a s u s e d . ‘ 3 P h l w a s u s e d i n s t e a d o f P h B r . 6 . 2 . 3 P r e p a r a t i o n o f 1 6 c w i t h b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n A l t h o u g h t h e c o n d e n s a t i o n o f 5 9 w i t h b r o m o b e n z e n e f a i l e d t o g e n e r a t e 1 6 c , f r o m a c h e m i s t r y p e r s p e c t i v e , 1 6 c i s s t i l l a p r o m i s i n g s y n t h o n f o r f u r t h e r d e v e l o p m e n t t o w a r d a s o l i d - s u p p o r t e d V A N O L l i g a n d . T h i s i s b e c a u s e t h e h a l o g e n a t e d a r e n e s a r e p o p u l a r s u b s t r a t e f o r s u b s e q u e n t m a n i p u l a t i o n s v i a c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n s . 1 3 8 H e n c e , a s l i g h t l y m o r e c i r c u i t o u s r o u t e , n a m e l y t h e W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n , w a s d e v e l o p e d t o a v o i d s u b j e c t i n g a n y o f t h e i n t e r m e d i a t e s t o e l e c t r o p h i l i c c o n d e n s a t i o n c o n d i t i o n s ( F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 2 o f C h a p t e r S e v e n ) . T h e s y n t h e s i s s t a r t e d w i t h t h e g e n e r a t i o n o f t h e k e y a l k y n e i n t e r m e d i a t e 6 3 b , t h e p r e p a r a t i o n o f w h i c h w a s a c h i e v e d v i a t h e S o n o g a s h i r a r e a c t i o n . 1 5 5 T o c o m p e n s a t e f o r t h e h i g h e r c o s t o f t h i s s t r a t e g y , p - B r C 6 H 4 B r w a s u s e d i n s t e a d o f p - I C 5 H 4 B r i n f a v o r o f i t s r e a d y a v a i l a b i l i t y a n d l o w p r i c e ( T a b l e 6 . 3 ) . O n l y a t r a c e a m o u n t o f 1 1 5 w a s d e t e c t e d i n n e a t i - P r 2 N E t ( e n t r y 1 ) , a n d i n T H F t h e c o u p l i n g r e a c t i o n g a v e 1 1 5 i n m o d e r a t e y i e l d s ( e n t r y 2 ) , w h i c h c o u l d n o t b e e n h a n c e d b y s l o w a d d i t i o n o f T M S - a c e t y l e n e ( e n t r y 3 ) . G i v e n t h e l o w y i e l d s w i t h 1 , 4 - d i b r o m o b e n z e n e ( X = B r , T a b l e 6 . 3 ) , i t w a s d e c i d e d t o t u r n t o 4 - i o d o b r o m o b e n z e n e ( X = l , T a b l e 6 . 3 ) t o e f f e c t t h e c r o s s c o u p l i n g . T h e a d v a n t a g e o f t h e g r e a t e r r e a c t i v i t y o f 4 - I C G H 4 B r w a s e v i d e n t i n t h e c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n s , w h e r e t h e p r o d u c t w a s u n i f o r m l y o b t a i n e d i n m u c h h i g h e r y i e l d s ( e n t r i e s 4 t o 6 , T a b l e 6 . 3 ) . 2 1 5 T a b l e 6 . 3 S y n t h e s i s o f 1 1 5 b y S o n o g a s h i r a r e a c t i o n 2 m o l % P d ( P P h 3 ) 4 . 5 . 5 m o l % C u l , 1 . 5 e q b a s e _ B r x : B r — T M S E — T M S . s o l v e n t , c o n d i t i o n s 1 1 5 E n t r y X B a s e S o l v e n t C o n d i t i o n s a Y i e l d ( % ) 1 B r i - P r 2 N E t i - P r 2 N E t b 2 5 ° C , 1 2 h T r a c e c 2 B r i - P r 2 N E t T H F 2 5 ° C , 1 2 h 4 1 . 0 3 B r i - P r 2 N E t T H F 1 2 h , 2 5 ° c " 3 2 . 2 4 l E t 3 N T H F 2 5 ° C , 1 2 h 9 9 . 0 5 l E t 3 N T H F 0 ° C , 3 0 m i n ; 2 5 ° C , 3 6 h 9 5 . 7 6 l E t 3 N T H F 0 ° C , 3 0 m i n ; 2 5 ° C , 2 4 h 9 8 . 4 a F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . b i - P r 2 N E t w a s u s e d a s s o l v e n t . ° D e t e c t e d b y 1 H - a n d 1 3 C - N M R s p e c t r o s c o p y . d T M S — a c e t y l e n e w a s a d d e d s l o w l y o v e r 1 2 h . W l t h a l k y n e 1 1 5 i n h a n d , t h e m e t h o d s e m p l o y e d t o fi n i s h t h e s y n t h e s i s w e r e s t r a i g h t f o n l v a r d a n d a n d a s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 6 . 6 e x p e d i e n t l y p r o v i d e n a p h t h o l 1 6 c i n s u f fi c i e n t a m o u n t s f o r s u b s e q u e n t e x p e r i m e n t s ( 3 . 0 g o f 1 6 c f r o m 3 . 7 9 6 3 b ) . S c h e m e 6 . 6 P r e p a r a t i o n o f 1 6 c b y W u l f f - D o t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n 1 1 5 fl B r - O — E : M e O H O 8 8 % 3 3 b 5 5 ° C A 0 2 0 A ° ° D n - P r S H T H F E t s N A I C I 0 C r C O 3 P e r — w » T H F 0 M 8 B r B r 7 9 5 ‘ 7 8 6 % . 0 6 6 ° / 0 1 4 a 1 5 c f r o m 1 4 a 1 6 c W l t h t h e m o n o m e r 1 6 c i n h a n d , t h e d e v e l o p m e n t o f s t r a t e g i e s f o r f o r g i n g t h e b i a r y l l i n k a g e i n 1 1 1 ( S c h e m e 6 . 7 ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 3 o f C h a p t e r S e v e n ) c o u l d n o w b e a d d r e s s e d . T h e p r o c e d u r e t h a t h a d b e e n d e v e l o p e d f o r t h e o x i d a t i v e c o u p l i n g o f p h e n o l 1 6 a ( C h a p t e r f o u r ) w a s t h e n a t t e m p t e d i n a c r o s s c o u p l i n g o f 1 6 a a n d 1 6 c . T h i s r e a c t i o n c a n o f c o u r s e a l s o p r o d u c e t h e h o m o - c o u p l e d p r o d u c t s 9 a a n d 1 1 6 i n d i c a t e d i n S c h e m e 6 . 7 . O n e m e t h o d t o b i a s t h e 2 1 6 o u t c o m e i s t o d i l u t e t h e m o r e p r e c i o u s m o n o m e r 1 6 c w i t h e x c e s s 1 6 a . S u c c e s s i n t h i s a p p r o a c h m a y d e p e n d o n t h e s u c c e e d i n g i s o l a t i o n s t e p . I t c a n b e f o r e s e e n t h a t t h e t h r e e p r o d u c t s m a y h a v e v e r y s i m i l a r p r o p e r t i e s . A s a r e s u l t , a c h i e v i n g e f fi c i e n t s e p a r a t i o n m a y b e s i m u l t a n e o u s l y t h e m o s t d a u n t i n g c h a l l e n g e i n t h e s y n t h e s i s o f 1 1 1 . S c h e m e 6 . 7 O x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o n o f 1 6 a w i t h 1 6 c t o p r e p a r e 1 1 1 ’ 0 1 6 a 2 . 8 e q ’ 0 0 a i r fl o w 0 P h O H 0 1 5 l _ / 0 B r + m i n e r a r l n t i r l ' l 7 P h O H + P h O H + B r O H ; : $ H 1 6 5 ° C , 2 4 h 3 , 0 : 0 0 “ P h 0 “ B r 0 0 O H 1 6 9 a 1 1 6 C N o t s u r p r i s i n g l y , c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f b o t h s u b s t r a t e s w a s a t t a i n e d u p o n e x p o s u r e o f a 2 . 8 : 1 m i x t u r e o f 1 6 a t o 1 6 c t o t h e s t a n d a r d o x i d a t i v e c o u p l i n g c o n d i t i o n s ( s e e : T a b l e 4 . 3 ) , O n l y a s i n g l e s p o t c o u l d b e o b s e r v e d o n t h e T L C p l a t e e v e n t h o u g h t h e o r e t i c a l l y a t l e a s t t h r e e c o m p o u n d s w e r e p r e s e n t . A t t e m p t s t o s e p a r a t e t h i s r e a c t i o n m i x t u r e u s i n g c r y s t a l l i z a t i o n , c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l a n d p r e p a r a t i v e T L C a l l f a i l e d , w h i c h p o s e d a t r e m e n d o u s c o n c e r n f o r t h e a n a l y s i s o f t h e r e a c t i o n o u t c o m e . A p l a u s i b l e s o l u t i o n t o t h i s p r o b l e m i s t o a t t a c h a l o n g - c h a i n f u n c t i o n a l i z e d c a r b o n l i n k e r i n p l a c e o f t h e b r o m i n e i n 1 6 c w i t h t h e h o p e t h a t t h e t h r e e d i f f e r e n t c o u p l i n g p r o d u c t s w o u l d h a v e d i f f e r e n t m o b i l i t y o n s i l i c a g e l . H o w e v e r , t h i s a p p r o a c h r e m a i n s t o b e e x p l o r e d i n f u r t u r e w o r k i n t h i s a r e a . I t w a s e v i d e n t t h a t a m e t h o d f o r f a c i l i t a t i n g t h e r e a c t i o n o f 1 6 a a n d 1 6 c i n a s e l e c t i v e m a n n e r w o u l d b e o f i m m e n s e b e n e fi t . I n d e e d , e x a m p l e s o f s i m p l e , 2 1 7 h i g h l y s e l e c t i v e o x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g o f a r o m a t i c c o m p o u n d s h a v e b e e n k n o w n f o r o v e r 1 5 y e a r s e x e m p l i fi e d b y t h e p r a c t i c a l s y n t h e s i s o f N O B I N u s i n g 2 - n a p h t h o l a n d 2 - a m i n o n a p h t h a l e n e w i t h F e C l 3 i n w a t e r b y D i n g ( S c h e m e 6 . 8 ) . 1 5 6 3 T h e h i g h e f fi c i e n c y o f t h i s r e a c t i o n c a n b e e x p l a i n e d b y a s u f fi c i e n t d i f f e r e n c e o f t h e r e d o x p o t e n t i a l s o f t h e t w o c o u p l i n g p a r t n e r s ( i . e . , i f A E p 2 0 . 2 5 V ) . 1 5 6 b A c t i v e i n t e r m e d i a t e g e n e r a t e d b y p r e f e r e n t i a l o x i d a t i o n o f o n e o f t h e p a r t n e r s i s c a p t u r e d b y a n o t h e r p a r t n e r w i t h h i g h e r r e d o x p o t e n t i a l , a n d t h e r e a c t i o n p r o c e e d s w h e n t h i s c o n d i t i o n i s m e t . O t h e r w i s e , m i x t u r e s w o u l d f o r m w h e n t h e r e d o x p o t e n t i a l s o f t h e i n d i v i d u a l p a r t n e r s a r e s i m i l a r . W l t h t h i s i n m i n d , i t m a y b e p o s s i b l e t h a t V A N O L m o n o m e r s w i t h a p p r 0 p r i a t e l y d i f f e r e n t r e d o x p o t e n t i a l s m a y l e a d t o t h e s e l e c t i v e c o n s t r u c t i o n o f s u b s t i t u t e d V A N O L l i g a n d t h a t c o u l d b e u s e f u l f o r p r e p a r i n g s o l i d s u p p o r t e d l i g a n d s . S c h e m e 6 . 8 P r e p a r a t i o n o f N O B I N v i a o x i d a t i v e c r o s s - c o u p l i n g r e a c t i o n 0 3 " ” 0 9 + s : O H M e O H , a c e t o n e ( 1 : 1 ) N H 2 ( 1 ; 1 ) 5 5 ° C , 6 I ' l C O A E p = 0 . 2 7 V 7 0 % N O B I N 6 . 2 . 4 A m o d u l a r a p p r o a c h t o t h e s y n t h e s i s o f i m m o b i l i z e d V A N O L l i g a n d s T h e a b o v e - d e s c r i b e d m e t h o d o l o g y t o c o n s t r u c t t h e u n s y m m e t r i c a l b r o m i n a t e d V A N O L d e r i v a t i v e 1 1 1 i s s t r a i g h t f o r w a r d . H o w e v e r , t h e m a j o r w e a k n e s s i s t h e r e q u i r e m e n t t o i n c o r p o r a t e a n o n - s e l e c t i v e c o u p l i n g s t e p i n t o t h e s y n t h e s i s , w h i c h i n t u r n i s c o m p l i c a t e d b y a v e r y d i f fi c u l t s e p a r a t i o n . O t h e r p o t e n t i a l r o u t e s s t a r t i n g f r o m V A N O L w e r e t h e n e x a m i n e d w h i c h r e l y o n m o d i fi c a t i o n s o f u n s u b s t i t u t e d V A N O L s i n c e e f f e c t i v e m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s e s o f V A N O L h a v e a l r e a d y b e e n e s t a b l i s h e d . T h e a p p e a l i n g f e a t u r e o f t h e s t r a t e g y 2 1 8 o u t l i n e d i n p a t h w a y 2 i n S c h e m e 6 . 7 i s t h a t i t a l l o w s f o r a s i m p l e m e t h o d t o i n t r o d u c e v a r i o u s f u n c t i o n a l i t i e s o n o p t i c a l l y p u r e V A N O L , t h e r e b y o p e n i n g a v e n u e s t o e x p e d i t i o u s p r e p a r a t i o n a n d s c r e e n i n g . F o r t h i s p u r p o s e , t h e [ 3 , 3 ] - 7 2 b s i g m a t r o p i c r e a r r a n g e m e n t r e a c t i o n ( S c h e m e 6 . 9 ) i s p a r t i c u l a r l y a t t r a c t i v e . S c h e m e 6 . 9 C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t o f a l l y l p h e n y l e t h e r O W Q H \ h e a t p 4 - © [ 3 , 3 ] - s i g m a t r o p i c s h i f t A t e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s , a l l y l a r y l e t h e r s c a n u n d e r g o a n i n t r i g u i n g r e a c t i o n O H / w h e r e t h e o l e fi n i c a p p e n d a g e i s t r a n s p o s e d o n t o e i t h e r t h e o n ‘ h o - o r p a r a - p o s i t i o n s o f t h e a r o m a t i c r i n g . M e c h a n i s t i c a l l y , t h i s t r a n s f o r m a t i o n i s n o r m a l l y 7 2 " R e g a r d i n g t h e C l a i s e n r e f e r r e d t o a s t h e C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t . r e a r r a n g e m e n t o f V A N O L a l l y l e t h e r , t h e o n l y a c c e s s i b l e p o s i t i o n s a r e t h e p a r a - c a r b o n s s i n c e b o t h o r t h o - p o s i t i o n s a r e b l o c k e d . 7 2 b T h u s , t h i s m e t h o d o l o g y h a s p r o m i s e f o r t h e s p e c i fi c g e n e r a t i o n o f 4 - a l k y l a t e d V A N O L p r e c u r s o r a n d a n e l e g a n t d i r e c t e n t r y t o s o l i d - s u p p o r t e d V A N O L l i g a n d s . A c h a l l e n g e i n t h i s s t r a t e g y i s t o s e l e c t i v e l y m o n o - a l k y l a t e o n e o f t h e t w o i d e n t i c a l p h e n o l i c h y d r o x y l g r o u p s i n V A N O L , a s a t t a c h m e n t o f V A N O L t o p o l y m e r t h r o u g h a s i n g l e l i n k e r i s p r e f e r r e d . D u r i n g t h e c o u r s e o f a s t u d y o n t h e d i r e c t I i t h i a t i o n o f V A N O L , i t w a s f o u n d t h a t a s i n g l e l y m e t h y l a t e d V A N O L w a s p r e d o m i n a t e l y f o r m e d w h e n t r e a t e d w i t h C H 3 I i n t h e p r e s e n c e o f K 2 C 0 3 i n a c e t o n e ( s e e S e c t i o n 6 . 4 . 2 ) . 1 6 7 T h e m o n o - a l k y l a t i o n o f V A N O L w i t h a l l y l b r o m i d e u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s w a s t h e n e x a m i n e d ( S c h e m e 6 . 1 0 ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 4 o f C h a p t e r S e v e n ) . A s e x p e c t e d , t h e r e a c t i o n g a v e 2 1 9 r i s e t o t w o d i f f e r e n t p r o d u c t s ; h o w e v e r , a t t e m p t i v e i s o l a t i o n b y s i l i c a g e l c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y l e d t o d e c o m p o s i t i o n , w h i c h s e e m i n g l y r e s u l t e d f r o m t h e i r v u l n e r a b i l i t y t o t h e a c i d i c m e d i a . A l t h o u g h t h e a p p a r e n t i n s t a b i l i t y o f t h e a l l y l e t h e r s 1 1 4 a n d 1 1 7 , t h e s i g n i fi c a n t p o t e n t i a l a p p l i c a t i o n t o t h e s y n t h e s i s o f s o l i d - s u p p o r t e d V A N O L m a y m a k e f u r t h e r i n v e s t i g a t i o n o f t h i s a p p r o a c h w o r t h w h i l e . S c h e m e 6 . 1 0 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f m o n o - a l l y l a t e d V A N O L ( 1 1 4 ) u s i n g K 2 C O 3 ” B r 1 . 2 e q 0 D i K 2 C 0 3 5 P “ 0 M P h 0 V 5 a c e t o n e . O H 1 . - P h 0 - 2 5 ° C , 1 2 h E O ' 1 ' P h 0 A E 1 1 4 1 1 7 5 D e t e t e d o n T L C 6 . 2 . 5 S u m m a r y I n a n a t t e m p t t o a v o i d t h e n e c e s s i t y o f s e p a r a t i n g t h e p r o d u c t s f r o m t h e l i g a n d s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , w e r e c o g n i z e d t h a t s o l i d - s u p p o r t e d V A N O L l i g a n d s h o l d p r o m i s e f o r s o l v i n g t h i s p r o b l e m . T w o d i f f e r e n t m e t h o d s w e r e a t t e m p t e d t o p r e p a r e t h e a d v a n c e d p r e c u r s o r s ( 1 1 1 a n d 1 1 3 , S c h e m e 6 . 2 ) f o r i n c o r p o r a t i o n i n t o p o l y m e r - b o u n d V A N O L . A f t e r e v a l u a t i n g t h e s e r o u t e s , i t i s c l e a r t h a t t h e m o d u l a r s y n t h e s i s u s i n g t h e C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t i s t h e m o s t p r o m i s i n g a s a s c a l a b l e p r o c e s s . F r o m t h e p r e l i m i n a r y r e s u l t s , o n e c a n s e e t h a t t h e a p p e a l i n g f e a t u r e s a r e : 1 ) t h e r e a d y a v a i l a b i l i t y o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s , a n d 2 ) t h e e s t a b l i s h m e n t o f a s e l e c t i v e s i n g l e - a l k y l a t i o n p r o t o c o l . E v e n t h o u g h s o l i d s u p p o r t e d V A N O L h a s n o t y e t b e e n p r e p a r e d a n d e v a l u a t e d , t h e n e e d t o d o s o w i l l b e c o m e i n c r e a s i n g l y i m p o r t a n t w i t h t h e e v e r - i n c r e a s i n g d r i v e t o d e v e l o p m o r e e n v i r o n m e n t a l l y b e n i g n a n d e c o n o m i c a l l y 2 2 0 p r o fi c i e n t s y n t h e t i c m e t h o d s . T h e d e v e l o p m e n t o f p o l y m e r - b o u n d e d V A N O L w i l l g r e a t l y s i m p l i f y t h e w o r k u p a n d i n c r e a s e t h e a t t r a c t i v e n e s s o f c a t a l y t i c p r o c e s s e s w i t h V A N O L . 6 . 3 D e n o v o s y n t h e s i s o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s T h e s e c o n d w a y t o i m p r o v e t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i s t o o p t i m i z e t h e r e a c t i o n i t s e l f . P r e v i o u s w o r k o n t h e s t r u c t u r e o f t h e c a t a l y s t a n d o n t h e m e c h a n i s t i c a s p e c t s o f h o w t h e c a t a l y s t a c t i v a t e s t h i s r e a c t i o n h a s g e n e r a t e d i m p o r t a n t i n f o r m a t i o n . T h i s i n f o r m a t i o n c a n b e u s e d t o g u i d e s y n t h e t i c m o d i fi c a t i o n s o f t h e c a t a l y s t , l e a d i n g t o i m p r o v e d c a t a l y s t p e r f o r m a n c e . 6 . 3 . 1 I n t r o d u c t i o n T h e s u c c e s s f u l l a u n c h o f t h e V A P O L N A N O L f a m i l y o f l i g a n d s h a s r e s u l t e d i n t h e d e v e l o p m e n t o f m a n y a s y m m e t r i c r e a c t i o n s , t h e m o s t p r o m i n e n t o f w h i c h i s t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . “ 1 8 T h i s a s y m m e t r i c c a t a l y t i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n ( S c h e m e 6 . 1 ) i s g e n e r a l f o r b o t h a r y l a n d a l k y l a l d i m i n e s u s i n g a c a t a l y s t m a d e f r o m e i t h e r t h e V A P O L o r V A N O L l i g a n d w i t h B ( O P h ) 3 ( S c h e m e 6 . 1 ) . T h e p r o c e s s i n v o l v e s t h e r e a c t i o n o f N - b e n z h y d r y l i m i n e s 5 a n d e t h y l d i a z o a c e t a t e 6 t o a f f o r d a z i r i d i n e s 1 0 9 w i t h h i g h c i s d i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( > 4 0 : 1 ) a n d u p t o 9 8 % e e . M o r e o v e r , b y s i m p l y c h a n g i n g t h e p r o t e c t i n g g r o u p o n t h e i m i n e n i t r o g e n , t h e e e c a n b e i m p r o v e d u p t o 9 9 % u s i n g a r y l B U D A M - i m i n e ( 5 a ) a s s u b s t r a t e s . 1 8 ° T o e l u c i d a t e t h e m e c h a n i s m o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , e f f o r t s w e r e c a r r i e d o u t t o i n v e s t i g a t e t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n t h e s u b s t r a t e a n d t h e c a t a l y s t i n m o r e d e t a i l . D r G a n g H u o b t a i n e d c r y s t a l s o f t h e V A P O L - B ( O P h ) 3 c o m p l e x ( 1 1 8 ) w i t h v a r i o u s L e w i s b a s e s a n d t h e c r y s t a l s t r u c t u r e w i t h t h e p r o t o n a t e d M E D A M i m i n e 2 2 1 ( 5 b , R 1 : P h ) i s d e p i c t e d i n F i g u r e 6 . 1 a s a n e x a m p l e . ” ‘ " A s s h o w n b y X - r a y c r y s t a l l o g r a p h y , t h e c o m p l e x c o n s i s t s o f a p r o t o n a t e d i m i n e ( 5 b ) a n d a c h i r a l c o u n t e r i o n i n t h e f o r m o f t h e V A P O L b o r o x i n a t e ( 1 1 8 ) . A v a r i e t y o f n o n - c o v a l e n t c a t a l y s t - s u b s t r a t e i n t e r a c t i o n s c o u l d b e i d e n t i fi e d : 1 ) H — b o n d i n g b e t w e e n t h e h y d r o g e n o f t h e p r o t o n a t e d i m i n e a n d o n e o f t h e o x y g e n s o f t h e b o r o x i n e r i n g ; 2 ) 1 T - 1 T s t a c k i n g i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e p h e n y l g r o u p o f t h e p r o t o n a t e d i m i n e a n d t h e c e n t r a l r i n g o f t h e p h e n a n t h r e n e o f t h e c a t a l y s t ; 3 ) C H - r c i n t e r a c t i o n s a n d a C H - O i n t e r a c t i o n b e t w e e n t h e m e t h i n e h y d r o g e n o f t h e b e n z h y d r y l g r o u p a n d t h e o x y g e n o f V A P O L . F i g u r e 6 . 1 C r y s t a l s t r u c t u r e o f t h e c o m p l e x g e n e r a t e d f r o m t h e 1 1 8 a n d i m i n e 5 b . — " " — 2 ) n - s t a c k . \ “ ~ . \ c o m p l e x 1 1 9 V A P O L - b o r o x i n a t e 1 1 8 i m i n e 5 b A m o n g t h e r e c o g n i t i o n p a t t e r n s l i s t e d a b o v e , t h e s t u d y o f 1 ) ( t h e H - b o n d i n g ) a n d 3 ) ( t h e C H - n i n t e r a c t i o n s ) h a v e b e e n e x t e n s i v e l y c a r r i e d o u t b y D r Z h e n j i e L u , 1 8 ° " w h i c h b e n e fi t e d g r e a t l y f r o m t h e s u c c e s s f u l e s t a b l i s h m e n t o f t h e d i f f e r e n t m e t h o d s f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L o u t l i n e d i n C h a p t e r T w o . A n o t h e r i m p o r t a n t f e a t u r e o f t h i s c a t a l y s t - s u b s t r a t e i n t e r a c t i o n i s t h e p r e s e n c e o f t h e a r o m a t i c r i n g o f t h e i m i n e a n d i t s n - n s t a c k i n g i n t e r a c t i o n s 1 5 7 w i t h t h e c a t a l y s t a s r e v e a l e d b y 2 2 2 t h e X - R a y a n a l y s i s . W l t h t h e d e v e l o p m e n t o f t h e C A E C m e t h o d ( F i g u r e 3 . 2 ) f o r t h e p r e p a r a t i o n o f V A N O L , V A P O L a n d t h e i r d e r i v a t i v e s , a n i n v e s t i g a t i o n w a s u n d e r t a k e n t o d e t e r m i n e i f t h i s m e t h o d c o u l d b e u s e d t o p r e p a r e V A N O L d e r i v a t i v e s t h a t w o u l d b e u s e f u l i n p r o b i n g t h e n — s t a c k i n g i n t e r a c t i o n s . 6 . 3 . 2 S y n t h e s i s o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s u s i n g t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n S i n c e V A N O L a n d V A P O L g i v e n e a r l y i d e n t i c a l e e ’ s i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n o v e r a r r a n g e o f s u b s t r a t e s , w e d e c i d e d t o e v a l u a t e t h e n - r t s t a c k i n g i n t e r a c t i o n s b y u s i n g V A N O L d e r i v a t i v e s a s m o d e l s . T h i s d e c i s i o n w a s m a d e o n t h e b a s i s t h a t , t h e n — n s t a c k i n g i n t e r a c t i o n o f t h e i m i n e 5 b w i t h t h e c e n t r a l r i n g o f t h e p h e n a n t h r e n e o f V A P O L s h o u l d a l s o b e p r e s e n t i n t h e V A N O L l i g a n d ( F i g u r e 6 . 2 ) . ‘ 8 " T h u s , t h e 1 m : s t a c k i n g i n t e r a c t i o n c a n b e s t u d i e d b y p e r t u r b i n g t h e e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f V A N O L t h r o u g h i n t r o d u c t i o n o f d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s i n t o t h i s l i g a n d . F i g u r e 6 . 2 S t u d y o f I l l - 3 t s t a c k i n g b y u s i n g m o d i fi e d V A N O L l i g a n d ( S ) - 9 . . . . . . . . . . . . O . . — n - s t a c k ~ x . C G Q " o W : “ ” * 6 : B e 0 [ c o m p l e x 1 2 1 ] \ I Q o - B \ H 3 2 9 H O C H 3 x ( S H - b o r o x i n a t e 1 2 0 i m i n e 5 : 3 T h e p r o p o s e d p r e p a r a t i o n o f t h e s e e l e c t r o n i c a l l y m o d i fi e d V A N O L s w i t h t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n a s t h e k e y s t e p i s s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 1 . T h e r e f o r e , T h e C A E C c a s c a d e m e t h o d t o p r e p a r e t h e V A N O L / V A P O L f a m i l y o f l i g a n d s i s 2 2 3 d i s t i n c t f r o m a l l o t h e r m e t h o d s f o r s e v e r a l r e a s o n s . T h e fi r s t u n i q u e f e a t u r e i s t h e h i g h e f fi c i e n c y m a d e p o s s i b l e b y t h e s h o r t n u m b e r o f s t e p s a n d t h e t y p i c a l l y g o o d y i e l d s f o r e a c h s t e p . B e y o n d t h e s e c o n s i d e r a t i o n s , t h e a b i l i t y o f d e l i v e r i n g a d i v e r s i fi e d f a m i l y o f V A N O L l i g a n d s b e a r i n g d i f f e r e n t e l e c t r o n i c a n d s t e r i c f u n c t i o n a l i t i e s 1 8 f b y t h i s m e t h o d i s t r u l y i m p r e s s i v e , m a k i n g i t t h e m o s t i m p o r t a n t g e n e r a l m e t h o d f o r t h e s y n t h e s i s o f V A N O L d e r i v a t i v e s . S c h e m e 6 . 1 1 R e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s o f V A N O L d e r i v a t i v e s 1 2 0 x X l \ \ X ’ l / C A E C c a s c a d e - \ 1 2 0 1 : 9 r _ v ’ + P h — — - : r e a c t i o n P h O H 1 6 a - v C l 0 1 8 a - v 6 3 a A n e x t e n s i v e i n v e s t i g a t i o n o f r e a c t i o n c o n d i t i o n s w i t h a r a n g e o f b a s e s , s o l v e n t s , a n d t r a p p i n g a g e n t s l e d t o t h e e s t a b l i s h m e n t o f t h e o p t i m i z e d c o n d i t i o n s d e s c r i b e d i n C h a p t e r T w o a n d T h r e e o f t h i s t h e s i s . G u i d e d b y t h e o u t c o m e o f t h e s e s t u d i e s , t h e s c o p e a n d g e n e r a l i t y o f t h i s p r o c e s s w a s n e x t e x p l o r e d u s i n g s u b s t r a t e s w i t h v a r i o u s f u n c t i o n a l g r o u p s a n d t h e r e s u l t s a r e s u m m a r i z e d i n T a b l e 6 . 4 . A w i d e v a r i e t y o f s u b s t i t u t e d p h e n y l a c e t y l c h l o r i d e s p a r t i c i p a t e d i n t h e r e a c t i o n ; a n o t e w o r t h y p o i n t i s t h a t s o m e e l e c t r o n - w i t h d r a w i n g s u b s t i t u e n t s c o u l d b e t o l e r a t e d ( e n t r i e s 3 t o 5 ) , g i v i n g n a p h t h o l s t h a t a r e d i f fi c u l t t o a c c e s s u s i n g o t h e r e x i s t i n g m e t h o d s . A p - m e t h o x y g r o u p c a n s u r v i v e t h e r e a c t i o n a s w e l l a n d g e n e r a t e 1 6 r i n d e c e n t y i e l d ( e n t r y 6 ) . U n e x p e c t e d l y , t h e m o r e e l e c t r o n - e n r i c h d i m e t h o x y l s u b s t r a t e 1 8 t f a i l e d t o a f f o r d a d e t e c t a b l e a m o u n t o f t h e d e s i r e d p r o d u c t u p o n c o m p l e t e c o n s u m p t i o n o f s t a r t i n g m a t e r i a l ( e n t r y 8 ) . T h e f a i l u r e o f t h e r e a c t i o n w i t h 1 8 s i s t h o u g h t t o b e d u e t o t h e b a d q u a l i t y o f t h e s t a r t i n g 2 2 4 m a t e r i a l , a n d t h u s t h i s r e a c t i o n s h o u l d b e r e - e x a m i n e d i n t h e f u t u r e ( e n t r y 7 ) . T a b l e 6 . 4 P r e p a r a t i o n o f e l e c t r o n i c a l l y m o d i fi e d V A N O L m o n o m e r s X X X I k I | \ \ ’ \ | O H \ : — — — P h ( 1 . 3 e q ) _ K O H ( 5 8 e q ) _ / + \ - _ H o , 1 0 0 ° C C l 0 ( ’ P 2 2 8 9 3 3 . $ 5 2 , ” ) 2 1 2 h P h O H P “ P “ 1 8 a - v 1 6 a - v 9 2 a - v . a - 8 E n t r y R e a c t a n t X P r o d u c t Y E S B y p r o d u c t Y E S 1 1 8 a H 1 6 a 7 0 . 0 9 2 a n d 2 1 8 6 c m , " 1 6 b 8 0 . 7 9 2 6 7 . 9 3 1 8 0 p - F 1 6 0 7 5 . 9 9 2 0 n d 4 1 8 p p - B r 1 6 p 4 8 . 7 ° 9 2 p n d 5 1 8 q o - B r 1 6 q 8 3 . 9 9 2 q n d 6 1 8 r p - M e O 1 6 r 6 7 . 9 9 2 r 1 8 . 5 7 1 8 s p - A c N H c 1 6 3 m i x t u r e d 9 2 s m i x t u r e d 8 1 8 t o , p — d i - ( M e O ) 1 6 t m i x t u r e d 9 2 t m i x t u r e d 9 1 8 u p - N O 2 1 6 u m i x t u r e d 9 2 u m i x t u r e d 1 0 1 8 v p - C F 3 1 6 v m i x t u r e d 9 2 v m i x t u r e d 8 I s o l a t e d y i e l d s b y a f t e r c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . n d = n o t d e t e c t e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 2 o f C h a p t e r S e v e n . b 2 - n a p h t h y l a c e t y l c h l o r i d e . c T h i s s u b s t r a t e w a s f o u n d t o h a v e d e c o m p o s e d s u b s e q u e n t t o s t a r t i n g t h e r e a c t i o n . d A m i x t u r e o f c o m p o n e n t s w a s p r o d u c e d w h i c h c o u l d n o t b e s e p a r a t e d b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y . ° T h e l o w y i e l d w a s p o s s i b l y d u e t o b a d s t i r r i n g c o n d i t i o n s . N i t r o s u b s t i t u t e d s u b s t r a t e ( 1 8 u , e n t r y 9 , T a b l e 6 . 4 ) a l s o f a i l e d t o g i v e t h e c y c l i z e d p r o d u c t a l t h o u g h t h i s r e a c t i o n w a s r e p o r t e d t o b e s u c c e s s f u l b y o t h e r r e s e a r c h e r s . 1 5 8 T h i s d i f f e r e n c e m i g h t b e a t t r i b u t e d t o t h e f o r c i n g c o n d i t i o n s u s e d d u r i n g b a s i c w o r k u p , a n d t h u s , t h i s r e a c t i o n s h o u l d b e f u r t h e r i n v e s t i g a t e d w i t h a l t e r n a t i v e w o r k u p p r o c e d u r e s . A l t e r n a t i v e l y , t h i s p r o b l e m c o u l d e a s i l y c i r c u m v e n t e d b y u s i n g p r o t e c t e d a m i n e s u b s t i t u e n t s i n t h e r e a c t i o n , w h i c h c o u l d b e o x i d i z e d t o - N O 2 i n a l a t e r s t a g e o f t h e s y n t h e s i s . 1 5 9 N o t a b l y , t h e o n l y p h e n y l a c e t i c a c i d d e r i v a t i v e t h a t g i v e s r i s e t o t h e d o u b l e 2 2 5 a l k y n e - i n s e r t i o n b y p r o d u c t i s t h e p - m e t h o x y s u b s t r a t e 1 8 r ( e n t r y 6 , T a b l e 6 . 4 ) . W l t h r e s p e c t t o t h e s y n t h e s i s o f 6 - a n d 8 - s u b s t i t u t e d V A N O L m o n o m e r s , i t w a s r a t i o n a l i z e d t h a t t h e u s e o f t h i s m e t h o d w o u l d b e p r o b l e m a t i c s i n c e a m i x t u r e o f r e g i o i s o m e r s c o u l d b e p r o d u c e d , t h u s , t h e c o r r e s p o n d i n g m e t a - s u b s t i t u t e d p h e n y l a c e t y l c h o r i d e s w e r e n o t e x p o r e d . 6 . 3 . 3 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f V A N O L d e r i v a t i v e s b y c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n T h e a b i l i t y t o i n c o r p o r a t e h a l o g e n s u b s t i t u e n t s m a k e s t h e a b o v e - d e p i c t e d m e t h o d p a r t i c u l a r l y a p p e a l i n g , s i n c e t h e s e m o i e t i e s c a n b e u s e d f o r f u r t h e r s y n t h e t i c m a n i p u l a t i o n s . 1 3 8 I n p a r t i c u l a r , t r a n s i t i o n m e t a l m e d i a t e d c r o s s i n g c o u p l i n g r e a c t i o n s o f a r y l h a l i d e s p r o v i d e s i g n i fi c a n t a n d v e r s a t i l e m e t h o d s t o d i v e r s i f y a r y l c o m p o u n d s , a n d c a n s e r v e i n t h e s y n t h e s i s o f V A N O L d e r i v a t i v e s t h a t a r e n o t a m e n a b l e t o t h e C A E C c a s c a d e c o n d i t i o n s . ( S c h e m e 6 . 1 2 ) . S c h e m e 6 . 1 2 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f m o d i fi e d V A N O L b y c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n B r R B r 0 - 3 ? . ‘ 3 ’ _ " . " . ? ‘ . ' Y ? f ? f ‘ . ‘ 3 ' 1 ' 3 9 , P n o r - - - . « z r s e - - - p i . e . O 2 ) d e s y m m e t r i z a t i o n P h , “ O H C O U P l a n P b , “ O H P h O H 1 6 p ( S I - 9 P B r ( S ) - 9 q R A r y l h a l i d e s h a v e b e e n a t t h e f o r e f r o n t o f r e c e n t d e v e l o p m e n t s i n c o u p l i n g r e a c t i o n s a n d t h u s t h e r e a r e w i d e v a r i e t y o f m e t h o d s t h a t c a n b e b r o u g h t t o b e a r i n t h e s y n t h e s i s o f V A N O L d e r i v a t i v e s o f t h e t y p e 9 q ( S c h e m e 6 . 1 2 ) . A n a d v a n t a g e o f t h i s a p p r o a c h w o u l d b e i t s c o n v e r g e n c e . A f t e r o x i d a t i v e c o u p l i n g o f t h e b r o m o n a p h t h o l 1 6 p a n d i t s r e s o l u t i o n o r d e r a c e m i z a t i o n t o g i v e o p t i c a l l y p u r e 9 p , a d i v e r s i t y o f s u b s t i t u e n t s c o u l d b e i n t r o d u c e d i n t h e l a s t s t e p . 1 9 b 2 2 6 c 9 o w u p l l = i = n g > ( S ) - . c o n O H d w e i n s a t h b e t n l z o e n n e C l . 1 O a t : i o n . 0 2 h l o r 2 i n : c 2 O H O H 6 . 3 . 4 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f H 8 - V A N O L v i a c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n A n o t h e r w a y t o t a c k l e t h e n - T r s t a c k i n g e f f e c t ( F i g u r e 6 . 1 a n d F i g u r e 6 . 2 ) i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n i s t o p r o b e t h e r e a c t i o n b y u s i n g V A N O L ( o r V A P O L ) d e r i v a t i v e s l a c k i n g T r - b o n d s o n t h e r i n g t h a t s t a c k s w i t h t h e a r e n e r i n g i n i m i n e 5 b ( c o m p l e x 1 2 2 , F i g u r e 6 . 3 ) . T o r e a c h t h i s g o a l , l i g a n d 9 w w a s d e s i g n e d , i n w h i c h o n e o f t h e a r o m a t i c r i n g s o f t h e n a p h t h o l r e s i d u e i n V A N O L h a s b e e n r e d u c e d ( H S - V A N O L , i . e . 5 , 5 ’ , 6 , 6 ’ , 7 , 7 ’ , 8 , 8 ’ - o c t a h y d r o - 3 , 3 ’ - d i p h e n y l - [ 2 , 2 ’ - b i n a p h t h y l e n e ] — 1 , 1 ’ - d i o l ) . I t w a s p r e d i c t e d t h a t f o r a b o r o x i n a t e d e r i v e d f r o m 9 w , t h e T T - T I ' s t a c k i n g e f f e c t w i t h i m i n e s u b s t r a t e s w o u l d b e r e n d e r e d u n i m p o r t a n t i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n w i t h t h i s l i g a n d . T h i s i n t u r n s h o u l d d e c r e a s e t h e f a c e s e l e c t i v i t y i n t h e a d d i t i o n t o i m i n e 5 b a n d t h u s t h e a s y m m e t r i c i n t r o d u c t i o n i n t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . T h e s y n t h e s i s o f t h i s l i g a n d i s p r o p o s e d t o s t a r t f r o m t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e p h e n o l 1 2 4 ( F i g u r e 6 . 3 ) b y u s i n g t h e c o n d e n s a t i o n p r o t o c o l a s t h e k e y s t e p w h i c h i s d e s c r i b e d i n C h a p t e r T w o ( T a b l e 2 . 2 0 ) . F i g u r e 6 . 3 H 8 - V A N O L S W a n d t h e r e t r o s y n t h e t i c a n a l y s i s . . . . . . . . . . . . . ‘ C 0 ' ~ ‘ N O n - s t a c k I O H H 0 - 8 ‘ N / B ’ e b H 3 0 6 [ c o m p l e x 1 2 2 ] \ I O - B \ 0 C H 3 0 @ H 3 C O H C C H 3 ( S ) - 9 w - b o r o x i n a t e i m i n e 5 b 2 2 7 1 2 4 T h e p r e p a r a t i o n o f 1 2 3 v i a c h l o r i n a t i o n o f 1 2 4 p r o c e e d e d s m o o t h l y a n d g e n e r a t e d p h e n o l 1 2 3 i n g o o d y i e l d ( S c h e m e 6 . 1 3 ) . H o w e v e r , t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n w i t h b e n z e n e i n t h e p r e s e n c e o f A l C l 3 w a s e x t r e m e l y s l u g g i s h . T h e d e s i r e d p r o d u c t 1 6 w w a s n o t d e t e c t e d e v e n a f t e r r e fl u x i n g f o r 7 2 h ( S c h e m e 6 . 1 3 ) . I n v i e w t h a t 1 2 3 i s a s u b s t r a t e a n a l o g o u s t o 4 — c h l o r o p h e n o l , w h i c h f a i l e d i n i t s c o n d e n s a t i o n w i t h b e n z e n e u n d e r s i m i l a r c o n d i t i o n s . 8 5 I n t h e e n d , t h i s d i s c o u r a g i n g s c e n a r i o g a v e w a y t o o t h e r m o r e m o d u l a r p a t h w a y s t o a c c e s s t h i s c l a s s o f n e w l i g a n d s ( S c h e m e 6 . 2 3 ) . S c h e m e 6 . 1 3 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 1 6 w b y c o n d e n s i n g 1 2 3 w i t h b e n z e n e . $ 0 2 0 2 ( 1 . 2 e q ) . A I C I 3 ( 3 e q ) . * C I > C H 2 C ' 2 . 3 h b e n z e n e O t o 2 5 ° C r e fl u x , 7 2 h O H P h O H O H 1 2 4 7 1 0 % 1 2 3 1 6 w n o t d e t e c t e d 6 . 3 . 5 S u m m a r y o f t h e d e n o v o m e t h o d t o d e r i v a t i z e V A N O L m o n o m e r s C o l l e c t i v e l y , a n d i n c o n n e c t i o n w i t h a p r o g r a m d e v o t e d t o t h e e l u c i d a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f W u l f f ’ s a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , t h e p r e p a r a t i o n o f s e v e r a l V A N O L d e r i v a t i v e s b e a r i n g d i f f e r e n t s u b s t i t u e n t s i s n e e d e d . T h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f k e t e n e s w i t h a l k y n e s o f f e r s t h e b e s t c h a n c e o f u l t i m a t e l y l e a d i n g t o t h e p r o d u c t i o n o f a d i v e r s e s e t o f V A N O L l i g a n d s s i n c e i t p o s i t s a d v a n t a g e s o f i n h e r e n t r e g i o s e l e c t i v i t y , b r e v i t y a n d s t a r t i n g m a t e r i a l a v a i l a b i l i t y . F u r t h e r m o r e , i t c a n s e r v e a s a r e l a y f o r t h e s y n t h e s i s o f a d d i t i o n a l V A N O L d e r i v a t i v e s b y P d - c a t a l y z e d c r o s s c o u p l i n g o f h a l o g e n a t e d l i g a n d s . 1 9 b T h u s a s a w h o l e , t h i s a p p r o a c h p r o v i d e s c o n s i d e r a b l e o p p o r t u n i t y f o r t h e r e g i o s p e c i fl c c o n s t r u c t i o n o f p o l y s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e s . A s a r e s u l t , t h e s e fi n d i n g s a r e c u r r e n t l y u n d e r e x p l o i t a t i o n f o r t h e t a i l o r i n g o f c h e m i c a l p r o p e r t i e s o f s u i t a b l e V A N O L 2 2 8 d e r i v a t i v e s t o a i d i n t h e m e c h a n i s t i c i n v e s t i g a t i o n o f t h e a s y m m e t r i c a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . H o w e v e r , s i n c e t h e c o n d e n s a t i o n o f n a p h t h o l s o f t y p e o f 1 2 5 ( S c h e m e 6 . 1 4 ) L 1 6 6 o n e s h o u l d b e a r i n m i n d t h e p o s s i b i l i t y o f h a s n o t b e e n i n v e s t i g a t e d y e p r e p a r i n g V A N O L d e r i v a t i v e s o f t h e t y p e ( S ) - 9 ( S e e a l s o F i g u r e 6 . 2 ) a c c o r d i n g t o t h e a p p r o a c h s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 4 s h o u l d n o t b e r u l e d o u t . S c h e m e 6 . 1 4 P o s s i b l e w a y s t o p r e p a r e ( S ) - 9 b y c o n d e n s i n g 1 2 5 w i t h b e n z e n e O H O H / A l C l 3 o r A I B r L / X “ ; l P h H , r e fl u x ' X — \ l X = s u b s t i t u e n t s 1 2 5 Y : C l o r B r 1 6 6 . 4 M o d u l a r s y n t h e s i s o f t h e V A N O L d e r i v a t i v e s C h e m i c a l l y m o d i fi e d V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s w o u l d b e e x p e c t e d t o e x h i b i t d i f f e r e n t o n v a r i o u s a s y m m e t r i c r e a c t i o n s t h a n t h e p a r e n t l i g a n d s d u e t o s t e r i c a n d e l e c t r o n i c c h a n g e s i n t h e b i a r y l b a c k b o n e . 1 9 " " “ ‘ “ ‘ | T h e r e f o r e , q u i c k a c c e s s i b i l i t y t o a l a r g e n u m b e r o f s u c h c o m p o u n d s i s c r u c i a l f o r r a p i d s c r e e n i n g p u r p o s e s . H o w e v e r , i t m a y b e e x p e c t e d t h a t d e n o v o d e s i g n o f c h i r a l V A N O L a n d V A P O L d e r i v a t i v e s w o u l d b e t r e a c h e r o u s d u e t o t h e i n h e r e n t d i f fi c u l t y i n p r e d i c t i n g a p p l i c a b i l i t y o f t h e s t a n d a r d o x i d a t i v e c o u p l i n g c o n d i t i o n s ( T a b l e 4 . 3 ) . T h e r e f o r e , a m o d u l a r s y n t h e s i s b y d i r e c t f u n c t i o n a l i z a t i o n o f t h e V A N O L / V A P O L l i g a n d s a p p e a r s a t t r a c t i v e : s i n c e t h e c o n v e r g e n c e i s g r e a t l y i n c r e a s e d , t h i s i s a p r o p o s i t i o n t h a t m a k e s t h e s y n t h e t i c a s p e c t s o f t h e p r o j e c t i n t r i g u i n g . 6 . 4 . 1 I n t r o d u c t i o n C a t a l y s t s b a s e d o n B I N O L l i g a n d s a r e p o p u l a r i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . T h i s 2 2 9 i s d u e p a r t l y t o t h e f a c t t h a t v a r i o u s d e r i v a t i v e s c a n b e r e a d i l y p r e p a r e d f r o m B I N O L l i g a n d i t s e l f , 1 6 0 a l l o w i n g t h e l i g a n d t o b e t a i l o r e d t o a s p e c i fi c c a t a l y t i c p r o c e s s . S i m i l a r l y , d u e t o t h e r e l a t i v e e a s e o f t h e s y n t h e s i s o f t h e e n a n t i o p u r e V A N O U V A P O L l i g a n d s , i t i s o b v i o u s t h a t f a c i l e v a r i a t i o n s i n t h e s t r u c t u r e o f t h e s e t w o l i g a n d s s h o u l d b e i n v e s t i g a t e d . I n t u r n , t h i s a l l o w s f o r r a p i d s c r e e n i n g t o fi n d t h e o p t i m a l l i g a n d f o r a s p e c i fi c s u b s t r a t e . T h e n a p h t h o l m o i e t i e s o f V A N O L c a n b e c o n v e n i e n t l y f u n c t i o n a l i z e d i n v a r i o u s p o s i t i o n s ; t h e m o s t f r e q u e n t l y f u n c t i o n a l i z e d a r e t h e 4 , 4 ’ - p o s i t i o n s a s t h e y a r e a c t i v a t e d b y t h e O H g r o u p s t o w a r d r e a c t i o n w i t h e l e c t r o p h i l e s . 1 4 4 T h e 4 , 4 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e s t h a t h a v e b e e n p r e p a r e d a r e t h o s e a s s o c i a t e d w i t h t u n i n g t h e e l e c t r o n i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e b i n a p h t h o l s y s t e m . 1 4 4 9 A n e x a m p l e i s 4 , 4 ' - d i n i t r o V A N O L s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 5 . S c h e m e 6 . 1 5 P r e p a r a t i o n o f 4 , 4 ’ - d i n i t r o V A N O L ( S ) - 1 2 8 b y D r G a n g H u 1 4 4 g 0 2 N 1 ) N a H , B n B r [ ( S ) - 1 2 6 , R = H , 1 0 0 % ] H 2 ) 7 0 % H N O a , C H C I 3 O H 7 7 % - . B B I ’ 3 ‘ 0 3 “ C H 2 C | 2 ' P “ 0 3 0 6 5 % P h , , _ 9 9 % e e ‘ r P h , “ O z N ( S ) - 1 2 7 . R = N 0 2 ( 8 ) 4 2 8 O n t h e o t h e r h a n d , t h e m a j o r i t y o f 8 , 8 ’ - m o d i fi e d V A N O L l i g a n d s t h a t h a v e b e e n p r e p a r e d w e r e i n t e n d e d t o s t e r i c a l l y m o d u l a t e t h e e n v i r o n m e n t a s s o c i a t e d w i t h a g i v e n a s y m m e t r i c p r o c e s s e s . 1 9 b ' 1 ‘ “ “ = I T h e i r b e h a v i o r i s o f t e n p r i n c i p a l l y d i f f e r e n t f r o m s t r u c t u r a l l y r e l a t e d c o m p l e x e s w i t h V A N O L l i g a n d s m b W l t h t h i s i n m i n d , a b e t t e r u n d e r s t a n d i n g o f t h e s t e r e o e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s o f 8 , 8 ’ - 2 3 0 d i s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e s o n v a r i o u s a s y m m e t r i c p r o c e s s e s s h o u l d p r o v e b e n e fi c i a l . U n l i k e t h e 4 , 4 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L s , h o w e v e r , t h e p r e p a r a t i o n o f 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L s b y d i r e c t l y i n c o r p o r a t i n g d i f f e r e n t f u n c t i o n a l g r o u p s o n t o V A N O L h a s n o t b e e n s t u d i e d y e t . T h e r e f o r e , t h e i r a n t i c i p a t e d d i s t i n c t i v e r e a c t i v i t y a n d t h e u n i q u e s t r u c t u r a l f e a t u r e s o f 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e s h a v e p r o v i d e d t h e i m p e t u s f o r t h e e x p l o r a t o r y s t u d i e s d e s c r i b e d h e r e i n . 6 . 4 . 2 A t t e m p t e d s y n t h e s i s o f 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L b y d i r e c t I i t h i a t i o n r e a c t i o n F o r t h e r e a s o n s g i v e n a b o v e , t h e d e v e l o p m e n t o f r o u t e s t o e x p e d i t e t h e p r e p a r a t i o n o f 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d ( i . e . p e r i - p o s i t i o n s ) V A N O L l i g a n d s i s n e c e s s a r y t o p r o m p t l y a s s e s s t h e i r u t i l i t y i n o r g a n i c s y n t h e s i s . B e i n g a w a r e t h a t t h e p e r i - s u b s t i t u t e d g r o u p s r e s i d e o n e l e c t r o n i c a l l y n o n - a c t i v a t e d r i n g s o f t h e n a p h t h o l m o i e t i e s , t h e i n t r o d u c t i o n o f s u b s t i t u e n t s i n t h e 8 a n d 8 ’ p o s i t i o n s i s n o t e a s i l y a t t a i n a b l e b y m e a n s o f e l e c t r o p h i l i c a r o m a t i c s u b s t i t u t i o n . L u c k i l y , t h e t w o p e r i - h y d r o g e n s o f V A N O L a r e i n c l o s e p r o x i m i t y t o h y d r o x y l f u n c t i o n s a n d t h u s 7 2 ° c o u l d p r o v i d e a f u n c t i o n a l i z a t i o n v i a m e t a l l a t i o n o f t h e n a p h t h a l e n e m o i e t y c o n v e n i e n t s t r a t e g y f o r t h e s y n t h e s i s o f 8 , 8 ' - d e r i v a t i v e s o f V A N O L . 1 6 1 D i r e c t e d o r t h o - l i t h i a t i o n 7 2 ° i s t h e m e t a l l a t i o n o f a n a r o m a t i c r i n g a d j a c e n t t o a h e t e r o a t o m - c o n t a i n i n g f u n c t i o n a l i t y ( d i r e c t i n g g r o u p , e q ( 1 ) , S c h e m e 6 . 1 6 ) . T h i s t y p i c a l l y i n v o l v e s d e p r o t o n a t i o n o f a s u b s t i t u t e d a r o m a t i c r i n g b y a n o r g a n o l i t h i u m s p e c i e s s u c h a s n - b u t y l l i t h i u m . T h i s p r o c e s s i s t h e r m o d y n a m i c a l l y v i a b l e , a s b u t a n e i s t e n o r d e r s o f m a g n i t u d e l e s s a c i d i c t h a n b e n z e n e . T h e r e a c t i o n i s 2 3 1 g e n e r a l l y r e g i o s e l e c t i v e , a s I i t h i a t i o n o c c u r s a t t h e o r t h o - p o s i t i o n s t o t h e d i r e c t i n g g r o u p . S c h e m e 6 . 1 6 D i r e c t e d o r t h o - l i t h i a t i o n r e a c t i o n o f h e t e r o a t o m s u b s t i t u t e d a r e n e s Z . Z Z R R L I R Q : q u e n c h w i t h _ R 1 H - R H L i e l e c t r o p h i l e ( E * ) E ( ) Z = d i r e c t i n g p r O U P o r t h o - l i t h i a t e d d e r i v a t i v e o n ‘ h o - s u b s t i t u t e d d e r i v a t i v e e 3 6 . . . » l o o ? “ « 7 e é r o r t h o - l i t h i a t e d p e n ' . | j t h i a t e d o r t h o - s u b s t i t u t e d p e n - s u b s t i t u t e d t - B u L i : | 1 1 : 8 9 n - B u L i z l 6 5 ; 3 5 W h e n a p p l i e d t o a - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s , 1 6 1 t h e d i r e c t e d I i t h i a t i o n c a n r e s u l t i n f u n c t i o n a l i z a t i o n a t e i t h e r t h e o r t h o - o r p e r i - p o s i t i o n s , a n d t h u s p o s e s s e l e c t i v i t y c o n c e r n s ( e q ( 2 ) , S c h e m e 6 . 1 6 ) . I n t h e c a s e o f V A N O L , t h e o r t h o - p o s i t i o n i s n o t a c c e s s i b l e a n d t h u s t h i s s t r u c t u r a l f e a t u r e s h o u l d e n s u r e b y d e f a u l t e x c l u s i v e p e r i - s e l e c t i o n i n t h e I i t h i a t i o n r e a c t i o n . S t i m u l a t e d b y t h e s e c o n s i d e r a t i o n s , w e t e s t e d t h e c o n j e c t u r e t h a t d e p r o t o n a t i o n o f t h e t w o p e fi - h y d r o g e n s i n V A N O L w o u l d r e s u l t i n t h e c o r r e s p o n d i n g c a r b a n i o n s , a p r o c e s s w h i c h , u p o n t r a p p i n g w i t h v a r i o u s e l e c t r o p h i l e s , w o u l d f a l l u n d e r t h e t e r m o f m o d u l a r V A N O L s y n t h e s e s . A s i l l u s t r a t e d i n S c h e m e 6 . 1 7 , t - B u L i w a s e x a m i n e d i n t h e s y n t h e s i s o f 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e s 1 2 9 s i n c e i t w a s r e p o r t e d t h a t t h i s b a s e 1 6 1 ° w h i l e n - a t t a c k e d p r e f e r e n t i a l l y a t t h e p e n ' - p o s i t i o n o f 1 - n a p h t h o l d e r i v a t i v e s , B u L i p r e d o m i n a n t l y g e n e r a t e d 2 - l i t h i a t e d p r o d u c t s . T h e r e u p o n , t h e I i t h i a t i o n r e a c t i o n o f r a c e m i c V A N O L w a s i n i t i a l l y e x a m i n e d i n d i f f e r e n t s o l v e n t s . A f t e r 2 3 2 q u e n c h i n g w i t h v a r i o u s e l e c t r o p h i l e s , h o w e v e r , t h e r e a c t i o n s u n e x c e p t i o n a l l y l e d t o r e c o v e r y o f s t a r t i n g m a t e r i a l . G i v e n t h a t V A N O L p o s s e s s e s r e l a t i v e l y a c i d i c p r o t o n s o n t h e h y d r o x y l g r o u p , i t w a s t h o u g h t t h a t t h i s m i g h t h a v e a d e t r i m e n t a l e f f e c t o n t h e m e t a l a t i o n s t e p . T h i s i s b e c a u s e t h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t i n t h e p r e s e n c e o f a s t r o n g b a s e , w h i c h n o t o n l y r e s u l t e d i n w a s t i n g t w o e q u i v a l e n t s o f b a s e b u t a l s o i n c r e a s e d t h e n e g a t i v e c h a r g e o n t h e n a p h t h a l e n e r i n g s a n d t h u s p e r h a p s r e t a r d e d t h e m e t a l l a t i o n . T h e r e f o r e , m e t a l a t i o n o f a p r o t e c t e d f o r m o f V A N O L w a s d e e m e d t o b e m o r e c o m p a t i b l e w i t h t h e d i r e c t e d I i t h i a t i o n r e a c t i o n . T h e s u b s e q u e n t u n m a s k i n g o f - O H g r o u p s t o r e l e a s e t h e f u n c t i o n a l i z e d V A N O L c o u l d t h e n b e e f f e c t e d a f t e r t r a p p i n g t h e c a r b a n i o n s b y e l e c t r o p h i l e s . S c h e m e 6 . 1 7 A t t e m p t e d d i r e c t e d I i t h i a t i o n - s u b s t i t u t i o n o f u n p r o t e c t e d V A N O L 0 ' E 5 . 5 e q t - B u L i , _ 9 P h 0 H T H F , 2 5 ° C , 2 4 F P h 0 0 ” E " = C H 3 | . 0 0 2 . a c e t o n e E 5 “ ‘ é ’ C H S ' - § - C 0 2 H . ' § ‘ < ' O H 0 n o t d e t e c t e d V \ fi t h t h e s e i d e a s i n m i n d , a t t e n t i o n w a s t h e n f o c u s e d o n t h e s y n t h e s i s o f b i s - O — m e t h y l V A N O L w h i c h s t a r t s w i t h a b a s e - m e d i a t e d d e p r o t o n a t i o n o f V A N O L t o f u r n i s h t h e c o r r e s p o n d i n g d i a n i o n f o l l o w e d b y t r e a t m e n t w i t h M e l ( S c h e m e 6 . 1 8 ; f o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n s 7 . 6 . 1 . 4 a n d 7 . 6 . 3 o f C h a p t e r S e v e n ) . 1 6 2 U n f o r t u n a t e l y , e f f o r t s t o g e n e r a t e a f u l l y p r o t e c t e d V A N O L u s i n g K 2 C 0 3 i n a c e t o n e i n t h e p r e s e n c e o f M e l l e d t o i n c o m p l e t e c o n v e r s i o n . O n e o f t h e p r o d u c t s w a s t h e m o n o m e t h y l a t e d V A N O L d e r i v a t i v e 1 3 0 , a n d t h e r a t i o o f t h i s c o m p o u n d o v e r t h e d i m e t h y l a t e d V A N O L 1 3 1 w a s 2 : 3 b a s e d o n t h e i n t e g r a t i o n o f 2 3 3 t h e m e t h y l g r o u p s o n 1 H - N M R s p e c t r u m . 1 6 7 I n c o n t r a s t , d e p r o t o n a t i o n o f V A N O L w i t h t h e s t r o n g e r b a s e N a H f u r n i s h e d t h e f u l l y p r o t e c t e d l i g a n d i n g o o d y i e l d . F r o m t h i s p r e l i m i n a r y s t u d y , w e c o n c l u d e d t h a t a s a w e a k a c i d , t h e r e w a s a c h a n c e t h a t V A N O L c o u l d b e s e l e c t i v e l y m o n o a l k y l a t e d u s i n g a m i l d e r b a s e l i k e K 2 C 0 3 u n d e r p r o p e r l y c o n t r o l l e d c o n d i t i o n s . T h i s w o u l d b e i m p o r t a n t w h e n t h e f o r m a t i o n o f m o n o O - a l k y l a t e d V A N O L w a s d e s i r e d a n d a n e x a m p l e w o u l d b e i n t h e s y n t h e s i s o f s o l i d s u p p o r t e d V A N O L ( S c h e m e 6 . 1 0 ) . I n t h i s c a s e , t h e f u l l y a l k l y a t e d V A N O L w o u l d b e a b y p r o d u c t , b u t p e r h a p s t h e y i e l d o f t h e m o n o - a l k y l a t i o n p r o d u c t c o u l d b e i m p r o v e d b y c o n t r o l l i n g t h e s t e r i c e f f e c t s o f t h e a l k y l a t i o n r e a g e n t s . S c h e m e 6 . 1 8 O — m e t h y l a t i o n o f V A N O L b y C H 3 l u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s P h O H C H 3 I . K 2 0 0 3 ¥ P h O C H 3 N a H , C H S I P h O H a c e t o n e , 7 T H F P h r e fl u x , 1 2 h P h 0 r e fl u x 1 h 9 3 1 3 0 1 3 1 1 3 1 ( 2 : 3 ) 9 1 . 9 % O n e p o t e n t i a l p r o b l e m i n c o n v e r t i n g V A N O L t o 0 , 0 ’ - d i m e t h y | V A N O L 1 3 1 i s t h a t t h e b a y a r e a o f t h i s l i g a n d i s m o r e c r o w d e d , w h i c h w o u l d m a k e t - B u L i a l e s s f a v o r e d b a s e f o r t h e I i t h i a t i o n r e a c t i o n t h a n n - B u L i . C o n s e q u e n t l y , i t w a s j u d g e d t h a t i t m i g h t b e e a s i e r t o p r e p a r e 1 2 9 b y a s i m i l a r p r o c e d u r e w h e r e t h e l e s s s t e r i c a l l y d e m a n d i n g n — B u L i i s u t i l i z e d ( T a b l e 6 . 5 ) . ‘ 6 ‘ C Q u i t e d i s a p p o i n t i n g l y , n o r e a c t i o n w a s d e t e c t e d w h e n t h e s u b s t r a t e 1 3 1 w a s e x p o s e d t o n - B u L i a t a m b i e n t t e m p e r a t u r e ( T a b l e 6 . 5 , e n t r y 1 ) . T h e s e c o n d i t i o n s 2 3 4 o n l y r e s u l t e d i n f u l l r e c o v e r y o f t h e s t a r t i n g m a t e r i a l . S i m p l y h e a t i n g t h e r e a c t i o n t o 4 5 ° C l e d t o t r a c e a m o u n t n e w c o m p o u n d s t h a t c o u l d o n l y b e d e t e c t e d i n t h e 1 H - N M R s p e c t r u m ( e n t r y 2 ) . " 5 1 3 U n d e r m o r e f o r c i n g c o n d i t i o n s ( e n t r y 3 ) , a c o m p l e t e c o n v e r s i o n o f 1 3 1 t o a n n e w c o m p o u n d ( b a s e d o n 1 H - N M R s p e c t r u m ) w a s a c h i e v e d . T a b l e 6 . 5 D i r e c t e d m o n o p e n - I i t h i a t i o n r e a c t i o n o f 1 3 1 0 D i E P h O C H - ' + 3 2 . 5 e q n B q u 1 2 e q E P h O C H 3 P h 0 ° C H 3 c o n d i t i o n s p n O C H 3 O E : C H 3 , 1 3 2 1 3 1 ( 0 . 0 6 M ) E : B r , 1 3 3 E n t r y E + S o l v e n t E C o n d i t i o n s T M E D A ( e q ) Y i e l d ( % ) c 1 E t h e r 2 5 ° C , 3 5 h 0 n d a 2 E t h e r 4 5 ° C , 2 h o 4 0 " 3 C H 3 ' E t h e r C H 3 5 0 ° C , 2 4 h o 1 0 0 b 4 E t h e r 2 5 ° C , 2 4 h 2 . 5 4 4 . 2 ( 1 0 0 b ) 5 H e x a n e s 2 5 ° C , 2 4 h 2 . 5 n d 6 B r C H z C H z B r E t h e r B r 2 5 ° C , 3 h 2 . 5 3 1 . 4 ( 6 5 d ) a n d = n o t d e t e c t e d , 1 3 1 w a s r e c o v e r e d . F o r e x p e r i m e n t a l d e t a i l s , s e e S e c t i o n 7 . 6 . 4 o f C h a p t e r S e v e n . b C o n v e r s i o n , w h i c h w a s b a s e d o n 1 H - N M R s p e c t r u m . c I s o l a t e d y i e l d b y c h r o m a t o g r a p h y o n s i l i c a g e l . d 1 3 1 ( 3 4 . 8 % ) w a s r e c o v e r e d . O n e m a j o r d r a w b a c k o f u s i n g R L i i n d e p r o t o n a t i o n p r o c e s s e s i s t h a t t h e y f o r m a g g r e g a t e s i n s o l u t i o n t h a t k i n e t i c a l l y d e a c t i v a t e d t h e s e r e a g e n t s . 1 6 3 T h i s s i g n i fi c a n t l y l i m i t s t h e i r u s e f u l n e s s u n l e s s a c h e l a t i n g a g e n t s u c h a s T M E D A i s p r e s e n t m b G r a t i f y i n g l y , w i t h T M E D A a s a d d i t i v e , 1 3 1 u n d e r w e n t I i t h i a t i o n s m o o t h l y a n d c l e a n l y , a n d a s i n g l e n e w c o m p o u n d w a s i s o l a t e d u p o n e x p o s u r e t o M e l w i t h t h e r e m a i n d e r o f t h e m a s s c o n s i s t i n g o f o n l y t h e u n r e a c t e d s t a r t i n g 2 3 5 m a t e r i a l . A m a z i n g l y , t h i s n e w l y f o r m e d c o m p o u n d w a s a s s i g n e d t o b e t h e 8 - m e t h y l a t e d p r o d u c t 1 3 2 . T h i s c l a i m c o u l d b e s u p p o r t e d b y t h e d i s a p p e a r a n c e o f o n e o f t h e b a y p r o t o n s d o u b l e t s a n d t h e c o m p l e t e d i f f e r e n t i a t i o n o f t h e t w o n a p h t h a l e n e m o i e t i e s i n 1 H - N M R s p e c t r u m . T h u s a s s i g n m e n t w a s f u r t h e r c o n fi r m e d b y m a s s s p e c t r o s c o p y . T o a c c o u n t f o r t h i s o b s e r v a t i o n , i t i s p r o p o s e d t h a t t h e h i g h l y h i n d e r e d e n v i r o n m e n t a t t h e b a y a r e a , c r e a t e d b y t h e t w o f u s e d b e n z e n e r i n g s a n d t w o m e t h o x y l g r o u p s , i s s u c h t h a t a f t e r t h e fi r s t m e t a l l a t i o n t h e r e s u l t i n g o r g a n o l i t h i u m s p e c i e s i n c o m b i n a t i o n w i t h l i g a n d s o n t h e l i t h i u m ( T M E D A ) c r e a t e d a t o t a l s t e r i c e n v i r o n m e n t t h a t i n h i b i t s a t t a c k b y t h e s e c o n d n - B u L i . A n i n t e r e s t i n g r e s u l t w a s t h a t b r o m i n e c o u l d a l s o b e i n t r o d u c e d t o o n e o f t h e p e r i - c a r b o n s ( 1 3 3 ) w h e n 1 , 2 - d i b r o m o e t h a n e w a s u s e d t o q u e n c h t h e a r y l l i t h i u m i n t e r m e d i a t e ( e n t r y 5 ) . T h i s d i s c o v e r y o p e n s n e w h o r i z o n s f o r f u r t h e r t r a n s f o r m a t i o n s , s i n c e b r o m i n e s h o u l d b e e a s i l y c o n v e r t a b l e t o o t h e r f u n c t i o n a l g r o u p s . 1 9 b F o r f u t u r e w o r k , i t i s p l a n n e d t o i n v e s t i g a t e t h e p o s s i b i l i t y t o a p p l y t h e s e c o n d i t i o n s l i s t e d i n T a b l e 6 . 5 o n u n p r o t e c t e d V A N O L t o a v o i d t h e p r o t e c t i o n a n d d e p r o t e c t i o n o f t h e h y d r o x y g r o u p s i n V A N O L l i g a n d . 6 . 4 . 3 0 1 - a n d C z - s y m m e t r i c l i g a n d s : p o s s i b l e a p p l i c a t i o n s o f 8 - s u b s t i t u t e d V A N O L N o t i c e a b l y , t h i s m o d i fi c a t i o n o f t h e V A N O L b a c k b o n e d e s c r i b e d a b o v e r e s u l t e d i n a n e w c l a s s o f b i n a p h t h o l c o m p o u n d s b e a r i n g t w o d i s t i n c t i v e a r y l u n i t s ( S c h e m e 6 . 1 9 , ( S ) - 1 3 4 ) . I n t h e s e n e w s t r u c t u r e s , 0 2 s y m m e t r y n o l o n g e r h o l d s . 2 3 6 ( S ) - 1 3 4 1 3 5 d i a s t e r e o m e r i c - 1 3 5 M o r e o v e r , w h e n ( S ) — 1 3 4 i s b o u n d t o a p h o s p h o r o u s f r a g m e n t , t h e p h o s p h o r o u s c e n t e r i s r e n d e r e d d i a s t e r e o m e r i c ( S c h e m e 6 . 1 9 ) . T h i s m e a n s t h a t t h e P a t o m i n p h o s p h o r a m i d i t e s 1 3 5 ( a n d o t h e r d e r i v a t i v e s s u c h a s p h o s p h a t e s a n d p h o s p h o n i t e s ) b e c o m e s t e r e o g e n i c c e n t e r s ( P R o r P 3 ) . T h i s g i v e s r i s e t o t w o d i a s t e r e o m e r s , w h i c h u p o n c o o r d i n a t i o n o f t h e l o n e - p a i r t o a m e t a l c e n t e r , t h e c h i r a l i t y i s p o s i t i o n e d m u c h c l o s e r t o t h e a c t i v e s i t e ( c o m p a r e d w i t h ( S ) - 1 3 6 , S c h e m e 6 . 1 9 ) . T h e r e f o r e , t h e y s h o u l d e x e r t s p e c i a l e f f e c t s i n d i f f e r e n t a s y m m e t r i c t r a n s f o r m a t i o n s . 1 6 4 S c h e m e 6 . 1 9 N o v e l V A N O L - d e r i v e d m o n o d e n t a t e l i g a n d s w i t h P s t e r e o g e n i c c e n t e r " ’ O H 1 ) P C I 3 — — > O H 2 ) N R 2 N R 2 F o r e x a m p l e , w h e n o n l y o n e n a p h t h y l m o i e t y i n p h o s p h o r a m i d i t e l i g a n d 1 3 7 1 6 4 a i s m o d i fi e d ( S c h e m e 6 . 2 0 ) , i t b e c o m e s s t e r i c a l l y a n d e l e c t r o n i c a l l y n o n - s y m m e t r i c a l ( C 1 s y m m e t r y ) . T h e r e f o r e , t h e s e l i g a n d s e x h i b i t e x c e l l e n t a c t i v i t i e s i n r h o d i u m — c a t a l y z e d o l e fi n h y d r o g e n a t i o n o f 1 3 9 , w h i c h g i v e d i s t i n c t l y b e t t e r r e s u l t s i n t h e g e n e r a t i o n o f 1 4 0 ( > 9 5 % e e ) t h a n t h a t f r o m t h e p a r e n t C z — s y m m e t r i c p h o s p h o r a m i d i t e ( S ) - 1 3 8 ( 3 7 % e e ) . 1 6 4 j 2 3 7 S c h e m e 6 . 2 0 A p p l i c a t i o n s o f m o n o d e n t a t e l i g a n d s w i t h P s t e r e o g e n i c c e n t e r s O P ‘ N M 6 2 0 0 0 ( D P , : P — N M e z ” O N M E / O 2 a R = C O P h C O I ) R : C H 3 d i a s t e r e o m e r i c - 1 3 7 C R : 0 ' 1 2 " “ ( S H 3 8 [ R h ( c o d ) 2 ] B F 4 , 1 3 7 a , b o r c M 6 0 0 1 0 0 % c o n v e r s i o n M e 0 2 C 1 : 7 / “ \ , 2 \ / \ N H A c - o N H A C 1 . 3 b a r H 2 , C H 2 C l 2 , 2 5 ° C , 2 0 h 9 5 ' 4 9 6 f ” 9 3 6 4 . 1 4 0 8 7 % e e W i t h 1 3 8 J I n m a n y a p p l i c a t i o n s , 0 1 s y m m e t r y l i g a n d s h a d m a d e v a l u a b l e c o n t r i b u t i o n s a n d o f t e n d i s p l a y s u p e r i o r r e s u l t s t o t h e m o r e c o n v e n t i o n a l 0 2 l i g a n d s m H o w e v e r , t h e a r e a o f 0 1 V A N O L l i g a n d s w i t h m o d i fi e d b a c k b o n e s h a d n o t p r e v i o u s l y b e e n e x p l o r e d i n a n y c o n t e x t . 1 9 9 A c c o r d i n g l y , t h i s s h o u l d o p e n a n a c t i v e a r e a o f r e s e a r c h . 1 6 4 T h e s u c c e s s o f C r - s y m m e t r i c a l B I N O L d e r i v a t i v e s i n t h e p a s t f e w y e a r s d e m o n s t r a t e s t h a t t h i s 8 - s u b s t i t u t e d - V A N O L r e p r e s e n t e d a n a p p e a l i n g c o m p l e m e n t t o t h e e x i s t i n g C z - s y m m e t r i c a l d e r i v a t i v e s . O p p o r t u n i t i e s m a y e x i s t i n fi e l d s i n w h i c h i t s b e t t e r - k n o w n C i r - s y m m e t r i c a l r e l a t i v e s ( V A N O L a n d d e r i v a t i v e s ) m i g h t f a i l . 6 . 4 . 4 T h e 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L l i g a n d s : f u t u r e p e r s p e c t i v e T h e i n i t i a l o b j e c t i v e o f t h i s p r o j e c t w a s t o d e v i s e n e w p a t h w a y s t o a c c e s s t h e 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L l i g a n d s , s i n c e t h e d i r e c t I i t h i a t i o n m e t h o d o l o g y f a i l e d t o d o s o . H o w e v e r , t h e s e s t e r i c a l l y m o r e d e m a n d i n g l i g a n d s p r e s e n t a n o p p o r t u n i t y t o i n s p e c t t h e p o s s i b l e a s y m m e t r i c s y n t h e t i c a p p l i c a t i o n s o f c a t a l y s t s r e q u i r i n g d e e p e r c h i r a l p o c k e t s . T h e s u c c e s s o f a n a l o g o u s 3 , 3 ’ - d i s u b s t i t u t e d B I N O L l i g a n d s i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s s u g g e s t s t h a t a c l o s e e x a m i n a t i o n o f t h e p r e p a r a t i o n o f 8 , 8 ’ - d i s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e s i s m e r i t e d . 2 3 8 f o + R | . . . . . . . . r . R . . = . a r y . . . , l . . . . . . P 3 _ 1 d _ 8 ( 1 ( 2 Q 0 _ O 9 A 0 _ 3 r c , _ ) 1 2 D _ 9 M _ F h _ * P h " ’ R . 0 H S c h e m e 6 . 2 1 R e g i o s p e c i fi c a r y l a t i o n o f 4 3 m e d i a t e d b y p a l l a d i u m c a t a l y s i s Y O H x P d ( O A C ) 2 O X = I , Y = H 7 3 % + % O H X = B r , Y : H v e r y l o w y i e l d 0 0 0 8 2 0 0 3 . D M F X = l , Y = C l 7 2 % 1 1 0 ° C , 1 9 h 0 O 4 3 Y 1 4 1 M i u r a 1 6 5 a d e v e l o p e d a o n e - p o t s e q u e n t i a l p e r i - p a l l a d a t i o n - a r y l a t i o n r e a c t i o n o f 1 - n a p h t h o l ( S c h e m e 6 . 2 1 ) . T h i s n e w m e t h o d c o n s i s t s o f h e a t i n g a m i x t u r e o f 1 - n a p h t o l 4 3 , P h l ( 1 . 2 e q u i v ) , a n d 2 . 5 m o l % P d ( O A c ) 2 i n D M F , a n d p r o v i d e d t h e 8 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l 1 4 1 i n g o o d y i e l d ( 7 3 % ) . T h i s n e w m e t h o d , w h e n a p p l i e d t o V A N O L ( S c h e m e 6 . 2 2 ) , h a s t h e c l e a r a d v a n t a g e o v e r t h e d i r e c t I i t h i a t i o n s t r a t e g y i n t h a t p r o t e c t i o n a n d d e p r o t e c t i o n o f - O H g r o u p s i s n o t n e c e s s a r y . A d d i t i o n a l l y , n o s t r o n g b a s e s a r e i n v o l v e d t h a t w o u l d b e o f i m m e n s e b e n e fi t i n r e g a r d t o s a f e t y , o p e r a t i o n a l f a c i l i t y a n d p a r t i c u l a r l y f o r f u n c t i o n a l g r o u p c o m p a t i b i l i t y . F u r t h e r m o r e , a r e c e n t e x t e n s i o n o f t h i s w o r k w i t h a n i r i d i u m c a t a l y s t m a k e s i t p o s s i b l e t o i n t r o d u c e v a r i o u s a l k e n y l g r o u p s a t t h e p e n - p o s i t i o n s o f 1 - n a p h t h o l 4 3 . 1 6 5 ” T h e e x t e n s i o n o f t h i s r e a c t i o n t o t h e s y n t h e s i s o f 8 , 8 ’ - V A N O L d e r i v a t i v e s i s c u r r e n t l y a n o n g o i n g p r o j e c t i n o u r l a b . l 1 6 5 a , b S c h e m e 6 . 2 2 P r o p o s e d s y n t h e s i s o f ( S ) - 1 2 9 v i a M i u r a ’ s p r o t o c o P h , , . O H O R , f o r R = a l k e n y l , [ I r C l ( c o d ) ] 2 , P ‘ B u 3 N a 2 C O 3 , t o l u e n e r e fl u x , 2 t o 5 h ( S ) - 1 2 9 2 3 9 6 . 4 . 5 P r o p o s e d m o d u l a r s y n t h e s i s o f H 8 - V A N O L ( H 4 - V A P O L ) v i a r e d u c t i o n D u r i n g t h e c o u r s e o f t h e s t u d i e s t o u n r a v e l t h e m e c h a n i s m o f W u l f f ’ s a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , t h e H 8 - V A N O L l i g a n d 9 w ( F i g u r e 6 . 4 ) w a s i d e n t i fi e d a s a l i g a n d t o t e s t t h e p r o p o s e d ' l T - ‘ l T s t a c k i n g i n t e r a c t i o n s . T h e i n t r o d u c t i o n o f t h e s p 3 c a r b o n s i n 9 w w o u l d b e e x p e c t e d t o r e s u l t i n m o r e c o n f o r m a t i o n a l fl e x i b i l i t y i n t h e l i g a n d , m o r e b r o a d l y i t m i g h t b e e x p e c t e d t h a t c h i r a l c a t a l y s t s d e r i v e d f r o m 9 w m a y e x h i b i t d i f f e r e n t f e a t u r e s f o r a s y m m e t r i c r e a c t i o n s d u e t o t h e s t e r i c a n d e l e c t r o n i c m o d u l a t i o n i n t h e b i a r y l b a c k b o n e . I n s u p p o r t o f t h i s c o n t e n t i o n , a r e c e n t r e — e v a l u a t i o n o f B I N O L 3 a a n d i t s o c t a h y d r o a n a l o g u e 3 e ( H 8 - B I N O L , F i g u r e 6 . 4 ) h a s r e v e a l e d s u b t l e d i f f e r e n c e s i n t h e i r a s y m m e t r i c i n d u c t i o n s o f v a r i o u s r e a c t i o n s a n d i n m a n y i n s t a n c e s H 8 - B l N O L 3 6 h a s g r e w h i g h e r e n a n t i o s e l e c t i v i t y t h a n t h e c o r r e s p o n d i n g B I N O L d e r i v e d c a t a l y s t s . 1 6 8 T h e s e o b s e r v a t i o n s d i r e c t e d o u r i n t e r e s t s t o t h e s y n t h e s i s o f t h e n o v e l H 8 - V A N O L l i g a n d 9 w w i t h a p a r t i a l l y h y d r o g e n a t e d a r o m a t i c b a c k b o n e . F i g u r e 6 . 4 B I N O L , H 8 — B I N O L , H 8 - V A N O L a n d H 4 - V A P O L l i g a n d s ( S ) - B I N O L ( S ) - 3 a ( S ) - 3 e ( 3 ) 4 0 5 T h e a d v e n t u r o u s s y n t h e s i s o f 9 w s h o w n i n S c h e m e 6 . 1 3 r e l i e d o n a c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f 1 2 3 w i t h b e n z e n e t o p r o d u c e m o n o m e r 1 6 w , w h i c h u n f o r t u n a t e l y d i d n o t b e a r f r u i t . H e n c e , a l t e r n a t i v e s y n t h e t i c o p t i o n s w e r e c o n s i d e r e d w h i c h w e r e a i m e d a t i d e n t i f y i n g m o r e c o n v e r g e n t m e t h o d o l o g i e s f r o m 2 4 0 e n a t i o p u r e ( S ) - V A N O L 9 a . T h e s y n t h e t i c c h a l l e n g e p o s e d b y 9 w r e fl e c t s t h e f a c t t h a t t h e s t r u c t u r a l m o d i fi c a t i o n o f p a r e n t a l V A N O L t a k e s p l a c e o n t h e e l e c t r o n i c a l l y n o n - a c t i v a t e d r i n g o f t h e n a p h t h o l r e s i d u e . T h u s , a n e w r o u t e w a s c o n c e i v e d b y u s i n g B i r c h t y p e r e d u c t i o n a s t h e k e y s t e p ( S c h e m e 6 . 2 3 ) . S c h e m e 6 . 2 3 P r o p o s e d m e t h o d s t o a c c e s s h y d r o g e n a t e d V A N O L a n d V A P O L O H L i , N H 3 ( l i q . ) ‘ 0 H - 7 8 ° c ’ . 0 ( 1 ) 1 4 2 , 7 1 % O H R a n e y N i - A l a l l o y 4 3 1 % a q K O H , H 2 0 _ . 0 ( 2 ) 9 0 ° C , 2 h V 1 4 3 , 7 2 % ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) F o r e x a m p l e , 1 - n a p h t h o l 4 3 h a s b e e n s e l e c t i v e l y h y d r o g e n a t e d t o g e n e r a t e 2 4 1 p a r t i a l l y ( 1 4 2 , R o u t e ( 1 ) , S c h e m e 6 . 2 3 ) o r f u l l y ( 1 4 3 R o u t e ( 2 ) ) s a t u r a t e d d e r i v a t i v e s u n d e r d i f f e r e n t c o n d i t i o n s . 1 6 9 O n t h e b a s i s o f t h i s p r e c e d e n t , i t i s r e a s o n a b l e t o p r o p o s e t h a t t h e f o r m a t i o n o f 8 H - V A N O L ( S ) - 9 w f r o m r e d u c t i o n o f ( S ) - 9 a s h o u l d b e f e a s i b l e ( R o u t e ( 3 ) ) . M o r e o v e r , i n v i e w o f t h e f a c t t h a t o l e fi n s a r e s u b s t r a t e s f o r a r i c h a r r a y o f s y n t h e t i c t r a n s f o r m a t i o n s , t h e p r e s e n c e o f c a r b o n - c a r b o n d o u b l e b o n d s i n ( S ) - 9 x ( S c h e m e 6 . 2 3 ) p r o v i d e s o t h e r p o s s i b i l i t i e s t o f u r t h e r d i v e r s i f y t h e V A N O L l i g a n d ( 1 4 4 , R o u t e ( 4 ) ) . T h e k n o w n f a c i l e r e d u c t i o n o f p h e n a n t h r e n e d e r i v a t i v e s i n t o 9 , 9 ’ 1 0 , 1 0 ’ - t e t r o h y d r o p h e n a n t h r e n e 1 7 0 i n v i t e s t h e d e v e l o p m e n t o f a n o v e l r o u t e t o n e w l i g a n d ( S ) - 1 0 b ( ( S ) - H 4 - V A P O L , F i g u r e 6 . 4 ) . I n t h i s r e g a r d , i t i s p r o p o s e d t h a t ( S ) - 1 0 b c a n b e p r o d u c e d f r o m ( S ) - 1 0 a b y e x p o s i n g i t t o H 2 i n t h e p r e s e n c e o f P d ( R o u t e ( 5 ) , S c h e m e 6 . 2 3 ) . " 0 " F o r ( 3 ) 4 0 5 , t h e fi r m r i g i d i t y d e m a n d e d b y t h e a r o m a t i c i t y i n t h e p a r e n t a l V A P O L l i g a n d ( S ) - 1 0 a i s p a r t i a l l y r e l e a s e d b u t s t i l l t h e r o t a t i o n a r o u n d t h e 6 0 - 6 ’ C s i n g l e b o n d b e t w e e n t h e t w o p h e n y l g r o u p s i n ( S ) - 1 0 b i s s t i l l c o n fi n e d b y t h e e t h y l e n e l i n k a g e . T h i s f e a t u r e m a y i n t r o d u c e s o m e n e w r e a c t i o n m o d e s t o V A P O L c h e m i s t r y . 6 . 4 . 6 S u m m a r y o f t h e m o d u l a r p r e p a r a t i o n o f V A N O L d e r i v a t i v e s T o s u m u p , 8 - m o n o - s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e s h a v e b e e n s e r e n d i p i t o u s l y p r e p a r e d b y d i r e c t I i t h i a t i o n o f 0 , 0 ’ - d i p r o t e c t e d V A N O L u s i n g s t r o n g b a s e . T h e r e s u l t i s a t t r a c t i v e a n d d i s t i n g u i s h e d i n t h a t i t d i r e c t l y p r o d u c e s a V A N O L d e r i v a t i v e w i t h a C 1 s k e l e t o n f r o m a 0 2 s y m m e t r i c a l p a r e n t l i g a n d . T o t h e b e s t o f o u r k n o w l e d g e , t h e s y n t h e s i s o f 8 - s u b s t i t u t e d V A N O L d e r i v a t i v e i s u n p r e c e d e n t e d . A s d i s c u s s e d p r e v i o u s l y , t h e c o n s t r u c t i o n o f a C 1 s y m m e t r i c a l 2 4 2 V A N O L l i g a n d v i a a c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n i s i n h e r e n t l y p r o b l e m a t i c , w h i c h m a k e s t h e p r e s e n t a c c o m p l i s h m e n t m o r e i m p r e s s i v e . D i f fi c u l t i e s e n c o u n t e r e d i n p e r f o r m i n g t h e d o u b l e I i t h i a t i o n o f V A N O L h a s s o f a r p r e v e n t e d t h e d i r e c t c o n v e r s i o n o f V A N O L t o i t s 8 , 8 ’ - s u b s t i t u t e d d e r i v a t i v e s , a n d w o r k t o w a r d s a c c e s s i n g t h e s e d e r i v a t i v e s i s o n g o i n g . 6 . 5 C o n c l u d i n g r e m a r k s I n i t i a l l y d r i v e n b y t h e d e s i r e t o o p e r a t i o n a l l y a n d m e c h a n i s t i c a l l y i m p r o v e t h e e f fi c i e n c y o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n , t h e d e r i v a t i z a t i o n o f t h e V A N O L l i g a n d w a s c o n s i d e r e d f o r t w o d i f f e r e n t p u r p o s e s : t h e s y n t h e s i s o f s o l i d - s u p p o r t e d c a t a l y s t s a n d t h e s y n t h e s i s o f s k e l e t o n m o d i fi e d V A N O L d e r i v a t i v e s . A l l o f t h e s e e f f o r t s w e r e r e w a r d e d w i t h s u c c e s s t o s o m e e x t e n t , a n d t h e i m p a c t o f t h i s r e s e a r c h o n o r g a n i c t r a n s f o r m a t i o n s w a s h i g h l i g h t e d b y t h e w a y t h a t i t e n a b l e d a c c e s s t o d i f f e r e n t ‘ fi n e l y t u n e d ’ V A N O L l i g a n d s f o r e l u c i d a t i o n o f t h e m e c h a n i s m o f t h e a z i r i d i n a t i o n r e a c t i o n . D e p e n d i n g o n t h e s u b c l a s s o f a c h i r a l V A N O L d e r i v a t i v e t h a t i s d e s i r e d , i t i s l i k e l y t h a t a t l e a s t o n e s t r a t e g y w o u l d b e r e l e v a n t o f v a r i o u s s t r a t e g i e s p r e s e n t e d h e r e . T h e d e n o v o m e t h o d s u s i n g C A E C c a s c a d e r e a c t i o n g e n e r a l l y e x c e l l e d a t p r o d u c i n g 3 , 3 ’ - ( 1 4 5 ) , 5 , 5 ’ - ( 1 4 6 ) a n d 7 , 7 ’ - ( 1 4 7 ) s u b s t i t u t e d V A N O L l i g a n d s w i t h v a r i o u s e l e c t r o n i c p r o p e r t i e s ( F i g u r e 6 . 5 ) . O n t h e o t h e r h a n d , t h e m o d u l a r m e t h o d w a s o v e r w h e l m i n g l y s u p e r i o r a t f u n c t i o n a l i z i n g V A N O L a t 4 , 4 ’ - ( 1 4 8 , b y e l e c t r o p h i l i c s u b s t i t u t i o n ) 1 4 4 ' ° a n d 8 , 8 ’ - p o s i t i o n s ( 1 4 9 , b y d i r e c t m e t a l a t i o n ) . T h e p r o m i s i n g f e a t u r e o f t h e m o d u l a r m e t h o d , a p a r t f r o m b e i n g s t r a t e g i c a l l y m o r e e f fi c i e n t , w a s i t s c a p a b i l i t y o f d e l i v e r y 2 4 3 o f C 1 s y m m e t r i c V A N O L d e r i v a t i v e s , w h i c h a r e h a r d t o a c c e s s o t h e r w i s e y e t h i g h l y f a v o r e d t o p r o v i d e c a t a l y s t s w i t h n e w p r o p e r t i e s i n v i e w o f t h e r e c e n t d e v e l o p m e n t s i n u n s y m m e t r i c a l B I N O L d e r i v a t i v e s . F i g u r e 6 . 5 P a t h w a y s t o p r o d u c e s k e l e t o n - m o d i fi e d V A N O L l i g a n d s . ' " " " " " " I " " " " " " i " " l " " " " " " " " " E " " " i § X C B H 4 O O H P h O H P h 0 O H - ' 5 O , 0 1 4 5 1 4 6 1 4 7 d e n o v o s y n t h e s i s m o d u l a r s y n t h e s i s I t i s u n r e a l i s t i c t o e x p e c t t h a t o n e p a r t i c u l a r l i g a n d w i l l e x e r t p e r f e c t e n a n t i o c o n t r o l i n m a n y d i f f e r e n t r e a c t i o n s f o r m a n y d i f f e r e n t s u b s t r a t e s . T h e r e f o r e , w h e n d e v e l o p i n g n e w l i g a n d s f o r s t e r e o s p e c i fi c s y n t h e t i c p r o c e s s e s , i t i s c r u c i a l t h a t t h e s y n t h e s i s i s fl e x i b l e a n d s i m p l e e n o u g h t o a l l o w s t r u c t u r a l o p t i m i z a t i o n o f a l i g a n d f o r a p a r t i c u l a r a p p l i c a t i o n . W e d e t a i l e d t h e c a s e o f t h e d e r i v a t i z a t i o n o f V A N O L ; t h i s l i g a n d i s r i c h i n i t s a p p l i c a t i o n s t o c h e m i c a l r e a c t i o n s , a n d i m p r o v e d r o u t e s t o a c c e s s v a r i o u s V A N O L d e r i v a t i v e s c o u l d s e r v e a s m o d e l s f o r d i v e r s i f y i n g V A P O L l i g a n d s , a n d o p e n u p n e w o p p o r t u n i t i e s f o r d i s c o v e r y i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . 2 4 4 C H A P T E R S E V E N E X P E R I M E N T A L P A R T A l l r e a g e n t s w e r e o b t a i n e d f r o m c o m m e r c i a l s u p p l i e r s a n d u s e d w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n u n l e s s o t h e r w i s e i n d i c a t e d . T h e f o l l o w i n g c o m p o u n d s w e r e d i s t i l l e d u n d e r N 2 a t m o s p h e r e : T H F , t o l u e n e , E t Z O a n d b e n z e n e ( f r o m s o d i u m m e t a l ) ; T r i e t h y l a m i n e a n d C H 3 0 N ( f r o m C a H z ) ; D i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e a n d T M E D A ( f r o m K O H ) . T h e f o l l o w i n g c o m p o u n d s w e r e d i s t i l l e d u n d e r o n e a t m o s p h e r e p r e s s u r e ( i n a i r ) : O x a l y l c h l o r i d e ( 6 1 - 3 ° C ) ; C H C I 3 ( 6 1 - 2 ° C ) ; 3 0 2 0 1 2 ( 6 9 - 7 0 ° C ) a n d C H 3 I ( 4 2 - 3 ° C ) . T h e f o l l o w i n g c o m p o u n d s w e r e d i s t i l l e d u n d e r v a c u u m : E t h y l b r o m o a c e t a t e ( 8 0 m m H g / 8 0 - 2 ° C ) ; 1 - b r o m o n a p h t h a l e n e ( 0 . 5 m m H g / 9 5 - 6 ° C ) ; D i m e t h y l s u l f a t e ( 7 5 m m H g / 6 7 . 5 - 8 0 ° C ) ; P h e n y l a c e t y l e n e ( 8 0 m m H g / 8 1 - 2 ° C ) ; I s o b u t y r i c a n h y d r i d e ( 4 m m H g l 4 0 - 1 ° C ) ; 1 , 2 - d i b r o m o e t h a n e ( 3 0 m m H g / 4 4 - 5 ° C ) ; B r o m o b e n z e n e ( 7 5 m m H g / 8 8 - 9 ° C ) . 1 - n a p h t h o l w a s s u b l i m e d u n d e r h i g h v a c u u m ( 3 m m H g / 7 0 ° C ) . C r ( C O ) 5 w a s c r y s t a l l i z e d i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) . M e l t i n g p o i n t s w e r e d e t e r m i n e d o n a T h o m a s H o o v e r c a p i l l a r y a p p a r a t u s a n d w e r e u n c o r r e c t e d . I n f r a r e d s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a N i c o l e t I R / 4 2 F T I R s p e c t r o p h o t o m e t e r . 1 H - N M R s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n V a r i a n G e m i n i - 3 0 0 , V a r i a n l n o v a - 3 0 0 , V a r i a n V X R - 5 0 0 a n d V a r i a n U n i t y - p l u s 5 0 0 i n s t r u m e n t ( a t 3 0 0 a n d 5 0 0 M H z ) . 1 3 C - N M R s p e c t r a w e r e o b t a i n e d o n V a r i a n U n i t y - p l u s 3 0 0 o r 5 0 0 i n s t r u m e n t s a t 7 5 M H z . G C s p e c t r a w e r e p e r f o r m e d o n a H P 5 8 9 0 S e r i e s I I G C i n 2 4 5 t a n d e m w i t h a T r i o - 1 M S i n s t r u m e n t , w h i c h w a s a l s o u s e d t o r e c o r d l o w - r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w i t h d i r e c t - p r o b e i n l e t . H i g h - r e s o l u t i o n m a s s s p e c t r a w e r e r e c o r d e d o n a J O E L - A X 5 0 5 m a s s s p e c t r o m e t e r ( r e s o l u t i o n 7 0 0 0 ) a t M a s s S p e c t r o m e t r y S e r v i c e C e n t e r o f M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y . E l e m e n t a l a n a l y s e s w e r e d o n e o n P e r k i n E l m e r S e r i e s I I C H N I O A n a l y z e r 2 4 0 0 . C o m p o u n d s w e r e s e p a r a t e d v i a fl a s h c h r o m a t o g r a p y u s i n g 2 3 0 - 4 0 0 m e s h s i l i c a g e l . C h i r a l H P L C c h r o m a t o g r a p h y w a s o b t a i n e d o n a V a r i a n c h r o m a t o g r a p h u s i n g a P i r k l e c o v a l e n t D - p h e n y l g l y c i n e c o l u m n . 7 . 2 E x p e r i m e n t s o f C h a p t e r t w o 7 . 2 . 1 P r e p a r a t i o n o f 1 6 a v i a M i c h a e l a d d i t i o n r e a c t i o n p a t h w a y ( S e c t i o n 2 . 2 ) 7 . 2 . 1 . 1 P r e p a r a t i o n o f 2 2 a n d 2 1 o n d i f f e r e n t s c a l e s P h C H C l 8 e q M 9 ~ P h C H M C l 2 5 m L T H F , 2 5 ° c 7 2 g 1 . 1 5 m L , 2 e q 2 P h C H M C l V L 2 e q C u l , 5 e q T M S C I P h \ O M e 2 e q T M E D A , O M e 2 3 ( 0 . 8 g ) 4 5 m L T H F , - 7 8 t o - 3 0 ° c 2 2 P r e p a r a t i o n o f 2 2 f o l l o w i n g t h e l i t e r a t u r e p r o c e d u r e . 3 0 B e n z y l c h l o r i d e ( 1 . 1 5 m L , 1 0 m m o l ) w a s s l o w l y ( c a . 1 h ) a d d e d t o M g t u r n i n g s ( 0 . 9 8 g , 4 0 m m o l ) a n d i n d r y T H F ( 5 m L ) a t r o o m t e m p e r a t u r e u n d e r a n a r g o n a t m o s p h e r e a n d k e p t s t i r r i n g f o r a n o t h e r h o u r . T o a n o v e n - d r y r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d C u l ( 1 . 9 0 g , 1 0 m m o l , p u r i fi e d a c c o r d i n g t o r e f e r e n c e 3 7 ) a n d d r y T H F ( 4 0 m L ) . T h e fl a s k w a s t h e n s e a l e d w i t h a 2 4 6 r u b b e r s e p t u m , fl u s h e d w i t h a r g o n a n d d r y T M E D A ( 1 . 6 6 m L , 1 1 m m o l ) w a s a d d e d . A f t e r t h e c o n t e n t s w e r e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 m i n u t e s t h e fl a s k w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t h e T H F s o l u t i o n o f B n M g C l w a s i n j e c t e d f o l l o w e d b y s t i r r i n g a t - 7 8 ° C f o r 1 5 m i n u t e s . T M S C I ( 3 . 2 m L , 2 5 m m o l ) a n d 2 3 ( 0 . 9 8 g , 4 0 m m o l ) , a s a s o l u t i o n i n d r y T H F ( 5 m L ) , w a s t h e n i n j e c t e d a n d s t i r r i n g c o n t i n u e d w h i l e t h e t e m p e r a t u r e w a s a l l o w e d t o r i s e t o - 3 0 ° C o v e r a p e r i o d o f 2 4 h . T h e m i x t u r e w a s p o u r e d i n t o a s e p a r a t o r y f u n n e l c o n t a i n i n g a s a t u r a t e d N H 4 C | i n N H 4 O H s o l u t i o n ( 4 0 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 2 x 5 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e t h e r e x t r a c t s w e r e t h e n w a s h e d w i t h 5 0 m L b r i n e , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t b y e v a p o r a t o r , r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d t o a s i l i c a g e l c o l u m n , e l u t e d w i t h a 1 : 2 0 m i x t u r e o f E t O A c : h e x a n e t o g i v e 1 . 1 2 g o f 2 2 ( 4 . 4 0 m m o l , 8 8 . 0 % ) a s w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 2 : w h i t e w a x - l i k e s o l i d ; m p = 3 8 - 4 0 ° C ( l i t . v a l u e : n o t f o u n d ) ; R f : 0 . 3 6 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 2 0 . 1 H z ) , 2 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 7 . 2 , 2 0 . 1 H z ) , 2 . 8 4 - 2 . 9 7 ( m , 2 H ) , 3 . 3 7 - 3 . 4 7 ( m , 1 H ) , 3 . 5 2 ( s , 3 H ) , 7 . 0 3 - 7 . 2 8 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 0 3 9 . 8 9 , 4 2 . 8 5 , 4 3 . 7 9 , 5 1 . 9 0 , 1 2 6 . 0 7 , 1 2 6 . 4 9 , 1 2 7 . 3 5 , 1 2 8 . 1 2 , 1 2 8 . 3 0 , 1 2 9 . 1 3 , 1 3 9 . 3 9 , 1 4 3 . 3 4 , 1 7 2 . 5 8 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) , 2 5 4 M + ( 4 0 ) , 2 2 3 ( 5 0 ) , 1 8 1 ( 8 5 ) , 1 8 0 ( 1 0 0 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 5 9 ( 8 4 ) . 2 4 7 P h C H C l 3 ' 5 e q M g ~ P h C H M C l 2 3 5 m L T H F , 0 t 0 2 5 ° C ' 2 g 4 . 0 m L , 1 . 4 e q 1 . 4 e q P h C H z M g C l 0 P h 0 / \ / U \ 6 5 m o | % C u l , 3 . 2 e q T M S C I _ P h \ O M e 1 . 3 e q T M E D A , ’ O M e 2 3 ( 4 . 0 g ) 6 5 m L T H F , - 7 8 ° c t o r t , 9 h 2 2 T h e f i n a l o p t i m i z e d p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 2 2 b e f o r e s c a l e u p . W h i l e s t i r r i n g i n a 1 0 0 m L fl a s k , b e n z y l c h l o r i d e ( 4 . 0 m L , 3 4 . 7 m m o l , 1 . 4 e q ) i n 5 m L d r y T H F w a s s l o w l y ( c a . 1 h ) a d d e d t o M g t u r n i n g s ( 4 . 0 9 , 1 6 4 . 6 m m o l , 6 . 6 e q ) i n d r y T H F ( 3 0 m L ) a t 0 ° C u n d e r N 2 a n d k e p t s t i r r i n g f o r a n o t h e r h o u r a t 2 5 ° C . T o a n o v e n - d r i e d r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d C u l ( 3 . 0 1 g , 1 5 . 8 m m o l , 6 3 . 6 m m o l % , r e a g e n t g r a d e , d r i e d a t 9 0 ° C u n d e r 5 m m H g v a c u u m o v e r n i g h t ) , s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m , a n d t h e n fi l l e d w i t h a r g o n . D r y T H F ( 5 0 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y T M E D A ( 5 . 0 m L , 3 3 . 1 m m o l , 1 . 3 3 e q ) . T h e c o l o r o f t h e s o l u t i o n c h a n g e d f r o m w h i t e t o b r o w n . A f t e r t h e c o n t e n t s w e r e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 0 m i n u t e s t h e fl a s k w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d t h e T H F s o l u t i o n o f B n M g C l w a s a d d e d f o l l o w e d b y s t i r r i n g a t - 7 8 ° C f o r 1 5 m i n . T h e c o l o r o f t h e s u s p e n s i o n c h a n g e d f r o m b r o w n t o y e l l o w . T M S C I ( 1 0 . 0 m L , 7 8 . 8 m m o l , 3 . 1 6 e q ) a n d 2 3 ( 4 . 0 4 g , 2 4 . 9 m m o l ) , a s a s o l u t i o n i n d r y T H F ( 1 5 m L ) u n d e r a r g o n , w a s t h e n i n j e c t e d . T h e c o l o r c h a n g e d t o r e d i m m e d i a t e l y , t h e n t o d a r k r e d a s r e a c t i o n u n d e r w e n t . S t i r r i n g c o n t i n u e d w h i l e t h e t e m p e r a t u r e w a s a l l o w e d t o r i s e t o 2 5 ° C o v e r a p e r i o d o f c a . 9 h ( t h e c r u d e 1 H - N M R s p e c t r u m i n d i c a t e d t h a t t h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e ) . T h e m i x t u r e w a s q u e n c h e d w i t h a s a t u r a t e d N H 4 C I i n N H 4 O H 2 4 8 s o l u t i o n ( 1 0 0 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h d i e t h y l e t h e r ( 3 x 5 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e t h e r e x t r a c t s w e r e t h e n w a s h e d w i t h H 2 0 ( 5 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M g S O 4 . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t b y e v a p o r a t o r , r e s i d u e w a s l o a d e d t o s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d w i t h a 1 : 2 0 m i x t u r e o f E t O A c : h e x a n e t o g i v e 6 . 0 2 g o f 2 2 ( 2 3 . 5 m m o l , 9 5 . 0 % ) a s w h i t e w a x - l i k e s o l i d , w i t h b i b e n z y l ( 0 . 6 7 g , 3 . 6 7 m m o l ) a s b y p r o d u c t . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e S e c t i o n 2 . 2 . 2 , C h a p t e r t w o . P h C H C l 3 ' 5 e q M g ~ P h C H M C l 2 8 7 5 m l . T H F , 0 t o 2 5 ° c ' 2 g 1 0 0 m L , 1 . 4 e q 0 1 . 4 e q P h C H z M g C l / \ / U \ 6 5 m o l % C u l , 3 . 2 e q T M S C I _ 7 . 4 e q K O H , H 2 0 _ P “ 0 P h \ O M e 1 . 3 e q T M E D A , T 1 0 0 ° C , 4 h 7 O H 2 3 ( 1 0 0 g ) 1 6 2 5 m L T H F , - 7 8 ° c t o r t 2 1 T h e f i n a l p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 2 2 o n l a r g e s c a l e . T o a 2 L r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d 2 5 9 M g t u r n i n g s ( 1 . 0 m o l ) a n d 7 5 0 m L d r y T H F . T h e fl a s k w a s fl u s h e d w i t h N 2 a n d c o o l e d d o w n t o 0 ° C . T o t h i s m i x t u r e b e n z y l c h l o r i d e ( 1 0 0 m L , 0 . 8 7 m o l ) i n 1 2 5 m L d r y T H F w a s s l o w l y a d d e d . A f t e r o n e q u a r t e r o f t h e s o l u t i o n w a s a d d e d , a n o t h e r 2 8 g o f M g t u r n i n g s ( 1 . 1 5 m o l ) w a s a d d e d . A d d i t i o n o f b e n z y l c h l o r i d e w a s t h e n r e s u m e d a n d a d d e d o v e r 1 h . T h e i c e - w a t e r b a t h w a s t h e n r e m o v e d t o r a i s e t h e t e m p e r a t u r e t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d s t i r r e d f o r 1 . 5 h . T o a 5 L o v e n - d r i e d 3 - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d C u l ( 7 5 g , 0 . 3 9 m o l ) a n d a l a r g e s t i r r e r b a r . T h e fl a s k w a s e q u i p p e d w i t h a n d a 1 L p r e s s u r e c o m p e n s a t i n g a d d i t i o n f u n n e l a n d t h e o t h e r t w o n e c k s w e r e s e a l e d w i t h r u b b e r s e p t u m . T h e t o p o f t h e a d d i t i o n f u n n e l i s v e n t e d t o a b u b b l e r . T h e fl a s k w a s t h e n 2 4 9 fl u s h e d w i t h N 2 t h r o u g h o n e o f t h e n e c k . D r y T H F ( 1 . 2 5 L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y 6 5 m L T M E D A ( 0 . 4 3 m o l ) . A f t e r s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 5 m i n , t h e c o l o r c h a n g e d t o b r o w n . T h e fl a s k w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C f o r 3 0 m i n . T h e P h C H 2 M g C l s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d v i a a c a n n u l a r . T h e c o l o r c h a n g e d t o y e l l o w a n d s o l i d f o r m e d . I t w a s s t i r r e d f o r 1 0 m i n b e f o r e T M S C I ( 2 5 0 m L , 1 . 9 8 m o l ) a n d 2 3 ( 1 0 0 g , 0 . 6 2 5 m o l ) i n 3 7 5 m L d r y T H F w a s a d d e d v i a t h e a d d i t i o n f u n n e l o v e r a p e r i o d o f 1 0 m i n . T h e c o l o r c h a n g e d t o r e d i m m e d i a t e l y . I t w a s k e p t s t i r r i n g a l l o w i n g t h e t e m p e r a t u r e t o i n c r e a s e t o 2 5 ° C . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y 2 . 5 L o f t h e s a t u r a t e d N H 4 C I i n N H 4 O H , a n d a i r w a s b u b b l e d i n t o t h e fl a s k f o r 2 h t h r o u g h o n e o f t h e n e c k a n d a l l s o l i d d i s s o l v e d t o f o r m t w o l a y e r s w i t h t h e t o p o n e b e i n g t h e T H F l a y e r . I t w a s c o l l e c t e d ; t h e b l u e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h b y e t h e r ( 5 0 0 m L x 3 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d b y w a t e r ( 4 0 0 m L x 3 ) , d r i e d o v e r M g S O 4 a n d fi l t e r e d . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t b y e v a p o r a t o r , a w a x - l i k e w h i t e s o l i d ( 1 8 1 . 6 9 , m i x t u r e o f 2 2 a n d b i b e n z y l ) w a s a f f o r d e d i n a 2 L r o u n d b o t t o m fl a s k , w h i c h w a s u s e d f o r t h e n e x t s t e p ( h y d r o l y s i s ) w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . T o t h i s fl a s k w a s a d d e d a q . K O H ( 2 5 5 g , 4 . 5 5 m o l i n 7 0 0 m L H 2 0 ) a n d a s t i r r e r b a r . I t w a s r e fl u x e d f o r 3 . 5 h . U p o n c h i l l i n g d o w n t o r t , t h e s o l u t i o n w a s w a s h e d w i t h h e x a n e s ( 2 0 0 m L x 3 ) t o r e m o v e b i b e n z y l ( 1 6 . 4 g , 8 8 m m o l ) . W a t e r l a y e r w a s a c i d i fi e d b y 6 N H C I ( 1 . 5 L ) t i l l p H ~ 0 , a n d e x t r a c t e d b y e t h e r ( 4 0 0 m L x 4 ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 a n d fi l t e r e d . T h e fi l t r a t e w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e n d r i e d a t 0 . 5 m m H g v a c u u m o v e r n i g h t t o 2 5 0 a f f o r d 1 5 0 . 0 g ( 0 . 6 2 m o l , 1 0 0 % ) o f 2 1 . B o t h m p 5 ° a n d 1 H - N M R s p e c t r u m i n d i c a t e d i t w a s p u r e , n o f u r t h e r p u r i fi c a t i o n w a s p e r f o r m e d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 1 : w h i t e s o l i d ; m p = 9 1 . 0 - 9 2 . 5 ° C ( l i t v a l u e 5 0 9 5 - 6 ° C ) ; R f : 0 . 2 4 ( 1 : 2 0 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 0 2 . 6 3 ( d d , 1 H , J = 8 . 3 , 1 5 . 9 H z ) , 2 . 6 8 ( d d , 1 H , J = 6 . 9 , 1 5 . 9 H z ) , 2 . 8 9 ( d , 2 H , J = 6 . 6 H z ) , 3 . 3 8 ( p , 1 H J = 7 . 8 H z ) , 7 . 0 0 - 7 . 0 3 ( d , 2 H , J = 9 . 9 H z ) , 7 . 1 2 - 7 . 3 0 ( m , 8 H ) , 1 1 . 4 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 4 0 . 0 0 , 4 3 . 8 0 , 4 4 . 1 0 , 1 2 6 . 2 4 , 1 2 6 . 7 1 , 1 2 7 . 4 7 , 1 2 8 . 2 3 , 1 2 8 . 4 0 , 1 2 9 . 2 5 , 1 3 9 . 3 0 , 1 4 3 . 1 8 , 1 7 9 . 9 0 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) , 2 4 0 M + ( 1 5 ) , 1 8 1 ( 3 8 ) , 1 8 0 ( 1 0 0 ) , 1 4 9 ( 8 5 ) , 1 0 8 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 7 7 ( 7 3 ) , 6 5 ( 4 0 ) . S p e c t r a l d a t a f o r b i b e n z y l : w h i t e s o l i d ; m p = 4 5 - 4 8 ° C ( l i t v a l u e 2 5 5 0 - 3 ° C ) ; R f : 0 . 6 0 ( 1 : 2 0 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 0 2 . 9 5 ( s , 4 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 2 9 ( m , 1 0 H ) . 1 3 0 N M R ( C D C l a , 7 5 M H z ) 5 3 9 . 0 0 , 1 2 5 . 6 2 , 1 2 8 . 0 0 , 1 2 8 . 1 8 , 1 4 1 . 5 2 . 7 . 2 . 1 . 2 T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 2 0 o n l a r g e s c a l e . 5 1 0 P h 0 P P A , 1 2 0 ° C _ 9 . 5 1 1 P h 2 1 O H 2 0 P o l y p h o p h o r i c a c i d ( i . e . P P A , 3 0 0 g ) w a s m a g n e t i c a l l y s t i r r e d a n d h e a t e d i n a 1 2 0 ° C o i l b a t h i n a 1 L r o u n d b o t t o m fl a s k . W e l l - g r o u n d 2 1 ( 1 5 0 g , 0 . 6 2 m o l ) w a s a d d e d s l o w l y , a n d t h e t e m p e r a t u r e w a s m a i n t a i n e d f o r 4 . 5 h . T h e fl a s k w a s p u t u n d e r v a c u u m ( 2 m m H g ) f o r 3 h a t t h e s a m e t e m p e r a t u r e t o r e m o v e t h e e x c e s s w a t e r . V a c u u m w a s t h e n r e m o v e b y fi l l i n g t h e fl a s k w i t h a r g o n a n d w a s k e p t a t 2 5 1 1 2 0 ° C f o r a n o t h e r 2 h . T h e c r u d e m i x t u r e w a s c o o l e d d o w n t o r t a n d H 2 0 ( 4 0 0 m L ) w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n , w h i c h w a s s t i r r e d o v e r n i g h t . I t w a s d i l u t e d b y a n o t h e r 4 0 0 m L H 2 0 , a n d t h e n e x t r a c t e d b y e t h e r ( 4 0 0 m L x 4 ) . E t h e r l a y e r w a s w a s h e d i n t u r n b y 4 0 0 m L w a t e r , 4 0 0 m L o f 1 0 % a q . N a H C 0 3 , a n d 4 0 0 m L w a t e r . O r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . U p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , 3 r e d s o l i d ( 1 3 6 g ) w a s i s o l a t e d a f t e r d r y i n g o n h i g h v a c u u m . T h i s m a t e r i a l w a s p u r e 2 0 ( 0 . 6 1 m o l , 9 5 . 8 % ) a c c o r d i n g t o 1 H - N M R , w h i c h w a s u s e d f o r t h e n e x t s t e p w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . F u r t h e r p u r i fi c a t i o n o f t h i s m a t e r i a l o n s m a l l s c a l e c o u l d b e p e r f o r m e d a s f o l l o w : c r u d e 2 0 ( 1 . 4 6 7 5 g , 6 . 6 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n , w h i c h w a s e l u t e d b y a 1 0 : 1 m i x t u r e o f h e x a n e s a n d E t O A c t o g e t 1 . 3 1 9 0 g ( 5 . 9 3 m m o l , 8 9 . 8 % y i e l d ) p u r e 2 0 . S p e c t r a l d a t a f o r 2 0 : w h i t e s o l i d ; m p = 6 3 . 1 - 6 3 . 7 ° C ( l i t . v a l u e z s ’ o 6 5 ° C ) ; R f = 0 . 0 7 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( 0 0 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 0 2 . 6 2 - 2 . 8 8 ( m , 2 H ) , 3 . 0 0 - 3 . 1 9 ( m , 2 H ) , 3 . 2 4 - 3 . 3 8 ( m , 1 H ) , 7 . 2 4 - 7 . 3 9 ( m , 7 H ) , 7 . 5 0 ( t d , 1 H , J = 7 . 5 , 1 . 2 H z ) , 8 . 0 8 ( d d , 1 H , J = 7 . 5 , 0 . 9 H z ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 5 2 7 . 5 4 , 3 7 . 6 6 , 4 1 . 0 8 , 4 5 . 9 3 , 1 2 6 . 6 6 , 1 2 6 . 9 2 , 1 2 6 . 9 6 , 1 2 7 . 1 8 , 1 2 8 . 7 7 , 1 2 8 . 8 3 , 1 3 2 . 0 6 , 1 3 3 . 7 8 , 1 4 3 . 4 0 , 1 9 7 . 8 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) , 2 2 2 M + ( 1 0 0 ) , 1 1 8 ( 9 0 ) , 1 0 4 ( 4 2 ) , 9 0 ( 6 8 ) , 8 9 ( 5 6 ) , 7 8 ( 3 2 ) , 6 3 ( 2 0 ) , 5 1 ( 2 7 ) . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 9 , C h a p t e r t w o . 2 5 2 7 . 2 . 1 . 3 T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 1 6 a b y d e h y d r o g e n a t i o n o f 2 0 . O O H 6 . 6 % w t P d / C O . m e s i t y l e n e , 1 1 3 h r 0 O p h r e fl u x i n g P h 2 0 , 9 2 9 1 6 a T e t r a l o n e 2 0 ( 9 2 g , 0 . 4 1 m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 L m e s i t y l e n e i n a 2 L fl a s k c h a r g e d w i t h a s t i r r e r b a r a n d b u b b l e d w i t h a r g o n f o r 3 0 m i n . P d / C ( 6 . 1 g , 1 0 % w t , 1 . 4 m m o l % o f P d ) w a s a d d e d a n d t h e fl a s k w a s c o n n e c t e d t o a c o n d e n s e r . T h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d w i t h a g e n t l e fl o w o f N 2 o n t o p o f t h e c o n d e n s e r . T h e r e a c t i o n w a s t r a c k e d v i a T L C ; a f t e r 1 1 3 h t h e fl a s k w a s c o o l e d d o w n t o r t ( i t w a s i n c o m p l e t e ) a n d fi l t e r e d o f f P d / C t h r o u g h C e l i t e , w h i c h w a s w a s h e d t h o r o u g h l y b y m e s i t y l e n e ( 3 0 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s e x t r a c t e d b y 0 . 9 M a q . K O H ( 5 0 0 m L x 3 ) , T L C s h o w s t h a t A r O K w a s i n w a t e r l a y e r w i t h a l i t t l e b i t o f i m p u r i t i e s . W a t e r l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 0 0 m L h e x a n e s , a n d s u b s e q u e n t l y a c i d i fi e d w i t h 6 N H C I t o p H ~ 0 . S o l i d w a s fi l t e r e d a n d d r i e d i n v a c u o t o g i v e 6 1 . 3 9 1 6 a ( 0 . 2 8 m o l , 6 7 % ) a s g r e y s o l i d . M e s i t y l e n e c o u l d b e r e c o v e r e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n ( 5 6 — 6 0 ° C / 1 0 m m H g ) a n d a r e d r e s i d u e w a s p r o d u c e d . A t t e m p t s t o i s o l a t e 1 6 a f r o m t h i s m a t e r i a l b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s : e t h y l a c e t a t e = 6 : 1 ) f a i l e d t o p r o d u c e a n y p u r e 1 6 a . F u r t h e r p u r i fi c a t i o n o f o b t a i n e d 1 6 a c o u l d b e c o m p l e t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n i n h e x a n e s / C H 2 C I 2 , c o o l e d t o — 2 0 ° C t o g e t 4 3 . 1 9 ( 1 9 5 . 7 m m o l , 7 0 % r e c o v e r y ) o f 1 6 a w h i t e c r y s t a l . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 a : w h i t e s o l i d ; m p = 9 6 . 0 - 9 7 . 5 ° c ( l i t . v a l u e : 1 7 b 9 6 - 9 7 . 5 ° C ) ; 2 5 3 R f : 0 . 4 8 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 5 . 3 2 ( s , 1 H ) , 7 . 0 6 ( s , 1 H ) , 7 . 3 4 ( t , 1 H ) , 7 . 4 1 - 7 . 5 0 ( m , 4 H ) , 7 . 6 2 - 7 . 6 4 ( m , 3 H ) , 7 . 8 2 ( d , 1 H , J = 1 0 H z ) , 8 . 1 3 ( d , 1 H , J = 9 H z ) ; 1 3 C - N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 0 8 . 4 1 , 1 1 8 . 7 3 , 1 2 1 . 3 9 , 1 2 3 . 4 7 , 1 2 5 . 3 4 , 1 2 6 . 8 6 , 1 2 7 . 2 0 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 7 . 9 9 , 1 2 8 . 7 5 , 1 3 4 . 8 5 , 1 3 8 . 7 3 , 1 4 0 . 6 7 , 1 5 1 . 4 7 , t w o c a r b o n s n o t l o c a t e d ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) , 2 2 0 M “ ( 1 0 0 ) , 1 9 1 . 0 ( 4 5 ) , 1 8 9 . 0 ( 3 0 ) , 1 6 5 . 0 ( 2 3 ) , 9 5 ( 2 3 ) , 5 5 ( 2 1 ) , 4 3 ( 2 5 ) . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 1 0 , C h a p t e r t w o . 7 . 2 . 1 . 4 P r e p a r a t i o n o f 2 4 v i a d e h y d r o s i l y l a t i o n r e a c t i o n o f i n t e r m e d i a r y 2 5 : 6 4 / P h O ’ T M S 1 0 m o l % P d ( O A c ) 2 _ _ P h 0 B n M g C l , T M S C l _ V P h / \ / U \ O M 3 C U I , T M E D A , T H F V \ / O M e 0 2 , D M S O , r . t . \ 2 3 2 5 2 4 O M e t r a c e I n t e r m e d i a t e 2 5 w a s m a d e v i a t h e o p t i m i z e d p r o c e d u r e s i n s e c t i o n 7 . 2 . 1 . 1 f r o m 0 . 8 1 5 g ( 5 . 0 m m o l ) o f 2 3 . U p o n c o m p l e t i o n , t h e v o l a t i l e s o f t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e o f t h e M i c h a e l r e a c t i o n w a s r e m o v e d b y e v a p o r a t o r a n d t h e r e s i d u e w a s p u t o n h i g h v a c u u m ( 2 m m H g ) f o r 1 5 m i n . H e x a n e s ( 3 0 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n , s o l i d w a s r e m o v e d v i a fi l t r a t i o n a n d w a s h e d b y 1 5 0 m L h e x a n e s t h r e e t i m e s . A f t e r r e m o v a l o f h e x a n e s , r e s i d u e ( 2 . 1 5 g ) w a s C o m b i n e d w i t h P d ( O A c ) 2 ( 0 . 1 2 6 8 g , 1 0 m o l % ) a n d 1 0 0 m L d r y D M S O i n a 2 5 0 m L fl a s k c h a r g e d w i t h a s t i r r e r b a r . T h e fl a s k w a s fl u s h e d w i t h O 2 f o r 1 5 m i n a n d t h e C o h t a i n t s w e r e s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 7 2 h . D M S O w a s r e m o v e d b y v a c u u m d i s t i l l a t i o n , t h e r e s i d u e w a s p u t o n s i l i c a g e l c o l u m n , e l u t e d b y h e x a n e : e t h y l a c e t a t e = 2 0 : 1 . T r a c e a m o u n t o f 2 4 ( < 5 m g ) w a s i s o l a t e d a n d d e t e c t e d o n 1 H - N M R 2 5 4 P h m 0 B r C H C O 2 C 2 H 2 5 + Z n , . e ' t 2 h ¢ e r ( 1 : 1 ) b e n z e n e P h m c c z a s p e c t r u m . 7 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f 1 6 a v i a R e f o r m a t s k y r e a c t i o n p a t h w a y ( S e c t i o n 2 . 3 ) 7 . 2 . 2 . 1 P r e p a r a t i o n o f 2 8 b y R e f o r m a t s k y r e a c t i o n : r e fl u x , 4 . 5 h 2 9 3 0 ( 4 . 5 e q ) 2 8 0 “ L i t e r a t u r e p r o c e d u r e s . 5 0 A c t i v a t i o n o f Z i n c : Z i n c d u s t ( 1 0 g , 4 0 m e s h ) w a s s t i r r e d w i t h 2 % H C I ( 1 0 0 m L ) a t 2 5 ° C f o r 1 5 m i n . A f t e r fi l t r a t i o n , Z n w a s w a s h e d b y 1 0 0 m L 2 % H C I , f o l l o w e d b y 1 0 0 m L w a t e r , 1 0 0 m L e t h a n o l a n d t h e n 1 0 0 m L e t h e r t h r e e t i m e s . Z n d u s t w a s d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m ( 1 m m H g ) o v e r n i g h t . A fl a m e - d r i e d 1 0 0 m L 3 - n e c k fl a s k w a s c h a r g e d b y a s t i r r e r b a r a n d fi t t e d w i t h a c o n d e n s e r . T o t h e fl a s k w a s a d d e d w i t h 9 . 2 5 9 Z n ( 1 4 2 m m o l ) a n d t h e s o l u t i o n o f 2 9 ( 1 . 9 6 g , 1 0 m m o l ) i n 2 0 m L b e n z e n e - e t h e r ( 1 : 1 ) , f o l l o w e d b y t h r e e s m a l l l 2 c r y s t a l s . T h e s o l u t i o n o f 3 0 ( 5 m L , 4 5 m m o l ) i n 5 m L b e n z e n e w a s s l o w l y a d d e d t o t h e fl a s k v i a s y r i n g e p u m p i n 7 5 m i n u n d e r m i l d r e fl u x . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r a n o t h e r 4 . 5 h . Z n w a s r e m o v e d b y fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h 1 0 0 m L e t h e r t h r e e t i m e s . T h e o r g a n i c s o l u t i o n w a s c o m b i n e d w i t h 1 0 0 m L 2 M H C I , t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L e t h e r f o r t h r e e t i m e s , d r i e d w i t h M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . E t h e r w a s r e m o v e d b y e v a p o r a t o r . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d b y m i n i m u m o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n , w h i c h w a s e l u t e d b y a m i x t u r e o f e t h y l a c e t a t e w i t h h e x a n e ( 1 : 1 0 ) t o g e t 2 . 5 2 2 g ( 8 . 8 7 m m o l , 8 8 . 0 % y i e l d ) o f 2 8 . 2 5 5 S p e c t r a l d a t a f o r 2 8 : W a x - l i k e w h i t e s o l i d . m p = 5 8 . 5 - 6 0 . 0 ° C ( l i t . v a l u e : 5 0 5 7 - 8 ° C ) ; R f : 0 . 3 6 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 1 . 0 5 ( t , 3 H , J = 6 . 9 H z ) , 2 . 8 2 ( d , 1 H , J = 1 5 . 9 ) , 2 . 9 5 - 3 . 0 9 ( m , 3 H ) , 3 . 9 5 ( q , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 4 . 2 0 ( 3 , b r , 1 H ) ; 6 . 9 7 - 7 . 3 4 ( m , 1 0 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 3 . 5 7 , 4 3 . 3 2 , 4 9 . 6 0 , 6 0 . 3 7 , 7 4 . 9 4 , 1 2 4 . 9 1 , 1 2 6 . 2 0 , 1 2 6 . 6 2 , 1 2 7 . 4 4 , 1 2 7 . 6 8 , 1 3 0 . 4 8 , 1 3 6 . 0 1 , 1 4 5 . 0 9 , 1 7 2 . 5 0 ; A n a l . c a l c d f o r C 1 3 H 2 o O 3 : C , 7 6 . 0 3 ; H , 7 . 0 9 . F o u n d : C , 7 5 . 9 1 ; H , 6 . 9 9 . R e v i s e d p r o c e d u r e . 6 6 b 5 0 m L 3 - n e c k fl a s k w a s c h a r g e d b y a s t i r r e r b a r a n d fi t t e d w i t h a c o n d e n s e r . T o t h e fl a s k w a s a d d e d w i t h 2 . 5 9 Z n ( 3 8 . 5 m m o l ) , 2 9 ( 0 . 9 8 7 3 g , 5 m m o l ) , a n d 3 s m a l l l 2 c r y s t a l s . T h e n t h e s y s t e m w a s fl u s h e d w i t h N 2 g a s , f o l l o w e d b y 1 0 m L b e n z e n e - e t h e r ( 1 : 1 ) s o l v e n t . T h e s o l u t i o n o f 3 0 ( 2 . 5 m L , 2 2 . 5 m m o l ) i n 2 . 5 m L b e n z e n e w a s s l o w l y a d d e d t o t h e fl a s k v i a s y r i n g e p u m p i n 7 5 m i n u n d e r m i l d r e fl u x . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 4 . 5 h . T h e w o r k u p a n d p u r i fi c a t i o n p r o c e d u r e w e r e t h e s a m e a s t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e s . T h e p r o d u c t 2 8 ( 1 . 3 8 1 0 g , 4 . 8 6 m m o l , 9 7 . 2 % ) c a n b e o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 1 1 , C h a p t e r t w o . 7 . 2 . 2 . 2 S y n t h e s i s o f a c i d 2 7 b y h y d r o l y s i s o f e s t e r 2 8 . P h K O H , H 2 O _ P h C O 2 E t M e O H , r e fl u x 0 % “ 2 8 O H 1 . 5 h 2 7 0 ” E s t e r 2 8 ( 2 . 5 2 g , 8 . 8 m m o l ) w a s r e fl u x e d w i t h a q u e o u s K O H ( 5 . 6 g , 1 0 0 m m o l i n 7 5 m L w a t e r ) i n M e O H ( 2 0 m L ) i n a 2 5 0 m L fl a s k f o r 2 h a n d c o o l e d t h e s o l u t i o n t o r t . A f t e r w a s h i n g b y 5 0 m L h e x a n e , w a t e r l a y e r w a s a c i d i fi e d b y 6 N H C I t o 2 5 6 p H ~ 0 , f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n w i t h 5 0 m L e t h e r t h r e e t i m e s . E t h e r l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s s u b s e q u e n t l y r e m o v e d t o g e t 2 . 0 6 g ( 8 . 0 m m o l , 9 1 . 5 % y i e l d ) p r o d u c t 2 7 w a s o b t a i n e d a s w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a f o r 2 7 : W a x - l i k e w h i t e s o l i d ; m p = 1 1 8 - 1 1 9 . 5 ° c ( l i t v a l u e “ 1 2 0 ° C ) ; R r = 0 . 1 1 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 9 0 ( d d , 2 H , J : 1 6 . 5 , 7 5 H z ) , 2 . 9 3 - 3 . 0 9 ( m , 3 H ) , 6 . 9 5 ( s , 1 H ) , 7 . 0 6 - 7 . 5 0 ( m , 9 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 4 3 . 0 4 , 4 9 . 5 4 , 7 4 . 8 8 , 1 2 4 . 7 8 , 1 2 6 . 3 9 , 1 2 6 . 8 8 , 1 2 7 . 5 6 , 1 2 7 . 8 7 , 1 3 0 . 4 1 , 1 3 5 . 5 3 , 1 4 4 . 5 3 , 1 7 7 . 4 2 . 7 . 2 . 2 . 3 S y n t h e s i s o f 1 6 a t h r o u g h F r i e d e l - C r a f t s c y c l i z a t i o n o f 2 7 . O H C 0 2 ” 1 2 0 ° C , 5 h 0 0 O H 2 7 P h 1 6 a C y c l i z a t i o n o f 2 7 u s i n g P P A . A c i d 2 7 ( 2 . 0 6 g , 8 . 0 5 m m o l ) w a s h e a t e d w i t h 2 0 g P P A a t 1 2 0 ° C ( o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) f o r 5 h u n d e r s t i r r i n g i n a 1 0 0 m L fl a s k . T h e c r u d e m i x t u r e w a s c o o l e d d o w n a n d 3 0 m L w a t e r w a s a d d e d t o q u e n c h t h e r e a c t i o n , e x t r a c t e d b y 3 0 m L C H 2 C I 2 3 t i m e s . O r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d b y 5 0 m L w a t e r , a n d d r i e d b y M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d , u p o n r e m o v a l o f s o l v e n t , r e s i d u e W a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d b y h e x a n e s : e t h y l a c e t a t e = 7 : 1 . P u r e 1 6 a c o u l d b e i s o l a t e d ( 0 . 3 8 3 g , 1 . 7 4 m m o l , 2 1 . 6 % ) . 2 5 7 O H p h S n C l 4 A 0 0 O H o v e r n i g h t P h 2 7 1 6 a C y c l i z a t i o n o f 2 7 b y u s i n g S n C I 4 u n d e r n e a t c o n d i t i o n s . 2 7 ( 0 . 3 2 6 0 g , 1 . 3 m m o l ) w a s a d d e d t o a 1 0 m L fl a s k e q u i p p e d w i t h s t i r r e r b a r a n d c o n d e n s e r . A n h y d r o u s S n C l 4 ( 2 . 5 m L , 2 1 . 8 m m o l ) w a s i n j e c t e d a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d a n d h e a t e d i n a 1 1 0 ° C o i l b a t h o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o r t a n d p o u r o v e r a n i c e - c o l d s o l u t i o n o f 1 0 m L o f H C I ( 1 0 m L , 1 2 N ) i n 3 0 m L w a t e r a n d t h e s o l u t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 h . A f t e r e x t r a c t i o n w i t h 3 0 m L e t h e r t h r e e t i m e s , t h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , fi l t e r e d a n d t h e s o l v e n t w a s s t r i p p e d o f f o v e r v a c u u m . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n , w h i c h w a s e l u t e d w i t h h e x a n e - e t h y l a c e t a t e ( 6 : 1 ) a n d 1 8 . 5 m g ( 0 . 0 8 m m o l , 6 . 6 0 % ) o f 1 6 a c o u l d b e a f f o r d e d a s l i g h t b r o w n s o l i d . F o r o t h e r c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 1 2 o f C h a p t e r t w o . C y c l i z a t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e o f 2 7 u s i n g S n C l 4 i n b e n z e n e . 6 6 ° O H p h ( C O C I ) 2 _ p h S n C l 4 _ C O Z H b e n z e n e C Q C | 0 o c 0 0 O H r e fl u x , 3 h O H b e n z e n e , 3 h P h 2 7 1 6 a P r e p a r a t i o n o f t h e a c i d c h l o r i d e o f 2 7 . T h e a c i d 2 7 1 . 2 0 g ( 4 . 7 m m o l ) w a s r e fl u x e d f o r 3 h w i t h 5 m L ( 5 8 . 2 m m o l ) o x a l y l c h l o r i d e i n 4 0 m L d r y b e n z e n e . E x c e s s o x a l y l c h l o r i d e a n d b e n z e n e w e r e r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e a n d t h e r e s i d u e fl u s h e d t h r e e t i m e s w i t h d r y b e n z e n e , t h e n e x p o s e d t o h i g h v a c u u m 2 5 8 f o r o n e h o u r . T h e r e s i d u e w a s u s e d d i r e c t l y f o r t h e f o l l o w i n g r e a c t i o n s w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . T h e c r u d e a c i d c h l o r i d e w a s d i s s o l v e d i n 4 0 m L b e n z e n e u n d e r a r g o n a n d c o o l e d t o 0 ° C . A n h y d r o u s S n C l 4 2 . 5 m L ( 2 1 . 8 m m o l ) w a s i n j e c t e d t o t h e s t i r r e d s o l u t i o n , w h i c h t u r n e d r e d i m m e d i a t e l y . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 0 ° C f o r 3 h b e f o r e q u e n c h i n g w i t h a n i c e - c o l d s o l u t i o n o f 5 m L o f c o n c e n t r a t e d H C I i n 5 0 m L w a t e r a n d t h e s o l u t i o n r e fl u x e d f o r 3 0 m i n . A f t e r e x t r a c t i o n w i t h 3 0 m L e t h e r t h r e e t i m e s , t h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 , fi l t e r e d a n d t h e s o l v e n t w a s s t r i p p e d o f f o v e r v a c u u m . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n , w h i c h w a s e l u t e d w i t h h e x a n e - e t h y l a c e t a t e ( 6 : 1 ) a n d 0 . 5 2 8 8 g ( 2 . 4 0 m m o l , 5 1 . 2 % ) o f 1 6 a c a n b e a f f o r d e d a s w h i t e fl a k e s . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 1 3 o f C h a p t e r t w o . 7 . 2 . 3 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f 1 6 a v i a d i e n o n e - p h e n o l r e a r r a n g e m e n t - p a t h w a y 0 F 0 _ O H 0 0 0 0 G O — — > — — > P h 3 3 o - M O P “ - O H 3 7 A d d i t i o n o f P h M g B r t o 3 3 ( M X = M g B r ) . I n a 5 0 0 m L r o u n d - b o t t o m fl a s k w e r e p l a c e d 3 3 ( 1 . 5 8 g , 1 0 m m o l ) a n d T H F ( 2 0 0 m L ) u n d e r n i t r o g e n . T h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C a n d m a i n t a i n e d t h r o u g h o u t t h e r e a c t i o n . A d d e d t o t h e 3 3 2 5 9 s o l u t i o n w a s a d r y T H F ( 1 0 m L ) s o l u t i o n o f t h e P h M g B r ( 1 0 m m o l , f r o m S i g m a - A l d r i c h ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n p o u r e d t h r o u g h 5 % a q u e o u s N H 4 C I ( 1 5 0 m L ) t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 4 0 m L ) . T h e o r g a n i c p h a s e w a s w a s h e d w i t h w a t e r ( 3 x 6 0 m L ) a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s M g S O 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g e t a r e d d i s h b l a c k t a r r y p r o d u c t . A d d i t i o n o f t h c d r e a g e n t s t o 3 3 ( M X = C d P h ) . 8 ° d I n a t v v o - n e c k , 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a c o n d e n s e r a n d a s t i r b a r w e r e p l a c e d a n h y d r o u s C d C l 2 ( 0 . 7 4 0 g , 4 . 2 m m o l ) a n d T H F ( 6 0 m L ) . T h e C d C l 2 s u s p e n s i o n w a s c o o l e d b e l o w - 1 0 ° C a n d p u r g e d w i t h n i t r o g e n . P h M g B r s o l u t i o n ( 8 . 0 m m o l ) w a s t h e n i n t r o d u c e d v i a s y r i n g e a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r t . H e a t w a s t h e n a p p l i e d , a n d t h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 1 h . T h e s o l u t i o n w a s t h e n r e t u r n e d t o — 1 0 ° C . T o t h i s s o l u t i o n t h e s o l u t i o n o f 3 3 ( 0 . 6 5 6 2 g , 4 . 1 5 m m o l o f q u i n o n e i n 1 0 m L o f T H F ) w a s t h e n a d d e d . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h a t - 1 0 ° C , a f t e r w h i c h t i m e t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s r a i s e d t o r t . T L C s h o w e d t h e c o n v e r s i o n w a s n o t c o m p l e t e , a n d i t w a s w a r m e d i n a 5 0 ° C o i l b a t h f o r 1 h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s t h e n p o u r e d i n t o w a t e r ( 2 0 0 m L ) a n d e x t r a c t e d w i t h d i c h l o r o m e t h a n e ( 2 x 4 0 m L ) . T h e o r g a n i c p h a s e w a s w a s h e d w i t h w a t e r ( 3 x 6 0 m L ) a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s M g S O 4 a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d a n d a d a r k - g r e e n s o l i d w a s o b t a i n e d . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 1 4 , C h a p t e r t w o . 2 6 0 7 . 2 . 4 P r e p a r a t i o n o f 1 6 a v i a c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n o f 4 2 7 . 2 . 4 . 1 P r e p a r a t i o n o f 4 - c h l o r o - 1 - n a p h t h o l ( 4 2 ) b y c h l o r i n a t i o n o f 4 3 O H O H 1 . 2 4 e q S O 2 C I 2 s o l v e n t ( 2 5 m L ) _ 0 O c o n d i t i o n s 4 3 2 5 m m o l 4 2 C l L i t e r a t u r e p r o c e d u r e s . 3 8 “ l 1 - n a p h t h o l ( 4 3 , 3 . 6 1 g , 2 5 . 5 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L c h l o r o f o r m i n a 1 0 0 m L 3 - n e c k fl a s k e q u i p p e d w i t h s t i r r e r b a r , a c o n d e n s e r a n d a n a d d i t i o n a l f u n n e l u n d e r N 2 . S O 2 C I 2 ( 2 . 5 m L , 3 1 . 1 m m o l ) i n 5 m L c h l o r o f o r m w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n v i a a n a d d i t i o n a l f u n n e l s l o w l y o v e r a p e r i o d o f 3 h a t 2 5 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d o v e r n i g h t , a n d t h e n r e fl u x e d f o r 3 0 m i n . T o t h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d 5 0 m L h e x a n e s , a n d t h e v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d b y e v a p o r a t o r . R e s i d u e w a s c r y s t a l l i z e d i n b o i l i n g C H 2 C I 2 a n d s a t u r a t e d b y h e x a n e s t o g e t 1 . 2 4 g ( 6 . 9 6 m m o l , 2 7 . 3 % ) n e e d l e - l i k e c r y s t a l . T h e s o l v e n t i n t h e m o t h e r l i q u o r w a s r e m o v e d i n v a c u o a n d c r y s t a l l i z e d i n C H 2 C I 2 a n d h e x a n e s i n t h e s a m e m a n n e r , a d d i t i o n a l 0 . 6 7 1 g ( 3 . 7 5 m m o l , 1 4 . 7 % ) p r o d u c t o b t a i n e d . T h e y i e l d o f 4 2 i s 4 2 . 0 % . S p e c t r a l d a t a f o r 4 2 : N e e d l e - l i k e g r a y s o l i d ; m p = 1 1 9 4 2 0 5 ° c ( l i t . v a l u e : 8 8 3 1 2 0 - 1 ° C ) ; R r = 0 . 4 1 ( 1 : 3 E t O A c I h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 5 . 1 0 ( b r S , 1 H ) , 6 . 7 1 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z ) , 7 . 3 6 ( d , 1 H , J = 9 H z ) , 7 . 5 1 - 7 . 6 3 ( m , 2 H ) , 8 . 2 0 ( d , 2 H , J = 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 0 8 . 0 4 , 1 2 1 . 9 5 , 1 2 3 . 2 5 , 1 2 4 . 1 6 , 1 2 5 . 3 0 , 1 2 5 . 5 4 , 1 2 5 . 7 6 , 1 2 7 . 4 4 , 1 3 1 . 2 8 , 1 5 0 . 4 5 . 2 6 1 T h e f i n a l o p t i m i z e d p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 4 2 i n D C E a t 0 ° C b e f o r e s c a l e u p . 1 - n a p h t h o l ( 4 3 , 3 . 6 0 g , 2 5 . 0 m m o l ) w a s h e a t e d t o d i s s o l v e i n 2 0 m L D C E i n a 1 0 0 m L fl a s k e q u i p p e d w i t h s t i r r e r b a r a n d a b u b b l e r u n d e r N 2 . I t w a s t h e n c o o l e d t o 0 ° C f o r 3 0 m i n . C r y s t a l f o r m e d a t t h i s t e m p e r a t u r e . S O 2 C I 2 ( 2 . 5 m L , 2 9 . 9 m m o l ) i n 5 m L D C E w a s s l o w l y a d d e d t o t h e s o l u t i o n v i a a s y r i n g e p u m p o v e r a p e r i o d o f 3 h . T h e i c e - w a t e r b a t h w a s t h e n r e m o v e d a n d t h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T o t h e c r u d e m i x t u r e w a s a d d e d 1 0 0 m L h e x a n e s t o q u e n c h t h e r e a c t i o n , a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d u n d e r v a c u u m . T h e c r u d e m i x t u r e w a s c r y s t a l l i z e d i n b o i l i n g C H 2 C I 2 a n d s a t u r a t e d b y h e x a n e s , c o o l e d t o — 2 0 ° C t o g e t 3 . 1 2 g ( 1 7 . 5 m m o l , 7 0 . 0 % ) 4 2 a s n e e d l e - l i k e c r y s t a l . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e S e c t i o n 2 . 6 3 , C h a p t e r t w o . P r e p a r a t i o n o f 4 2 b y c h l o r i n a t i o n o f 4 3 i n D C E o n l a r g e s c a l e . 1 - N a p h t h o l ( 4 3 , 1 2 0 9 , 8 3 2 . 3 m m o l ) w a s c o m b i n e d w i t h 9 0 0 m L 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) i n a 2 L 3 - n e c k e d r o u n d - b o t t o m fl a s k , w h i c h w a s w a r m e d g e n t l y w i t h a h e a t g u n t o d i s s o l v e t h e s o l i d . T h e fl a s k w a s e q u i p p e d w i t h a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r , a p r e s s u r e c o m p e n s a t i n g a d d i t i o n f u n n e l a n d t h e o t h e r t w o n e c k s w e r e s e a l e d w i t h g l a s s s t o p p e r s . T h e t o p o f t h e a d d i t i o n f u n n e l i s v e n t e d t o a b u b b l e r a n d t h e n i n t o a b e a k e r fi l l e d w i t h a q u e o u s N a O H t o t r a p a c i d i c g a s e s ( H C I a n d $ 0 2 ) . T h e fl a s k a n d i t s c o n t e n t s w e r e c o o l e d t o 0 ° C a n d S O 2 C I 2 ( 9 0 m L , 1 4 9 . 9 g , 9 7 % , 1 0 7 6 . 9 m m o l ) w a s a d d e d o v e r 3 . 5 h f r o m t h e a d d i t i o n f u n n e l w h i l e s t i r r i n g . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 0 . 5 h a t 0 ° C , a n d t h e i c e - w a t e r b a t h w a s r e m o v e d a n d 2 6 2 t h e t e m p e r a t u r e w a s i n c r e a s e d t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r 2 . 5 h . U p o n c o m p l e t i o n o f t h e r e a c t i o n , t h e c o n t e n t s o f t h e fl a s k a r e p u r g e d f o r 3 0 m i n w i t h N 2 i n t r o d u c e d v i a a g l a s s t u b e b e l o w t h e s u r f a c e o f t h e s o l u t i o n t o r e m o v e e x c e s s g a s s e s p r i o r t o w o r k u p . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e c r u d e p r o d u c t w a s c r y s t a l l i z e d f r o m a m i n i m u m a m o u n t o f b o i l i n g D C E ( a b o u t 2 0 0 m L ) . A f t e r a l l o w i n g t o s l o w l y c o o l t o r t , fi l t r a t i o n g a v e 8 3 . 6 2 9 ( 4 6 8 . 1 m m o l , 5 6 . 2 % ) o f 4 2 a s l i g h t s t e e l - g r e e n n e e d l e - l i k e c r y s t a l s ( m p 1 1 8 - 1 1 9 . 5 ° C , l i t e r a t u r e v a l u e z a a a 1 1 9 - 1 2 0 ° C ) . T h e fi l t r a t e w a s p o u r e d i n t o 5 0 0 m L o f h e x a n e s a n d a d d i t i o n a l p r o d u c t ( 2 0 . 0 0 9 , m p 1 1 3 . 0 - 1 1 4 . 0 ° C ) c o u l d b e i s o l a t e d a f t e r c o o l i n g d o w n t o - 2 0 ° C a n d fi l t r a t i o n . T h i s m a t e r i a l w a s c r y s t a l l i z e d f r o m a m i n i m u m o f b o i l i n g D C E ( a b o u t 3 0 m L ) t o g i v e 1 3 . 7 5 g ( 7 6 . 9 8 m m o l , 9 . 2 % , m p 1 1 7 . 1 - 1 1 8 . 1 ° C ) o f 4 2 a s n e e d l e - l i k e c r y s t a l s t h a t h a d e s s e n t i a l l y t h e s a m e c o l o r a t i o n a s t h e fi r s t c r o p . T h e c o m b i n e d fi l t r a t e s w e r e d r i e d a n d t h e r e s i d u e ( a b o u t 5 0 g ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 0 m L C H 2 C I 2 a n d t h e n c o m b i n e d w i t h 8 0 9 ( a b o u t 2 0 0 m L ) o f d r y s i l i c a g e l i n a s i n g l e - n e c k e d fl a s k . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d f r o m t h e s i l i c a g e l b y p u r g i n g w i t h a n i t r o g e n s t r e a m t h a t w a s v e n t e d t o a b u b b l e r . A c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) w a s p r e p a r e d b y fi l l i n g t h e c o l u m n w i t h a 1 : 5 0 m i x t u r e o f e t h y l a c e t a t e a n d h e x a n e s a n d t h e n t h e a d d i t i o n o f s i l i c a g e l s u c h t h a t a f t e r s e t t l i n g a d e p t h o f c a . 3 5 c m h a d b e e n r e a c h e d . T h e d r i e d s i l i c a g e l w i t h t h e p r e - a d s o r b e d p r o d u c t w a s a d d e d t o t h e s o l v e n t a b o v e t h e p r e p a r e d b e d a n d a l l o w e d t o s e t t l e . T h e s o l v e n t l e v e l w a s l o w e r e d t o t h e t o p o f t h e c o l u m n 2 6 3 a n d t h e n a l a y e r o f s a n d w a s a p p l i e d . T h e S i l i c a g e l c o l u m n w a s fi r s t e l u t e d w i t h a 5 0 : 1 m i x t u r e o f h e x a n e s t o e t h y l a c e t a t e u n d e r g r a v i t y f o r a t l e a s t 1 h , t h e n s w i t c h e d t o 1 0 : 1 m i x t u r e o f h e x a n e s t o e t h y l a c e t a t e u n d e r p r e s s u r e . T h e b y p r o d u c t s ( 4 4 a n d 4 5 ) w e r e fi r s t e l u t e d , f o l l o w e d b y 4 2 ( 1 1 . 3 7 g , 6 3 . 6 5 m m o l , 7 . 6 % , m p 1 1 6 . 8 - 1 1 7 . 8 ° C ) . T h e c o m b i n e d y i e l d i s 1 0 8 . 7 9 ( 6 0 8 . 7 m m o l , 7 3 . 0 % ) . 7 . 2 . 4 . 2 P r e p a r a t i o n o f 4 4 b y c h l o r i n a t i o n o f 4 3 . O H O H O H 0 . 6 e q S O 2 C I 2 C l C H 2 0 I 2 ( 2 0 0 m L ) _ 0 0 + 0 O $ 0 2 C l 2 w a s a d d e d r o v e r 1 2 h , 0 ° C C l 4 3 4 2 4 4 1 6 . 1 % 1 - n a p h t h o l ( 4 3 , 7 . 2 g , 5 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 1 9 5 m L C H 2 C I 2 i n a 5 0 0 m L 3 - n e c k fl a s k e q u i p p e d w i t h s t i r r e r b a r u n d e r N 2 , w h i c h w a s c o o l e d d o w n t o 0 ° C . S O 2 C I 2 ( 2 . 5 m L , 3 0 m m o l ) w a s c o m b i n e d w i t h 5 m L C H 2 C I 2 i n a s y r i n g e a n d a d d e d t o t h e s o l u t i o n v i a s y r i n g e p u m p s l o w l y o v e r 1 2 . 5 h a t 0 ° C . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d 3 0 m i n a t r t . T h e m i x t u r e w a s p o u r e d o n t o 1 0 0 m L h e x a n e s a n d t h e s o l v e n t w a s c o m p l e t e l y r e m o v e d b y e v a p o r a t o r . C r u d e s o l i d ( 7 . 8 5 9 , 1 H - N M R r a t i o n o f 4 3 : 4 2 : 4 4 = 1 : 0 . 5 : 0 . 4 ) w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d p o u r e d i n t o 1 0 0 m L h e x a n e , c o o l e d d o w n t o — 2 0 ° C . T h e p r e c i p i t a t i o n ( m a i n l y 4 3 a n d 4 2 ) w a s fi l t e r e d o f f , a n d t h e s o l v e n t s i n t h e m o t h e r l i q u o r w e r e e v a p o r a t e d . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m o f C H 2 C I 2 , l o a d e d o n t o a c o l u m n a n d e l u t e d b y 1 0 : 1 m i x t u r e o f h e x a n e s t o e t h y l a c e t a t e u n d e r p r e s s u r e t o a f f o r d 1 . 4 3 4 6 g ( 8 . 0 m m o l , 1 6 . 1 % ) o f 4 4 . 2 6 4 S p e c t r u m d a t a f o r 4 4 : w h i t e s o l i d ; m p 6 4 - 6 5 ° C ( l i t . v a l u e 8 8 6 6 5 ° C ) . R f = 0 . 5 3 ( 1 : 3 h e x a n e s / E t O A c ) . ‘ H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 5 . 9 8 ( s , 1 H ) , 7 . 3 4 ( s , 2 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 5 8 ( m , 2 H ) , 7 . 7 4 - 7 . 8 9 ( m , 1 H ) , 8 . 1 9 - 8 . 2 8 ( m , 1 H ) ; 1 3 0 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 1 3 . 2 0 , 1 2 0 . 5 8 , 1 2 1 . 7 2 , 1 2 4 . 0 7 , 1 2 5 . 5 3 , 1 2 5 . 7 3 , 1 2 6 . 3 2 , 1 2 7 . 2 6 , 1 3 2 . 8 9 , 1 4 6 . 7 0 ; 7 . 2 . 4 . 3 P r e p a r a t i o n o f 4 5 b y c h l o r i n a t i o n o f 4 2 . O H O H 1 . 1 3 e q 3 0 2 0 , ; > C ' C H 2 C l 2 ( 2 5 m L ) 3 . 5 h , 2 5 ° c 4 2 c r C l 4 5 6 3 . 7 % 4 2 ( 1 . 8 8 7 g , 1 0 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 m L C H 2 C I 2 i n a 1 0 0 m L fl a s k e q u i p p e d w i t h s t i r r e r b a r a n d c o n d e n s e r u n d e r N 2 a t 2 5 ° C . S O 2 C I 2 ( 1 m L , 1 2 . 6 m m o l ) w a s c o m b i n e d w i t h 5 m L C H 2 C I 2 i n a s y r i n g e a n d a d d e d t o t h e s o l u t i o n v i a s y r i n g e p u m p s l o w l y o v e r 1 3 h a t r t a n d c o n t i n u e d t o s t i r f o r 3 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s p o u r e d o n t o 1 0 0 m L h e x a n e s a n d t h e s o l v e n t w a s c o m p l e t e l y r e m o v e d b y e v a p o r a t o r . C r u d e s o l i d w a s d i s s o l v e d i n C H 2 C I 2 a n d t h e n 1 0 0 m L h e x a n e w a s a d d e d . A l l s o l v e n t s w e r e e v a p o r a t e d o n c e a g a i n t o m a k e s u r e a l l t h e u n r e a c t e d S O 2 C I 2 a n d p r o d u c e d H C I a n d S 0 2 h a d b e e n g o t r i d o f . T h e c r u d e m i x t u r e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m o f C H 2 C I 2 , p u t o n t h e c o l u m n a n d e l u t e d b y 1 0 : 1 m i x t u r e o f h e x a n e s t o e t h y l a c e t a t e u n d e r p r e s s u r e t o a f f o r d 1 . 4 4 g ( 6 . 7 5 m m o l , 6 3 . 7 % ) o f 4 5 a s w h i t e n e e d l e - l i k e c r y s t a l . S p e c t r u m d a t a f o r 4 5 : w h i t e s o l i d ; m p 1 0 1 - 1 0 2 ° C ( l i t . v a l u e 1 8 8 ° 1 0 7 - 8 ° C ) . R f = 0 . 5 2 ( 1 : 3 h e x a n e s / E t O A c ) , 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 5 . 9 3 ( s , 1 H ) , 7 . 4 7 ( s , 2 6 5 1 H ) , 7 . 5 7 - 7 . 7 0 ( m , 2 H ) , 8 . 1 6 ( d d , 2 H , J = 2 4 . 9 , 3 . 9 H z ) ; 1 3 ( 3 ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 1 2 . 3 5 , 1 2 2 . 1 7 , 1 2 3 . 1 0 , 1 2 4 . 1 0 , 1 2 4 . 6 3 , 1 2 5 . 1 3 , 1 2 6 . 5 4 , 1 2 7 . 3 5 , 1 2 9 . 9 4 , 1 4 6 . 0 5 ; 7 . 2 . 4 . 4 P r e p a r a t i o n o f 1 6 a v i a t h e c o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e . O H O H 0 2 . 3 0 e q A I C I 3 4 + b e n z e n e ( 0 . 4 M ) ’ 0 0 0 . 2 5 ° C , 1 h P h | P h P h 4 2 C 1 6 a 4 6 M o d i fi e d p r o c e d u r e s f r o m l i t e r a t u r e . 8 8 2 A 2 5 m L fl a s k w a s c h a r g e d w i t h s t i r r e r b a r , A I C I 3 ( 1 . 3 1 0 0 g , 9 . 8 m m o l ) a n d a r g o n . T h e s o l u t i o n o f 4 2 ( 0 . 7 0 8 9 g , 4 . 0 m m o l ) i n 1 0 m L b e n z e n e w a s i n j e c t e d t o t h e fl a s k w h i l e s t i r r i n g a n d t h e s o l u t i o n c h a n g e d t o r e d i m m e d i a t e l y . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 1 h b e f o r e i t w a s p o u r e d t o i c e , w h i c h w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r f o r 3 t i m e s a n d d r i e d o v e r M g S O 4 a n d fi l t e r e d . M o s t o f e t h e r w a s r e m o v e d u n d e r v a c u u m , t h e r e s i d u e w a s a b s o r b e d o n s i l i c a g e l a n d d r i e d o v e r N 2 , t h e n l o a d e d t o c o l u m n , e l u t e d b y a m i x t u r e o f h e x a n e : e t h y l a c e t a t e ( 6 : 1 ) . A b y p r o d u c t 4 6 w a s fi r s t e l u t e d , f o l l o w e d b y 1 6 a ( 0 . 4 9 9 6 g , 2 . 2 7 m m o l , 5 7 . 2 % ) a s w h i t e fl u r r y s o l i d . T h e i s o l a t e d b y p r o d u c t ( 0 . 5 4 1 7 9 , 1 . 8 2 m m o l , 4 5 . 4 % ) w a s 4 6 . S p e c t r a l d a t a f o r 4 6 : w h i t e s o l i d ; m p = 1 7 9 0 - 1 8 5 0 ° C ( l i t v a l u e : 8 5 1 9 0 - 2 ° C f r o m a c e t o n e ) ; R f : 0 . 6 4 ( 1 : 3 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 2 . 5 1 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 2 . 9 5 ( t , 2 H , J = 6 . 3 H z ) , 6 . 7 3 ( d , 1 H , J = 9 H z ) , 7 . 0 2 ( t , 4 H ) , 7 . 2 5 ( t , 6 H ) , 7 . 2 9 - 7 . 4 0 ( m , 2 H ) , 8 . 1 2 ( d , 1 H , J = 6 . 9 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 3 5 . 3 5 , 3 6 . 6 1 , 5 2 . 9 5 , 1 2 6 . 4 5 , 1 2 6 . 8 6 , 1 2 7 . 2 4 , 1 2 7 . 8 7 , 1 2 8 . 8 8 , 1 3 0 . 5 8 , 1 3 2 . 5 3 , 1 3 2 . 8 1 , 1 4 5 . 4 3 , 1 4 9 . 3 0 , 1 9 7 . 5 3 . 2 6 6 O H O H O 2 . 0 e q A I C I 3 A + O b e n z e n e ( 0 . 2 5 M ) 0 O . r e fl u x , 1 h P h 4 2 C I 1 6 a P h P h 4 6 F i n a l o p t i m i z e d p r o c e d u r e s i n r e fl u x i n g b e n z e n e b e f o r e s c a l e u p . A 3 - n e c k 1 0 0 m L fl a s k e q u i p p e d w i t h a c o n d e n s e r w a s c h a r g e d w i t h s t i r r e r b a r , A l C I 3 ( 1 . 3 7 7 6 g , 1 0 . 3 m m o l ) a n d a r g o n , s e a l e d w i t h r u b b e r s e p t u m s . T o t h i s fl a s k w a s i n j e c t e d 1 0 m L d r y b e n z e n e a n d t h e n h e a t e d t o r e fl u x . T h e s o l u t i o n o f 4 2 ( 0 . 9 1 1 8 g , 5 . 1 m m o l ) i n 7 m L b e n z e n e w a s s u c k e d i n t o a s y r i n g e , a n d t h e n 3 m L b e n z e n e w a s u s e d t o r i n s e t h e fl a s k a n d w a s s u c k e d i n t o t h e s a m e s y r i n g e . T h i s s o l u t i o n w a s i n j e c t e d t o t h e m i x t u r e o f A I C I 3 a n d b e n z e n e w h i l e r e fl u x i n g a n d t h e s o l u t i o n c h a n g e d t o r e d i m m e d i a t e l y w i t h w h i t e s m o k e f o r m e d . T h e r e a c t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 h b e f o r e i t w a s p o u r e d t o 5 0 9 i c e / H C I ( 6 N , 5 0 m L ) , w h i c h w a s e x t r a c t e d w i t h 1 0 0 m L e t h e r f o r 3 t i m e s a n d d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . T h e e t h e r w a s r e m o v e d u n d e r v a c u u m ; t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m C H 2 C I 2 a n d w a s l o a d e d o n t o S i l i c a g e l c o l u m n , w h i c h w a s e l u t e d b y h e x a n e / e t h y l a c e t a t e ( 6 : 1 ) t o a f f o r d 1 . 0 1 1 4 g ( 4 . 6 m m o l , 9 0 . 1 % y i e l d ) o f 1 6 a a s w h i t e fl u r r y s o l i d . T e t r a l o n e 4 6 w a s n o t d e t e c t e d . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 1 5 , C h a p t e r t w o . C o n d e n s a t i o n o f 4 2 w i t h b e n z e n e t o p r e p a r e 1 6 a o n l a r g e s c a l e . T o a 5 L 3 - n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a m e c h a n i c a l s t i r r e r , c o n d e n s e r a n d a n a d d i t i o n f u n n e l w a s a d d e d A l C l 3 ( 1 3 0 . 0 9 , 9 7 5 . 0 m m o l ) a n d t h e n t h e fl a s k w a s 2 6 7 fl u s h e d w i t h N 2 f o r a b o u t 0 . 5 h . B e n z e n e ( 8 0 0 m L , r e a g e n t g r a d e ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k a n d t h e s l u r r y w a s h e a t e d t o r e fl u x w h i l e s t i r r i n g . 4 2 ( 1 0 0 . 1 9 , 5 6 0 . 5 m m o l ) w a s c o m b i n e d w i t h 1 0 0 0 m L b e n z e n e ( r e a g e n t g r a d e ) i n a 2 L fl a s k a n d t h e m i x t u r e w a s g e n t l y h e a t e d w i t h a h e a t g u n t o d i s s o l v e t h e s o l i d . T h i s s o l u t i o n w a s t r a n s f e r r e d t o a n a d d i t i o n f u n n e l a n d w a s a d d e d t o t h e r e a c t i o n m i x t u r e o v e r 1 . 5 h . B o t h t h e 2 L fl a s k a n d t h e a d d i t i o n f u n n e l w e r e r i n s e d w i t h 1 0 0 m L b e n z e n e t w i c e w h i c h w a s a d d e d t o t h e 5 L fl a s k a s w e l l . T h e b e n z e n e s o l u t i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 h b e f o r e i t w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n 1 . 0 L o f 6 N H C I t h a t h a d b e e n p r e - c h i l l e d i n a n i c e - b a t h w a s i n t r o d u c e d a l l a t o n c e . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e b e n z e n e l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 6 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 4 0 0 m L w a t e r , 4 0 0 m L s a t u r a t e d a q N a H C O a s o l u t i o n a n d fi n a l l y w i t h 4 0 0 m L w a t e r . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d ; a l l o f t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r . T h e r e s i d u e ( 1 2 6 . 7 g ) w a s c r y s t a l l i z e d b y d i s s o l v i n g i n b o i l i n g C H 2 C I 2 ( a b o u t 2 0 0 m L ) a n d t h e n h e x a n e ( a b o u t 5 0 0 m L ) i s a d d e d w i t h h e a t i n g s u c h t h a t c o n s t a n t b o i l i n g i s m a i n t a i n e d . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d t h e n a l l o w e d t o c o o l i n a r e f r i g e r a t o r o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d t o g i v e 1 0 3 . 7 9 ( 4 7 1 . 4 m m o l , 8 4 . 1 % ) o f 1 6 a a s a fl u f f y b e i g e a m o r p h o u s s o l i d ( m p 9 6 - 9 7 . 5 ° C , l i t e r a t u r e v a l u e : 1 7 b 9 6 - 9 7 . 5 ° C ) . T h e s o l v e n t o f t h e m o t h e r l i q u o r w a s r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e r e s i d u e ( 2 1 . 7 5 g ) w a s d i s s o l v e d i n 2 0 0 m L t o l u e n e , w h i c h w a s 2 6 8 e x t r a c t e d 3 t i m e s b y a q K O H ( 5 0 g i n 1 L w a t e r , 4 0 0 m L + 3 0 0 m L + 3 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d a q u e o u s l a y e r w a s c o o l e d i n a n i c e b a t h a n d a c i d i fi e d b y 6 N H C I ( ~ 2 0 0 m L ) t o p H ~ 1 w h i c h w a s e x t r a c t e d b y e t h e r ( 3 x 4 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d e t h e r l a y e r w a s w a s h e d w i t h 4 0 0 m L w a t e r a n d t h e n d r i e d o v e r M g S O 4 . T h e e t h e r w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e b r o w n i s h o i l y r e s i d u e w a s f a i r l y p u r e 3 - p h e n y l - 1 - n a p h t h o l . F u r t h e r p u r i fi c a t i o n o f t h i s m a t e r i a l w a s a c h i e v e d b y c o l u m n c h r o m a t o g r a p h y . T h e m a t e r i a l w a s d i s s o l v e d i n 1 0 0 m L C H 2 C I 2 a n d c o m b i n e d w i t h 5 0 9 ( a b o u t 1 0 0 m L ) o f S i l i c a g e l . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d f r o m t h e S i l i c a g e l b y p u r g i n g w i t h a n i t r o g e n s t r e a m t h a t w a s v e n t e d t o a b u b b l e r . A c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) w a s p r e p a r e d b y fi l l i n g t h e c o l u m n w i t h a 1 : 5 0 m i x t u r e o f e t h y l a c e t a t e a n d h e x a n e s a n d t h e n t h e a d d i t i o n o f S i l i c a g e l s u c h t h a t a f t e r s e t t l i n g a d e p t h o f 3 0 t o 5 0 c m h a d b e e n r e a c h e d . T h e d r i e d S i l i c a g e l w i t h t h e p r e - a d s o r b e d p r o d u c t w a s a d d e d t o t h e s o l v e n t a b o v e t h e p r e p a r e d b e d a n d a l l o w e d t o s e t t l e . T h e s o l v e n t l e v e l w a s l o w e r e d t o t h e t o p o f t h e c o l u m n a n d t h e n a l a y e r o f s a n d w a s a p p l i e d . E l u t i o n w i t h a 1 : 1 0 m i x t u r e o f e t h y l a c e t a t e : h e x a n e s a f f o r d 1 1 . 3 1 g ( 5 1 . 4 1 m m o l , 9 . 2 % , m p 9 2 . 5 - 9 4 . 5 ° C ) 1 6 a a s a l i g h t y e l l o w o i l . T h i s c o u l d b e r e n d e r e d t o s o l i d f o r m b y d i s s o l v i n g i n 5 0 m L o f C H 2 C I 2 , a d d i t i o n o f 2 0 0 m L o f h e x a n e a n d t h e n r e m o v a l o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t o r t o p r o v i d e a fl u f f y l i g h t y e l l o w s o l i d . T h e t o t a l y i e l d i s 1 1 5 . 0 3 9 ( 5 2 2 . 9 m m o l , 9 3 . 3 % ) . N o t e : T h e p r o c e d u r e s o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n 4 2 w i t h b e n z e n e t o 2 6 9 p r e p a r e 1 6 a o n l a r g e s c a l e c a n b e a p p l i e d t o t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n b y u s i n g 4 4 , o r t h e m i x t u r e o f 4 2 a n d 4 4 , o r t h e c r u d e p r o d u c t o f t h e c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n i n s e c t i o n 7 . 2 . 4 . 1 a s t h e s t a r t i n g m a t e r i a l s . S e e T a b l e 2 . 2 2 o f C h a p t e r t w o f o r d e t a i l s . 7 . 2 . 4 . 5 P r e p a r a t i o n o f 1 6 a v i a t h e c o n d e n s a t i o n o f 5 9 w i t h b e n z e n e . O H O H O H 1 0 e q N B S ‘ 3 . 2 e q A I C I 3 A 0 0 C c h N ( 4 0 m L ) 7 0 0 b e n z e n e , r e fl u x , 1 h 0 0 2 5 ° C , 1 h P h 8 8 . 3 % B r 8 7 . 0 % 4 3 1 0 m m o l 5 9 1 6 a T o a s o l u t i o n o f 4 3 ( 1 . 4 5 7 6 g , 1 0 m m o l ) i n 4 0 m L o f C H 3 C N w a s a d d e d N B S a l l a t o n c e ( 1 . 8 6 3 0 g , 1 0 . 5 m m o l ) a t 2 5 ° C w h i l e s t i r r i n g . T h e c o l o r c h a n g e d t o l i g h t y e l l o w a f t e r 1 h . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d i n v a c u o , t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n 3 0 m L e t h e r a n d w a s h e d w i t h 1 0 m L w a t e r t h r e e t i m e s , a n d d r i e d w i t h M g S O 4 . T h e r e s i d u e w a s p u r i fi e d b y a S i l i c a g e l c o l u m n u s i n g h e x a n e s : C H 2 C l 2 : E t O A c = 2 0 2 2 2 1 t o a f f o r d 2 . 0 6 g 5 9 ( 8 . 9 2 m m o l , 8 8 . 3 % ) a s o f f - w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a f o r 5 9 : m p 1 2 6 - 1 2 7 ° C , d e c o m p o s e d ( l i t . v a l u e z a a " 1 2 9 ° C ) . R f : 0 . 4 0 ( 1 : 4 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 5 . 2 4 ( b r , s , 1 H ) , 6 . 6 7 ( d , 1 H , J = 8 . 1 H z ) , 7 . 5 0 - 7 . 6 2 ( m , 3 H ) , 8 . 1 4 - 8 . 1 9 ( m , 2 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 0 9 . 4 3 , 1 1 3 . 7 2 , 1 2 2 . 4 0 , 1 2 5 . 8 5 , 1 2 6 . 2 9 , 1 2 7 . 3 2 , 1 2 8 . 1 2 , 1 2 9 . 6 3 , 1 3 2 . 9 7 , 1 5 1 . 4 6 ; N o t e : 1 ) T h e r e a c t i o n c a n b e s c a l e d u p t o 5 0 g o f 4 3 i n t h e s a m e m a n n e r . H o w e v e r , i t w a s f o u n d t h e r e a c t i o n w a s i n c o m p l e t e ( 9 4 % c o n v e r s i o n b a s e d o n 2 7 0 1 H - N M R s p e c t r u m , a n d 5 9 c o u l d b e i s o l a t e d b y c r y s t a l l i z a t i o n i n 1 5 0 m L D C E w i t h 5 2 % y i e l d ) w i t h 2 - b r o m o - 1 - n a p h t h o l a s t h e o n l y d e t e c t a b l e b y p r o d u c t ( 2 3 . 7 % i s o l a t e d y i e l d ) . I t w a s f o u n d N B S w a s n o t v e r y s o l u b l e i n C H 3 0 N , w h i c h m a d e i t h a r d t o p e r f o r m t o a d d N B S S l o w l y t o 4 3 . I t w a s r e a s o n e d o t h e r s o l v e n t s c o u l d b e u s e d t o d i s s o l v e N B S , a n d t h e n a d d e d s l o w l y t o t h e s o l u t i o n o f 4 3 i n C H 3 C N . T h i s m i g h t b e u s e f u l t o i m p r o v e t h e y i e l d o f 5 9 . 2 ) T h e p r o c e d u r e s o f t h e c o n d e n s a t i o n r e a c t i o n 5 9 ( 4 9 0 m g , 2 . 2 m m o l ) w i t h b e n z e n e ( 2 0 m L ) a n d A l C l 3 ( 9 3 6 m g , 7 . 0 m m o l ) t o p r e p a r e 1 6 a ( 4 2 1 m g , 1 . 9 1 m m o l , 8 7 % ) a r e t h e s a m e a s t h e o p t i m i z e d p r o c e d u r e s o n s m a l l s c a l e i n s e c t i o n 7 . 2 . 4 . 3 . 7 . 2 . 5 P r e p a r a t i o n o f 1 6 a v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n p a t h w a y O H 0 . . c o n d l t l o n s P h t — ( 6 3 a ) K O H m o l [ m 0 ” 2 0 0 O 1 8 a P h 1 6 a 7 . 2 . 5 . 1 T h e r m a l l y i n d u c e d r e a c t i o n o f 1 8 a w i t h 6 3 a u n d e r n e a t c o n d i t i o n s O C O C H P h 0 P h — ( 6 3 a ) 2 K O H O H Q / K 1 8 0 ° C 2 0 0 H 2 O , M e O H _ 0 0 C ' 1 8 h p h 2 5 ° C , 1 2 h P h 1 8 a 1 . 6 6 e q 6 4 1 6 a A 5 0 m L fl a s k e q u i p p e d w i t h a c o n d e n s e r w a s c h a r g e d w i t h s t i r r e r b a r a n d fl u s h e d w i t h a r g o n f o r 5 m i n . P h e n y l a c e t i c c h l o r i d e 1 8 a ( 1 0 m L , 7 5 . 5 m m o l ) a n d p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 a ( 5 m L , 4 5 . 5 m m o l ) w a s m i x e d i n t h e fl a s k a n d h e a t e d i n a 1 8 0 ° C o i l b a t h f o r 1 6 h . 2 7 1 T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 2 5 ° C a n d t r a n s f e r r e d t h e b l a c k t a r t o a 2 5 0 m L fl a s k a n d s t i r r e d w i t h 5 g K O H ( 8 9 . 3 m m o l ) i n a m i x t u r e o f 1 0 m L w a t e r a n d 2 0 0 m L m e t h a n o l f o r 1 2 h . M o s t o f t h e M e O H w a s r e m o v e d b y e v a p o r a t o r . T h e r e s i d u e w a s s t i r r e d w i t h 2 5 0 m L e t h e r f o r 3 0 m i n a n d fi l t e r e d t h r o u g h C e l i t e . E t h e r l a y e r w a s w a s h e d i n t u r n w i t h 1 0 0 m L 6 N H C I , 1 0 0 m L b r i n e a n d d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . T h i s m a t e r i a l w a s r e fl u x e d w i t h c h a r c o a l f o r 2 0 m i n b u t t h e c o l o r d i d n o t c h a n g e . R e m o v e d t h e c h a r c o a l b y fi l t r a t i o n , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d i n v a c u o , t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n , e l u t e d w i t h e t h e r : C H 2 C I 2 : h e x a n e = 1 : 1 : 8 t o g e t 1 6 a ( 6 . 0 2 5 g , 2 7 . 4 m m o l , 3 0 . 0 % ) a s b r o w n s o l i d . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 2 5 , C h a p t e r t w o . 7 . 2 . 5 . 2 B a s e i n d u c e d r e a c t i o n o f 1 8 a w i t h 6 3 a u n d e r n e a t c o n d i t i o n s . O C O C H 2 P h P h — E — + w N E t 3 _ C l 0 t o 2 5 ° C . 2 4 h 0 0 P h 6 3 3 1 8 8 5 4 A 2 5 m L fl a m e - d r i e d fl a s k w a s c h a r g e d w i t h a s t i r r e r b a r a n d a r g o n . 1 8 a ( 4 m L , 3 0 m m o l ) a n d 6 3 a ( 3 . 3 m L , 3 0 m m o l ) w a s a d d e d a n d c o o l e d t o 0 ° C . T r i e t h y l a m i n e ( i . e . T E A , 5 m L , 3 5 . 9 m m o l ) w a s a d d e d i n 4 5 m i n b y a s y r i n g e p u m p , a n d a l o t o f y e l l o w p r e c i p i t a t i o n f o r m e d i m m e d i a t e l y . T h e t e m p e r a t u r e o f t h e v i s c o u s m i x t u r e w a s a l l o w e d t o r i s e t o 2 5 ° C f o r 2 4 h . T h e r e a c t i o n w a s d i l u t e d b y 1 0 0 m L e t h e r a n d t h e i n s o l u b l e s o l i d ( T E A - H C I ) w a s fi l t e r e d o f f a n d d i s c a r d e d . 2 7 2 R e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n a m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a S i l i c a g e l c o l u m n , e l u t e d b y h e x a n e : E t O A c = 8 : 1 t o g e t a n u n k n o w n c o m p o u n d a s y e l l o w s o l i d ( 1 . 2 3 9 ) . S p e c t r a l d a t a f o r t h i s u n k n o w n c o m p o u n d : W h i t e w a x - l i k e s o l i d ; R f : 0 . 2 2 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( 0 0 0 1 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 1 3 ( s , 1 H ) , 3 . 7 4 ( s , 1 H ) , 6 . 6 7 ( d d , 1 H , J = 1 . 8 , 7 . 8 H z ) , 7 . 1 5 - 7 . 4 3 ( m , 9 H ) ; 1 3 C - N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 3 7 . 3 0 , 3 9 . 8 9 , 1 1 6 . 4 2 , 1 1 7 . 1 8 , 1 2 6 . 8 3 , 1 2 6 . 9 1 , 1 2 7 . 9 7 , 1 2 8 . 2 0 , 1 2 8 . 3 8 , 1 2 8 . 4 4 , 1 2 8 . 6 2 , 1 2 8 . 8 2 , 1 2 9 . 2 9 , 1 2 9 . 8 2 , 1 3 0 . 4 0 , 1 3 0 . 6 4 , 1 3 1 . 5 2 , 1 3 5 . 3 9 , 1 5 7 . 9 3 , 1 6 0 . 1 3 , 1 6 2 . 3 1 , 1 6 7 . 1 9 ; I R ( n e a t ) 3 0 3 0 w , 1 7 7 0 s , 1 7 2 8 v s , 1 5 6 2 s , 1 4 9 5 m , 1 1 3 2 m , 1 0 9 9 s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( r e l a t i v e i n t e n s i t y ) 4 7 2 ( 2 ) , 3 5 4 ( 2 0 ) , 3 2 6 ( 5 ) , 2 6 3 ( 7 ) , 2 0 7 ( 8 ) , 1 7 8 ( 1 0 ) , 1 5 4 ( 1 2 ) , 1 1 8 ( 2 8 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 5 ( 1 3 ) . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 2 . 2 6 a n d 2 . 2 7 o f C h a p t e r t w o . 7 . 2 . 5 . 3 T h e r m a l l y i n d u c e d r e a c t i o n u s i n g ( i - P r C O ) 2 O a s a t r a p p i n g a g e n t O H O p n — — = — + 0 % ( i - P r 0 0 ) 2 0 ( 2 e q > _ K O H . H 2 0 _ “ \ C ' 1 9 0 ° C , 4 8 h ’ 1 0 0 ° 0 1 l e p h 6 3 a 1 . 3 s q 1 8 a 1 6 a A s i n g l e - n e c k 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r w a s c h a r g e d w i t h a r g o n , 1 8 a ( 1 0 . 1 m L , 7 4 . 7 1 m m o l ) , 6 3 a ( 1 1 m L , 1 0 0 . 2 m m o l ) a n d i s o b u t y r i c a n h y d r i d e ( 2 5 m L , 1 4 6 . 2 m m o l ) . A c o n d e n s e r w a s fl u s h e d w i t h N 2 , a n d t h e n c o n n e c t e d t o t h e fl a s k . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s h e a t e d a n d s t i r r e d i n a 1 9 0 ° C o i l b a t h f o r 4 8 h w i t h g e n t l e n i t r o g e n fl o w a c r o s s t o p 2 7 3 o f t h e c o n d e n s e r . T h e o i l b a t h w a s c o o l e d t o b e l o w 1 0 0 ° C ( c a . 6 0 ° C ) , a n d t h e n a q . K O H ( 2 5 9 , 4 4 5 . 6 m m o l i n 1 0 0 m L H 2 O ) w a s a d d e d . I t w a s s t i r r e d a n d h e a t e d i n a 1 0 0 ° C o i l b a t h o v e r n i g h t ( 1 2 t o 1 5 h ) , t h e o r a n g e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 0 ° C . I t w a s c a u t i o u s l y a c i d i fi e d b y H C I ( 6 N ) u n t i l p H ~ 6 , a n d t h e c o l o r o f t h e a q u e o u s l a y e r c h a n g e d t o o r a n g e t h e n d i s a p p e a r e d . I t w a s t h e n e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 1 0 0 m L ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . M o s t o f t h e s o l v e n t i n t h i s d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s r e m o v e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r ; t h e r e s i d u e w a s t h e n d i s t i l l e d u n d e r v a c u u m ( 8 0 m m H g ] 8 1 - 2 ° C ) t o r e m o v e l P r C O 2 H . R e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n C H 2 C I 2 a n d c o m b i n e d w i t h S i l i c a g e l ( c a . 1 0 0 m L ) . A f t e r i n s e r t i n g a p i e c e o f c o t t o n i n t o t h e n e c k o f t h e t r a p o f t h e r o t a r y e v a p o r a t o r a n d r e m o v i n g t h e s o l v e n t s , b o t h t h e fl a s k a n d t r a p w a s p u t o n h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 3 0 m i n . A c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) w a s p r e p a r e d b y fi l l i n g t h e c o l u m n w i t h h e x a n e s a n d t h e n t h e a d d i t i o n o f s i l i c a g e l s u c h t h a t a f t e r s e t t l i n g a d e p t h o f 1 5 t o 2 0 c m ( a b o u t 3 5 0 m L s i l i c a g e l ) h a d b e e n r e a c h e d . T h e d r i e d S i l i c a g e l w i t h t h e p r e - a d s o r b e d p r o d u c t w a s a d d e d t o t h e s o l v e n t a b o v e t h e p r e p a r e d b e d a n d a l l o w e d t o s e t t l e . T h e s o l v e n t l e v e l w a s l o w e r e d t o t h e t o p o f t h e c o l u m n a n d t h e n a l a y e r o f s a n d w a s a p p l i e d i m m e d i a t e l y . T h e c o l u m n w a s t h e n e l u t e d w i t h a 1 : 2 m i x t u r e o f C H 2 C I 2 : h e x a n e s u n d e r g r a v i t y ( c a . 1 h ) . W h e n T L C i n d i c a t e d t h a t t h e p r o d u c t b e g a n t o e l u t e , e l u t i o n w a s c o n t i n u e d u n d e r N 2 p r e s s u r e t o c o l l e c t t h e d e s i r e d p r o d u c t , w h i c h w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e n d r i e d a t 0 . 5 2 7 4 m m H g v a c u u m o v e r n i g h t t o a f f o r d 1 1 . 5 g ( 5 2 . 2 m m o l , 6 9 . 9 % , m p 9 5 — 9 6 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 9 6 - 9 7 . 5 ° C ) o f 1 6 a a s b e i g e - c o l o r e d c o t t o n - l i k e s o l i d . 7 . 3 E x p e r i m e n t s f o r C h a p t e r t h r e e 7 . 3 . 1 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b v i a W u l f f - D é t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n B r H 3 C O C r ( C O ) 5 M 8 0 1 ) n - B u L i , C r ( C O ) 6 1 ) P h — — n - P r S H C O 2 ) M 8 2 8 0 4 , r [ E E O A 1 0 1 3 , K 2 C O 3 1 4 b D C E 1 3 b 7 . 3 . 1 . 1 P r e p a r a t i o n o f p e n t a c a r b o n y l [ 1 - n a p h t h y l ( m e t h o x y ) c h r o m i u m ] c a r b e n e 1 4 b . B r L i O C r ( C O ) 5 1 ) H C I ( 2 M ) H 3 C O C r ( C O ) 5 1 ) n - B u L i ( 1 . 1 e q ) , T H F , 2 ) K 2 0 0 3 ( 1 5 e q ) 0 0 - 5 0 ° C , 1 h _ M e 2 $ 0 4 ( 1 5 e q ) : 2 ) C r ( C O ) 5 ( 1 . 1 e q ) , ' O 2 5 ° C , 1 2 h 3 ) w a r m u p t o 2 5 ° C , 2 h 1 3 b , 1 . 0 M 1 4 c 1 4 b F o l l o w i n g l i t e r a t u r e p r o c e d u r e s . " 9 ' 1 7 b ' c T o a n o v e n - d r i e d 2 L , 3 - n e c k e d fl a s k e q u i p p e d w i t h a s t i r r e r b a r a n d fl u s h e d w i t h N 2 , w a s a d d e d 6 0 m L ( 4 1 8 . 5 m m o l ) o f 1 - b r o m o n a p h t h a l e n e . O n e l i t e r o f d r y T H F w a s a d d e d t o t h e fl a s k a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 5 0 ° C ( d r y i c e / e t h a n o l ) f o r 3 0 m i n . n — b u t y l l i t h i u m ( 1 9 0 m L , 4 7 5 m m o l , 2 . 5 M ) w a s a d d e d v i a c a n n u l a o v e r a 1 5 m i n p e r i o d . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 h a t - 5 0 ° C t o a f f o r d a b r i g h t y e l l o w s l u r r y . T o t h i s s l u r r y w a s a d d e d 1 0 5 g ( 4 7 7 m m o l ) o f C r ( C O ) 5 v i a a p o w d e r f u n n e l f o l l o w e d b y a b r i e f N 2 fl u s h . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e o v e r 2 h . T h e d a r k b r o w n r e a c t i o n m i x t u r e w a s s u c t i o n fi l t e r e d t h r o u g h a 3 c m b e d o f p a c k e d C e l i t e i n a 1 2 c m d i a m e t e r B l ' J c h n e r f u n n e l . T h e fi l t r a t e w a s p o u r e d i n t o a 2 7 5 2 L s e p a r a t o r y f u n n e l , d i l u t e d w i t h 2 0 0 m L o f d i e t h y l e t h e r , a n d w a s h e d t w i c e w i t h 4 0 0 m L o f H C I ( 2 M ) . T h e r e s u l t i n g r e d o r g a n i c l a y e r w a s q u i c k l y a d d e d t o a 2 L , 3 - n e c k e d fl a s k c o n t a i n i n g 9 0 g ( 6 5 1 m m o l ) o f K 2 0 0 3 a n d w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 1 0 m i n o r u n t i l b u b b l i n g c e a s e d . T h e o r a n g e s o l u t i o n w a s t r e a t e d w i t h 6 2 m L ( 6 3 6 m m o l ) o f ( C H 3 ) 2 S O 4 a n d w a s a l l o w e d t o s t i r f o r 1 2 h a t 2 5 ° C . T h e r e d s o l u t i o n w a s d e c a n t e d f r o m t h e s o l i d r e s i d u e b y p o u r i n g i n t o a 3 c m b e d o f p a c k e d C e l i t e i n a 1 2 c m d i a m e t e r B i l c h n e r f u n n e l u n d e r w a t e r a s p i r a t o r v a c u u m . T h e s o l i d r e s i d u e w a s r i n s e d t w i c e w i t h 5 0 m L o f C H 2 C I 2 a n d t h e s o l u t i o n d e c a n t e d i n t o t h e B u c h n e r f u n n e l . T h e fi l t r a t e w a s d i l u t e d w i t h 4 0 0 m L o f h e x a n e s , a n d w a s h e d w i t h 4 0 0 m L o f b r i n e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a f f o r d r e d o i l . C r y s t a l l i z a t i o n w a s a c h i e v e d b y d i s s o l v i n g t h e s o l i d i n 4 0 m L o f C H 2 C I 2 a n d a d d i t i o n o f 1 7 0 m L o f p e n t a n e , f o l l o w e d b y c o o l i n g t o - 2 0 ° C f o r 1 2 h . T h e r e d c r y s t a l s w e r e h a r v e s t e d b y s u c t i o n fi l t r a t i o n , w a s h e d b y 5 0 m L p e n t a n e t w i c e t o a f f o r d 9 9 . 8 9 ( 2 7 5 . 5 m m o l ) o f 1 4 b . A s e c o n d c r o p o f 3 . 0 6 g ( 8 . 4 5 m m o l ) o f 1 4 b w a s o b t a i n e d a f t e r r e m o v a l o f s o l v e n t a n d d i s s o l v i n g t h e r e s i d u e i n 2 5 m L o f C H 2 C I 2 , a n d a d d i t i o n o f 4 0 m L o f p e n t a n e a n d c o o l i n g t o - 2 0 ° C f o r 1 2 h . T h e c o m b i n e d y i e l d w a s 6 8 . 5 % . H 3 0 0 C r ( C O ) 5 B r 1 ) n - B u L i , T H F , - 7 8 ° C , 1 h _ ( C H 3 0 ) 2 8 0 2 _ O O 2 ) C r ( C O ) 6 . - 7 8 t o 2 5 ° C . K 2 0 0 3 . 2 4 h 0 0 1 2 h 1 3 b 1 4 b O p t i m i z e d p r o c e d u r e s . T o a d r y 2 L 3 - n e c k e d r o u n d - b o t t o m fl a s k e q u i p p e d 2 7 6 w i t h a s t i r r e r b a r a n d a n a d d i t i o n f u n n e l w a s fl u s h e d w i t h N 2 o v e r n i g h t , a n d 1 - b r o m o n a p h t h a l e n e ( 6 0 m L , 4 1 8 . 5 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y 4 0 0 m L o f f r e s h l y d i s t i l l e d t e t r a h y d r o f u r a n u n d e r p o s i t i v e p r e s s u r e o f N 2 . A s t h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C i n d r y i c e / a c e t o n e b a t h a n d t h e t e m p e r a t u r e w a s e q u i l i b r a t e d f o r 3 0 m i n w h i l e s t i r r i n g , n - b u t y l l i t h i u m ( 1 9 0 m L , 2 . 5 M i n h e x a n e , 4 7 5 . 0 m m o l ) w a s t r a n s f e r r e d t o t h e a d d i t i o n f u n n e l v i a c a n n u l a , a n d t h e n i t w a s a d d e d t o 1 - b r o m o n a p h t h a l e n e o v e r 1 5 m i n . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 h a t — 7 8 ° C t o f o r m a m i l k - l i k e y e l l o w s l u r r y . C h r o m i u m h e x a c a r b o n y l ( 1 0 5 9 , 4 7 7 . 0 m m o l ) w a s a d d e d t h r o u g h a p o w d e r f u n n e l t o t h i s S l u r r y , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t u n d e r p o s i t i v e N 2 . T o t h i s d a r k b r o w n r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d K 2 C 0 3 ( 9 0 9 , 6 5 1 . 2 m m o l ) a n d ( C H 3 0 ) 2 S O 2 ( 6 2 m L , 6 3 5 . 9 m m o l ) a n d t h e r e s u l t i n g r e d s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 2 4 h b e f o r e i t w a s s u c t i o n fi l t e r e d t h r o u g h a 2 . 5 c m b e d o f p a c k e d C e l i t e i n a 1 3 . 5 c m d i a m e t e r B 0 c h n e r f u n n e l . B o t h t h e fl a s k a n d t h e f u n n e l w e r e r i n s e d w i t h 4 0 0 m L o f C H 2 C I 2 t i l l t h e fi l t r a t e w a s l i g h t y e l l o w . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e r e s u l t i n g r e d o i l w a s c o m b i n e d w i t h 1 5 0 m L h e x a n e s , w h i c h w a s c o o l e d d o w n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t . T h e r e d c r y s t a l w a s c o l l e c t e d b y s u c t i o n fi l t r a t i o n t o g i v e 1 1 8 . 6 6 9 ( 3 2 7 . 6 m m o l , 7 8 . 3 % , m p 8 6 - 7 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 8 9 - 9 0 ° C ) o f 1 4 b a f t e r v a c u u m f o r a t l e a s t 2 4 h . T h e fi l t r a t e w a s d r i e d a n d t h e r e s i d u e w a s m i x e d w i t h m i n i m u m a m o u n t o f h e x a n e s a n d l o a d e d o n t o s i l i c a g e l ( a b o u t 4 5 c m l o n g a f t e r s e t t l i n g d o w n ) c o l u m n ( 4 . 5 c m d i a m e t e r ) p r e p a r e d b y h e x a n e s , a n d 2 7 7 e l u t e d b y h e x a n e s t o g e t 1 1 . 8 3 g ( 3 2 . 7 m m o l , 7 . 8 % ) r e d s o l i d ( m p 8 9 . 0 - 9 0 . 5 ° C ) . T h e t o t a l y i e l d o f 1 4 b i s 1 3 0 . 5 9 ( 3 6 0 . 3 m m o l , 8 6 . 1 % ) . 1 1 9 S p e c t r a l d a t a f o r 1 4 b : r e d c r y s t a l . R f : 0 . 2 3 ( h e x a n e s : e t h y l a c e t a t e = 9 : 1 ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 4 . 1 6 ( b r 3 , 3 H ) , 7 . 0 3 ( d , 1 H , J = 4 . 8 H z ) , 7 . 5 1 ( s , 4 H ) , 7 . 7 7 - 7 . 8 6 ( d , 2 H , J = 2 5 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I a , 7 5 M H z ) 6 6 6 . 0 0 , 1 1 8 . 7 7 , 1 2 3 . 7 0 , 1 2 4 . 2 4 , 1 2 4 . 9 0 , 1 2 5 . 1 3 , 1 2 6 . 7 9 , 1 2 7 . 4 0 , 1 2 8 . 7 0 , 1 2 8 . 9 5 , 1 3 3 . 3 4 , 2 1 6 . 1 2 , 2 2 5 . 0 0 , o n e c a r b o n n o t l o c a t e d . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 3 . 1 a n d 3 . 2 , C h a p t e r t h r e e . 7 . 3 . 1 . 2 P r e p a r a t i o n o f 1 - a c e t o x y - 4 - m e t h o x y - 2 - P h e n y l p h e n a n t h r e n e 1 5 b . ( O C ) 5 C r O M e M 3 0 P h P h I A c 2 O ( 2 . 8 e q ) 0 C O ( 6 3 a , 1 . 2 e q ) , T H F > E t 3 N ( 2 . 8 e q ) = $ 0 Q A C 5 5 ° C , 1 2 h T H F , 5 5 ° C , 1 7 h 1 4 b , 0 . 6 M 1 5 b A d r y 2 L 3 - n e c k e d r o u n d - b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a r e fl u x c o n d e n s e r w a s p u r g e d w i t h n i t r o g e n o v e r n i g h t , a n d t h e n n a p h t h y l c a r b e n e c o m p l e x 1 4 b ( 1 1 0 . 0 9 , 3 0 3 . 6 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y 5 0 0 m L o f d r y T H F u n d e r p o s i t i v e p r e s s u r e o f n i t r o g e n . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d a t 5 5 ° C w i t h g e n t l e N 2 fl o w b l o w i n g t h r o u g h t h e t o p o f t h e c o n d e n s e r . P h e n y l a c e t y l e n e ( 6 3 a , 4 0 m L , 3 5 6 . 9 m m o l ) i n 5 m L T H F w a s a d d e d s l o w l y b y m e a n s o f a s y r i n g e p u m p o v e r 3 h , a n d t h e n t h e t e m p e r a t u r e w a s m a i n t a i n e d f o r 1 2 h . U p o n e x a m i n a t i o n b y T L C t o c o n fi r m t h a t c o n s u m p t i o n o f t h e c a r b e n e c o m p l e x w a s c o m p l e t e , t r i e t h y l a m i n e ( 1 2 0 m L , 8 6 5 . 7 m m o l ) a n d a c e t i c a n h y d r i d e ( 8 0 m L , 8 4 6 . 3 m m o l ) w e r e a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s 2 7 8 h e a t e d a t 5 5 ° C f o r 1 7 h u n d e r n i t r o g e n . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r u p o n c o o l i n g , t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n 5 0 0 m L C H 2 C I 2 w h i c h w a s w a s h e d w i t h w a t e r ( 4 0 0 m L ) t w i c e a n d d r i e d o v e r M g S O 4 f o l l o w e d b y fi l t e r e d t h r o u g h C e l i t e . T h e fi l t r a t e w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t s t o g i v e a b r o w n c r u d e p r o d u c t ( 1 1 0 9 ) . M i n i m u m a m o u n t o f b o i l i n g e t h y l a c e t a t e ( 3 5 0 m L t o 4 0 0 m L ) w a s u s e d t o c r y s t a l l i z e t h i s c r u d e p r o d u c t , c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 2 h t h e n t o — 2 0 ° C o v e r n i g h t t o g i v e a g r e e n i s h y e l l o w c r y s t a l 1 5 b ( 6 7 . 5 9 , 1 9 7 . 1 m m o l , 6 4 . 9 % , m p 1 5 8 5 - 1 5 9 5 ° C ) . R e s i d u e f r o m t h e d r i e d m o t h e r l i q u o r w a s c r y s t a l l i z e d i n 5 0 m L e t h y l a c e t a t e t o a f f o r d a d d i t i o n a l 1 5 b ( 5 . 2 g , 1 5 . 2 m m o l , 5 . 0 % , m p 1 5 5 . 5 — 1 5 6 5 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 1 6 0 - 1 ° C ) . M o r e o f c o m p o u n d 1 5 b ( 7 . 2 g , 2 1 . 0 m m o l , 6 . 9 % , m p 1 4 7 . 5 - 1 4 8 . 5 ° C ) w a s o b t a i n e d f r o m t h e m o t h e r l i q u o r v i a fl a s h c h r o m a t o g r a p h y a s f o l l o w : m o t h e r l i q u o r w a s c o m b i n e d w i t h 3 0 g s i l i c a g e l a n d d r i e d u n d e r g e n t l e N 2 fl o w . T h i s m a t e r i a l w a s p u t o n a c o l u m n p r e p a r e d b y E t O A c : C H 2 C l 2 : h e x a n e = 1 : 2 : 2 0 w i t h s i l i c a g e l ( c a . 7 0 0 m L , w h i c h m a d e a 4 0 c m l o n g s i l i c a g e l i n a 5 c m d i a m e t e r c o l u m n ) . I t w a s e l u t e d b y E t O A c : C H 2 C l 2 : h e x a n e = 1 : 2 : 2 0 t o g e t t h e p r o d u c t w i t h s o m e i m p u r i t i e s , w h i c h w a s f u r t h e r p u r i fi e d b y b o i l i n g w i t h 2 0 m L E t O A c a n d t h e n s a t u r a t e d b y 1 0 0 m L h e x a n e s a n d c o o l i n g t o — 2 0 ° C . T h e t o t a l i s o l a t e d y i e l d o f 1 5 b i s 7 9 . 9 9 ( 2 3 3 . 4 m m o l , 7 6 . 7 % ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 5 b : w h i t e s o l i d , R f = 0 . 2 3 ( 1 : 9 E t O A c : h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 3 0 0 M H z ) 6 2 . 1 9 ( s , 3 H ) , 4 . 1 4 ( s , 3 H ) , 7 . 1 3 ( s , 1 H ) , 7 . 3 6 ( t , 1 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 4 3 ( t , 2 H , J = 7 . 6 H Z ) , 7 . 5 3 - 7 . 6 3 ( m , 4 H ) , 7 . 7 0 ( d , 1 H , J = 8 . 9 H z ) , 7 . 7 8 ( d , 1 H , J 2 7 9 1 5 b , 0 . 3 M 1 6 b = 9 . 0 H z ) , 7 . 8 5 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 9 . 6 2 ( d , 1 H , J = 8 . 8 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 7 5 M H z ) 6 2 0 . 7 4 , 5 5 . 9 8 , 1 0 9 . 5 6 , 1 1 9 . 5 0 , 1 2 0 . 9 5 , 1 2 6 . 3 0 , 1 2 6 . 8 9 , 1 2 7 . 5 2 , 1 2 7 . 6 3 , 1 2 8 . 3 5 , 1 2 8 . 4 3 , 1 2 8 . 5 6 , 1 2 9 . 0 6 , 1 2 9 . 3 0 , 1 3 0 . 0 9 , 1 3 1 . 9 3 , 1 3 2 . 4 7 , 1 3 7 . 3 4 , 1 3 8 . 0 2 , 1 5 6 . 6 5 , 1 6 9 . 7 0 . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 3 . 3 o f C h a p t e r t h r e e . 7 . 3 . 1 . 3 P r e p a r a t i o n o f 3 - p h e n y l p h e n a n t h r o l 1 6 b : M e O 0 P h n _ P r S H ( 6 e q ) H O 0 P h A I C I 3 ( 3 e q ) N a H 0 0 3 O A c > — — > C O D C E , 2 5 ° C , 1 2 h H 2 0 C O L i t e r a t u r e p r o c e d u r e s : w o r k u p w i t h b a s e . " 9 ' 1 7 b ' c A d r y 5 0 0 m L 3 — n e c k e d r o u n d - b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a s t i r r e r b a r w a s p u r g e d w i t h N 2 . A l C l 3 ( 2 3 9 , 1 7 4 . 3 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y 2 0 0 m L o f D C E , a n d n - P r S H ( 3 2 m L , 3 5 3 m m o l ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n t o g i v e a y e l l o w s o l u t i o n b e f o r e 1 5 b ( 2 0 . 0 g , 5 8 . 4 m m o l ) w a s a d d e d i n f o u r p o r t i o n s o v e r 3 0 m i n . T h e r e s u l t i n g r e d S l u r r y w a s s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 1 2 h . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d t o a b o u t 1 0 0 m L b y h e a t i n g t h e fl a s k t o 5 0 ° C b y c o n n e c t i n g i t t o a n a s p i r a t o r w i t h v o l a t i l e s c o l l e c t e d i n a t r a p c o n s i s t i n g o f a 2 L 3 - n e c k e d fl a s k w h i c h w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C i n a d r y i c e / a c e t o n e b a t h . T h e r e m a i n i n g c o n t e n t s w e r e c o o l e d i n i c e b a t h f o r a t l e a s t 3 0 m i n , a n d t h e n p o u r e d i n t o a 5 0 0 m L s e p a r a t o r y f u n n e l , d i l u t e d w i t h 1 0 0 m L o f C H 2 C I 2 , a n d c a r e f u l l y t r e a t e d w i t h 2 0 m L a l i q u o t s o f s a t u r a t e d a q . N a H C O 2 , u n t i l b u b b l i n g c e a s e d . T h e r e s u l t i n g d a r k o r a n g e o r g a n i c 2 8 0 l a y e r w a s s u c t i o n fi l t e r e d t h r o u g h a 3 c m b e d o f w e t p a c k e d S i l i c a g e l i n a B u c h n e r f u n n e l , w a s h e d t h r e e t i m e s w i t h C H 2 C I 2 ( 5 0 m L ) . I t w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o a v o l u m e o f 5 0 m L a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t , t h e p r e c i p i t a t e w a s c o l l e c t e d b y fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h p e n t a n e t o g e t 7 . 5 8 g o f 1 6 b ( 2 8 . 1 m m o l ) . T h e fi l t r a t e w a s d i s s o l v e d i n a m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o s i l i c a g e l , e l u t e d w i t h a m i x t u r e o f h e x a n e s a n d C H 2 C I 2 ( 1 : 1 ) t o a f f o r d t h e 2 " d c r o p ( 1 . 8 0 g , 6 . 6 7 m m o l ) T h e t w o c r o p s w e r e c o m b i n e d t o g i v e 5 9 . 5 % y i e l d o f 1 6 b a s a n o f f - w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 h : R f = 0 . 3 3 ( 1 : 5 E t O A c z h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 5 . 7 1 ( s , 1 H ) , 7 . 1 8 ( s , 1 H ) , 7 . 3 5 ( t , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 4 5 ( t , 2 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 5 5 ( t , 1 H , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 7 2 ( t , 1 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 6 4 - 7 . 7 0 ( m , 5 H ) , 7 . 8 4 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 9 . 5 8 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 7 5 M H z ) 6 1 1 2 . 2 0 , 1 1 8 . 5 2 , 1 1 9 . 8 6 , 1 2 5 . 9 9 , 1 2 6 . 6 5 , 1 2 7 . 2 1 , 1 2 7 . 6 2 , 1 2 8 . 2 5 , 1 2 8 . 4 2 , 1 2 8 . 8 9 , 1 3 0 . 1 3 , 1 3 2 . 5 7 , 1 3 5 . 2 7 , 1 3 9 . 1 7 , 1 4 0 . 0 9 , 1 5 4 . 6 1 ( t w o c a r b o n s n o t l o c a t e d ) . M e O 0 P h n _ P r S H ( 6 e q ) H O 0 P h 0 A l C l 3 ( 3 e q ) p H C l A c C O D C E , 2 5 ° C , 1 2 h H 2 0 C O 1 5 b , 0 . 3 M 1 6 b O p t i m i z e d p r o c e d u r e s : w o r k u p w i t h H C l . A d r y 2 L 3 - n e c k e d r o u n d - b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a s t i r r e r b a r w a s p u r g e d w i t h n i t r o g e n o v e r n i g h t , a n d A I C I 3 ( 9 3 9 , 6 4 5 . 1 m m o l ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y 9 0 0 m L o f d i c h l o r o e t h a n e ( i . e . D C E ) , a n d n - P r S H ( 1 2 5 m L , 1 . 3 8 m o l ) . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 0 m i n t o g i v e a 2 8 1 y e l l o w s o l u t i o n b e f o r e 1 5 b ( 7 9 . 9 9 , 2 3 3 . 4 m m o l ) , t o w h i c h w a s a d d e d i n t h r e e p o r t i o n s o v e r 3 0 m i n ( 1 0 g ; 3 5 9 a f t e r 1 5 m i n a n d 3 5 9 a f t e r 3 0 m i n ) . T h e r e s u l t i n g r e d s l u r r y w a s s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 1 2 h u n d e r a n N 2 a t m o s p h e r e . T h e c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o n c e n t r a t e d t o a b o u t 5 0 0 m L b y h e a t i n g t h e fl a s k t o 5 0 ° C b y c o n n e c t i n g i t t o a n a s p i r a t o r w i t h v o l a t i l e s c o l l e c t e d i n a t r a p c o n s i s t i n g o f a 2 L 3 - n e c k e d fl a s k w h i c h w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C i n a d r y i c e / a c e t o n e b a t h . T h e r e m a i n i n g c o n t e n t s w e r e c o o l e d i n i c e b a t h f o r a t l e a s t 3 0 m i n , q u e n c h e d S l o w l y w i t h c h i l l e d a q . H C I ( 6 N , 4 0 0 m L ) . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d f r o m a 1 L r e p a r a t o r y f u n n e l a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d b y 4 0 0 m L C H 2 C I 2 t w i c e , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 2 0 0 m L w a t e r , 2 0 0 m L s a t u r a t e d N a H C 0 3 s o l u t i o n a n d a n o t h e r 2 0 0 m L w a t e r , d r i e d w i t h a n h y d r o u s M g S O 4 . A f t e r fi l t r a t i o n t h r o u g h C e l i t e a n d r e m o v a l o f s o l v e n t o v e r v a c u u m , t h e r e s i d u e ( 8 3 . 4 g ) w a s c o m b i n e d w i t h 1 5 0 m L C H 2 C I 2 , c o o l e d d o w n t o — 2 0 ° C f o r 1 2 h , t h e f o r m e d l i g h t p i n k c r y s t a l w a s fi l t e r e d t o g e t 4 7 . 4 2 9 ( 1 7 5 . 5 m m o l , 7 5 . 3 % , m p 1 5 7 . 5 - 1 5 8 . 0 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 1 5 4 - 5 ° C ) V A P O L m o n o m e r 1 6 b . R e s i d u e f r o m d r i e d m o t h e r l i q u o r w a s c r y s t a l l i z e d b y b o i l i n g w i t h 5 0 m L C H 2 C I 2 a n d t h e n s a t u r a t i n g w i t h 1 0 0 m L h e x a n e s a n d c o o l e d t o r t t h e n t o - 2 0 ° C t o g e t 2 " ‘ 1 c r o p p r o d u c t 5 . 0 1 g ( 1 8 . 5 5 m m o l , 7 . 9 5 % , m p 1 5 3 9 - 1 5 4 5 ° C ) . T h e t o t a l i s o l a t e d y i e l d o f 1 6 b i s 5 2 . 4 3 9 ( 1 9 4 . 1 m m o l , 8 3 . 2 % ) . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 3 . 4 o f C h a p t e r t h r e e . 2 8 2 7 . 3 . 2 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f 1 8 b w i t h 6 3 a 7 . 3 . 2 . 1 I n m i n e r a l o i l a s s o l v e n t w i t h a L i A l H 4 w o r k u p O O H 0 C l H O P h S O C I 2 1 ) P h : ( 1 . 3 1 e q ) ( 3 . 6 e q ) m i n e r a l o i l , 1 9 0 ° C , 2 4 h — — — > > C O 9 0 ° C , 1 h C O 2 ) L i A I H 4 , e t h e r C O 0 t o 2 5 ° C , 1 2 h 1 7 b 7 6 . 4 m m o l 1 8 b 1 6 b G e n e r a l p r o c e d u r e s t o p r e p a r e a c i d c h l o r i d e 1 8 b : A s i n g l e - n e c k 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a l a r g e 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a c o n d e n s e r w a s c h a r g e d w i t h 1 4 . 2 3 g ( 7 6 . 4 2 m m o l , f r o m M i l e s t o n e P h a r r n T e c h U S A I n c . , L o t # : T 1 1 6 1 ) o f 1 7 b a n d S O C I 2 ( 2 0 m L , 2 7 4 m m o l ) . T h e t o p o f t h e c o n d e n s e r i s v e n t e d t o a b u b b l e r a n d t h e n i n t o a b e a k e r fi l l e d w i t h a q . N a O H t o t r a p a c i d i c g a s e s ( H C I a n d 8 0 2 ) . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 h i n a 9 0 ° C o i l b a t h , a n d t h e n a l l o f t h e v o l a t i l e s w e r e c a r e f u l l y r e m o v e d b y s w i r l i n g i t u n d e r h i g h v a c u u m ( 1 m m H g ) f o r 1 h w i t h 2 " G I l i q u i d N 2 t r a p t o p r o t e c t t h e p u m p . C r u d e 1 8 b ( c a . 1 6 . 7 9 ) c o u l d b e o b t a i n e d a s a y e l l o w s o l i d ( c o l o r w a s d i f f e r e n t w h e n 1 7 b w e r e f r o m o t h e r v e n d e r s ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 8 b : w h i t e w a x - l i k e s o l i d ; 1 H - N M R ( C D C l 3 , 3 0 0 M H z ) 6 4 . 2 8 ( s , 2 H ) , 7 . 3 4 - 7 . 3 7 ( d d , 1 H , J = 4 . 5 , 1 . 5 H z ) , 7 . 4 7 - 7 . 5 2 ( m , 2 H ) , 7 . 3 5 ( s , 1 H ) , 7 . 9 8 - 7 . 8 6 ( m , 3 H ) . N o t e : 1 8 b c a n a l s o b e p r e p a r e d u s i n g ( C O C I ) 2 . T y p i c a l p r o c e d u r e s : A c i d 1 7 b 1 4 . 2 3 g ( 7 6 . 4 2 m m o l ) w a s d i s s o l v e d i n C H 2 C I 2 ( 2 5 m L ) i n a 2 5 0 m L fl a s k , t o w h i c h w a s a d d e d ( C O C I ) 2 ( 1 0 m L , 1 1 8 m m o l , 1 . 5 e q ) . D M F ( 1 m L , 1 2 . 9 2 8 3 m m o l ) w a s i n j e c t e d a n d a v i o l e n t r e a c t i o n o c c u r r e d t o r e l e a s e a l o t o f g a s e o u s b y p r o d u c t s . T h e c o l o r c h a n g e d t o y e l l o w w h e n t h e r e a c t i o n s e t t l e d d o w n a f t e r c a . 1 0 m i n . I t w a s t h e n s t i r r e d a t 2 5 ° C f o r 1 h . T h e v o l a t i l e w a s r e m o v e d i n v a c u o t o g e t t h e c r u d e 1 8 b . T h i s m a t e r i a l w a s u s e d f o r t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n a s d e s c r i b e d a b o v e w i t h p h e n y l a c e t y l e n e ( 6 3 a , 1 1 m L , 1 0 0 m m o l ) u s i n g ( i - P r C O ) 2 O ( 9 3 , 2 5 m L , 1 4 6 . 2 m m o l ) a s t r a p p i n g a g e n t , w h i c h g a v e 1 6 b ( 1 3 . 7 4 g , 5 0 . 5 m m o l , 6 6 . 5 % , m p 1 5 1 - 2 ° C ) . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 3 . 1 1 o f C h a p t e r t h r e e . T o t h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e r e s u l t e d y e l l o w s o l i d w a s fi l l e d w i t h a r g o n , c h a r g e d w i t h p h e n y l a c e t y l e n e ( 6 3 a , 1 1 m L , 1 0 0 m m o l ) a n d m i n e r a l o i l ( 9 m L ) . T h e c o n d e n s e r w a s fl u s h e d w i t h N 2 , a n d t h e n c o n n e c t e d t o t h e fl a s k . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s h e a t e d a n d s t i r r e d a t 1 9 0 ° C f o r 2 4 h w i t h g e n t l e N 2 fl o w a c r o s s t h e t o p o f t h e c o n d e n s e r . T h e b r o w n r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 2 5 ° C , e t h e r ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d a n d t h e n c o o l e d t o 0 ° C f o r 3 0 m i n . L i A l H 4 ( 5 . 0 g , 1 3 2 m m o l ) w a s a d d e d c a u t i o u s l y i n s m a l l p o r t i o n s . A f t e r s t i r r i n g a t 2 5 ° C o v e r n i g h t , p r e - c o o l e d 6 N H C I ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d c a r e f u l l y a f t e r t h e m i x t u r e w a s c h i l l e d t o 0 ° C a g a i n . T h e o r a n g e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 1 0 0 m L x 3 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s r e m o v e d i n v a c u o , t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n t h e m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 , a n d l o a d e d o n t o a c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) p r e p a r e d b y h e x a n e s a n d S i l i c a g e l ( 1 5 t o 2 0 c m l o n g , a b o u t 3 5 0 m L S i l i c a g e l ) . 2 8 4 T h e c o l u m n w a s fi r s t e l u t e d w i t h h e x a n e s . A v o i d v o l u m e o f a b o u t 5 0 0 m L w a s c o l l e c t e d a n d d i s c a r d e d ( c o n t a i n i n g m i n e r a l o i l ) . T h e c o l u m n w a s t h e n e l u t e d w i t h a 1 : 2 m i x t u r e o f C H 2 C I 2 : h e x a n e s . A d a r k - c o l o r e d b a n d w a s f o l l o w e d b y a b y p r o d u c t ; e l u t i o n w a s c o n t i n u e d w h e n T L C i n d i c a t e d 1 6 b s t a r t e d t o e l u t e . I t w a s c o m b i n e d t o g e t h e r ; s o l v e n t s w e r e r e m o v e d i n v a c u o t o g e t 1 6 b ( 8 . 5 4 g , 3 1 . 6 m m o l , 4 1 . 4 % , m p 1 4 0 - 1 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 1 5 4 - 5 ° C ) a s a g r e e n i s h b r o w n s o l i d . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e T a b l e 3 . 5 a n d 3 . 6 o f C h a p t e r t h r e e . 7 . 3 . 2 . 2 I n ( i - P r C O ) 2 O a s a t r a p p i n g a g e n t ( w o r k u p w i t h K O H ) . 0 O H 1 ) P h — : ( 1 . 3 e q ) H O P h H O P h S O C I 2 ( l P r C O ) 2 O , 2 . 0 e q 0 0 3 . 6 e 1 9 0 ° C 4 8 h 0 1 8 b 1 F + C O 9 0 C . i n ” ? 2 ) m a n “ 2 0 C O 0 C . 4 . 1 6 b 9 2 b 1 0 0 ° C , 1 5 h 1 7 b 7 6 . 4 m m o l A c i d 1 7 b ( 1 4 . 2 3 g , 7 6 . 4 2 m m o l ) w a s f r o m M i l e s t o n e P h a r m T e c h U S A I n c . ( L o t # : T 1 1 6 1 ) , w h i c h w a s u s e d t o p r e p a r e 1 8 b w i t h S O C I 2 ( 2 0 m L , 2 7 4 m m o l ) i n t h e s a m e m a n n e r a s i l l u s t r a t e d i n S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 1 . T o t h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e r e s u l t e d 1 8 b ( c a 1 6 . 7 g ) w a s fi l l e d w i t h a r g o n , c h a r g e d w i t h p h e n y l a c e t y l e n e ( 6 3 a , 1 1 m L , 1 0 0 . 2 m m o l ) a n d ( i - P r C O ) 2 O ( 9 3 , 2 5 m L , 1 4 6 . 2 m m o l ) . T h e c o n d e n s e r u s e d f o r t h e r e a c t i o n w a s fi r s t fl u s h e d w i t h N 2 a n d t h e n c o n n e c t e d t o t h e fl a s k , w h i c h w a s h e a t e d a n d s t i r r e d i n a 1 9 0 ° C o i l b a t h f o r 2 4 h w i t h a g e n t l e n i t r o g e n fl o w a c r o s s t h e t o p o f t h e c o n d e n s e r . T h e b r o w n r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d d o w n t o b e l o w 1 0 0 ° C ( c a . 6 0 ° C , o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) , a n d t h e n a q u e o u s K O H ( 2 5 9 , 4 4 5 . 6 m m o l i n 1 0 0 m L H 2 O ) w a s s l o w l y a d d e d . T h i s t w o - p h a s e m i x t u r e w a s 2 8 5 s t i r r e d i n a 1 0 0 ° C o i l b a t h o v e r n i g h t ( 1 5 h ) , a n d t h e c o l o r c h a n g e d t o o r a n g e . I t w a s c o o l e d t o r t a n d e t h e r ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n b e f o r e t h e o r g a n i c l a y e r w a s i s o l a t e d i n a s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d t w i c e w i t h e t h e r ( 1 0 0 m L x 2 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M g S O 4 a n d fi l t e r e d . G e n e r a l p r o c e d u r e s t o i s o l a t e a n d p u r i f y 1 6 b v i a s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n : T h e d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s c o m b i n e d w i t h s i l i c a g e l ( a b o u t 1 0 0 m L ) . A f t e r i n s e r t i n g a p i e c e o f c o t t o n i n t o t h e n e c k o f t h e t r a p o f t h e r o t a r y e v a p o r a t o r a n d r e m o v i n g t h e s o l v e n t s , b o t h t h e fl a s k a n d t r a p w a s p u t o n h i g h v a c u u m ( 2 m m H g ) f o r 3 0 m i n . A c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) w a s p r e p a r e d b y fi l l i n g t h e c o l u m n w i t h h e x a n e s a n d t h e n t h e a d d i t i o n o f s i l i c a g e l s u c h t h a t a f t e r s e t t l i n g a d e p t h o f 1 5 t o 2 0 c m ( a b o u t 3 5 0 m L s i l i c a g e l ) h a d b e e n r e a c h e d . T h e d r i e d s i l i c a g e l w i t h t h e p r o - a d s o r b e d p r o d u c t w a s a d d e d t o t h e s o l v e n t a b o v e t h e p r e p a r e d b e d a n d a l l o w e d t o s e t t l e . T h e s o l v e n t l e v e l w a s l o w e r e d t o t h e t o p o f t h e c o l u m n a n d t h e n a l a y e r o f s a n d w a s a p p l i e d i m m e d i a t e l y . T h e c o l u m n w a s t h e n e l u t e d w i t h a 1 : 2 m i x t u r e o f C H 2 C I 2 : h e x a n e s u n d e r g r a v i t y ( a b o u t 1 h ) . A v o i d v o l u m e o f a b o u t 7 0 0 m L w a s c o l l e c t e d a n d d i s c a r d e d . T h i s w a s f o l l o w e d b y a d a r k c o l o r e d ( d a r k b r o w n t o b l a c k ) f a s t - m o v i n g m i x t u r e o f i m p u r i t i e s , w h i c h s m e l l s s t r o n g l y l i k e p h e n y l a c e t y l e n e ( a b o u t 2 g f r o m 1 . 5 t o 2 L o f s o l u t i o n a f t e r t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d ) . W h e n T L C i n d i c a t e d t h a t t h e b y p r o d u c t ( 9 2 b ) b e g a n t o e l u t e , a s e c o n d f r a c t i o n w a s c o l l e c t e d t h a t c o n t a i n e d 9 2 b ( a b o u t 2 8 6 7 0 0 m L , c o n t a i n i n g 2 . 0 g , R f = 0 . 5 0 u s i n g 1 : 3 E t O A c : h e x a n e ) . W h e n 9 2 b h a d fi n i s h e d e l u t i n g , e l u t i o n w a s c o n t i n u e d u n d e r N 2 p r e s s u r e t o c o l l e c t t h e d e s i r e d p r o d u c t ( t o t a l l y 4 - 5 L ) , w h i c h w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e n d r i e d i n v a c u o o v e r n i g h t t o a f f o r d 1 5 . 5 g ( 5 7 . 4 m m o l , 7 5 . 1 % , m p 1 5 2 - 1 5 3 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 1 5 4 - 5 ° C ) o f 1 6 b a s a y e l l o w s o l i d . A b y p r o d u c t 1 - ( 2 - n a p h t h y I ) - 2 , 4 - d i p h e n y l p h e n o l ( 9 2 b ) w a s i s o l a t e d ( 2 . 2 4 g , 6 . 0 4 m m o l , 7 . 9 % ) a s a w h i t e c r y s t a l . S p e c t r a l d a t a f o r 9 2 b : m p 2 0 7 - 2 0 8 ° C ; R f = 0 . 2 2 ( 1 : 1 C H 2 C l 2 z h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 5 . 3 7 ( s , 1 H ) , 7 . 1 3 - 7 . 1 6 ( m , 3 H ) , 7 . 1 7 - 7 . 2 0 ( m , 3 H ) , 7 . 3 5 ( d d , 2 H , J = 7 . 5 , 2 . 0 H z ) , 7 . 4 1 ( t , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 4 8 ( s , 1 H ) , 7 . 5 0 ( s , 1 H ) , 7 . 5 1 - 7 . 5 5 ( m , 2 H ) , 7 . 7 2 - 7 . 7 4 ( m , 2 H ) , 7 . 7 1 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 7 1 ( q , 2 H ) , 7 . 8 6 ( s , 1 H ) ; 1 3 C N M R ( C D C I a , 7 5 M H z ) 6 1 1 3 . 3 2 , 1 2 1 . 7 2 , 1 2 5 . 7 5 , 1 2 6 . 7 4 , 1 2 6 . 8 8 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 7 . 9 1 , 1 2 8 . 0 7 , 1 2 8 . 2 0 , 1 2 9 . 0 8 , 1 2 9 . 1 6 , 1 2 9 . 2 1 , 1 2 9 . 7 9 , 1 2 9 . 9 5 , 1 3 2 . 7 6 , 1 3 2 . 8 2 , 1 3 3 . 6 7 , 1 4 0 . 7 0 , 1 4 1 . 2 5 , 1 4 2 . 2 9 , 1 4 2 . 9 6 , 1 5 3 . 7 0 , t w o c a r b o n s n o t l o c a t e d ; 1 3 0 N M R ( d G - a c e t o n e , 7 5 M H z ) 6 1 1 3 . 5 0 , 1 2 0 . 1 4 , 1 2 6 . 0 3 , 1 2 6 . 1 1 , 1 2 6 . 7 6 , 1 2 6 . 9 0 , 1 2 7 . 2 0 , 1 2 7 . 8 7 , 1 2 7 . 9 9 , 1 2 8 . 1 3 , 1 2 8 . 2 2 , 1 2 9 . 4 2 , 1 3 0 . 1 2 , 1 3 0 . 2 9 , 1 3 0 . 4 2 , 1 3 2 . 2 6 , 1 3 3 . 3 6 , 1 3 5 . 2 9 , 1 4 0 . 8 4 , 1 4 1 . 1 1 , 1 4 2 . 1 7 , 1 4 3 . 5 3 , 1 5 6 . 3 0 , o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ; ; I R ( t h i n fi l m ) 3 5 2 2 b r v s , 1 7 0 1 w , 1 6 8 4 w , 1 6 5 3 m , 1 5 5 8 m , 1 5 0 6 w , 7 6 1 w , 7 0 0 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 7 3 . 8 ( 3 0 ) , 3 7 2 . 5 M ” ( 1 0 0 ) , 3 7 1 . 3 ( 1 5 ) , 3 5 2 . 2 ( 1 3 ) , 3 2 6 . 3 ( 8 ) , 2 6 5 . 3 ( 1 0 ) , 2 5 2 . 2 ( 8 ) , 1 7 5 . 1 ( 1 0 ) , 9 1 . 1 ( 5 ) . H R M S c a l c d f o r C 2 3 H 1 9 0 m / Z 3 7 1 . 1 4 3 6 , m e a s 3 7 1 . 1 4 3 0 . 2 8 7 G e n e r a l p r o c e d u r e s t o i s o l a t e a n d p u r i f y 1 6 b v i a c r y s t a l l i z a t i o n a n d s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n : t h e r e a c t i o n a n d w o r k u p s t e p w a s t h e s a m e a n d t h e b r o w n c r u d e r e a c t i o n m i x t u r e ( 2 2 g ) w a s c r y s t a l l i z e d u n d e r N 2 p r o t e c t i o n a s f o l l o w s : T o a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d s t i r r e r b a r a n d 1 0 m L C H 2 C I 2 . I t w a s e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r ( fl u s h e d w i t h N 2 i n a d v a n c e ) a n d h e a t e d t o r e fl u x w h i l e s t i r r i n g . C H 2 C I 2 ( 1 0 m L x 5 ) w a s a d d e d S l o w l y v i a s y r i n g e t i l l a c l e a r d a r k b r o w n s o l u t i o n f o r m e d , w h i c h w a s c o o l e d t o d o w n t o 2 5 ° C t h e n t o — 2 0 ° C o v e r n i g h t . T h e y e l l o w c r y s t a l ( 7 . 5 7 g , 2 8 . 0 5 m m o l , 3 6 . 7 % , m p 1 5 5 - 6 ° C ) w a s c o l l e c t e d b y fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h 1 5 m L C H 2 C I 2 / h e x a n e s ( 1 : 2 ) . T h e d a r k - c o l o r e d m o t h e r l i q u o r w a s c o m b i n e d w i t h s i l i c a g e l ( a b o u t 1 0 0 m L ) , w h i c h w a s d r i e d u n d e r a g e n t l e N 2 fl o w . A c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) w a s p r e p a r e d b y fi l l i n g t h e c o l u m n w i t h h e x a n e s a n d t h e n t h e a d d i t i o n o f s i l i c a g e l s u c h t h a t a f t e r s e t t l i n g a d e p t h o f 1 5 t o 2 0 c m ( a b o u t 3 5 0 m L s i l i c a g e l ) h a d b e e n r e a c h e d . T h e d r i e d S i l i c a g e l w i t h t h e p r e - a d s o r b e d p r o d u c t w a s a d d e d t o t h e s o l v e n t a b o v e t h e p r e p a r e d b e d a n d a l l o w e d t o s e t t l e . T h e fl a s k w a s r i n s e d w i t h s m a l l a m o u n t o f C H 2 C I 2 f r o m w a s h i n g b o t t l e a n d t h e a d d e d t o t h e c o l u m n . T h e s o l v e n t l e v e l w a s l o w e r e d t o t h e t o p o f t h e c o l u m n a n d t h e n a l a y e r o f s a n d w a s a p p l i e d i m m e d i a t e l y . T h e c o l u m n w a s t h e n e l u t e d w i t h a 1 : 2 m i x t u r e o f C H 2 C I 2 : h e x a n e s u n d e r g r a v i t y . A v o i d v o l u m e o f a b o u t 5 0 0 m L w a s c o l l e c t e d a n d d i s c a r d e d . T h i s w a s f o l l o w e d b y a y e l l o w f a s t - m o v i n g m i x t u r e o f i m p u r i t i e s ( 1 . 7 g t a r r y m a t e r i a l f r o m 1 . 6 t o 1 . 7 L ) . W h e n T L C i n d i c a t e d t h a t t h e b y p r o d u c t ( 9 2 b ) 2 8 8 b e g a n t o e l u t e , a s e c o n d f r a c t i o n w a s c o l l e c t e d t h a t c o n t a i n e d t h i s b y p r o d u c t ( a b o u t 5 0 0 - 6 0 0 m L , c o n t a i n i n g 1 . 9 g , 5 . 1 6 m m o l ) , f o l l o w e d b y a p a r t o f o v e r l a p p e d m i x t u r e o f t h e s e t w o p r o d u c t s ( 3 5 0 - 4 0 0 m L , f r o m w h i c h 1 . 5 1 9 s o l i d c o u l d b e i s o l a t e d a f t e r r e m o v a l o f s o l v e n t s . T h i s m a t e r i a l c o n t a i n e d 1 . 2 9 1 6 b b a s e o n 1 H - N M R s p e c t r u m , a n d c o u l d b e f u r t h e r p u r i fi e d b y e i t h e r c r y s t a l l i z a t i o n i n C H 2 C I 2 o r c o l u m n u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s ) . W h e n 9 2 b h a d fi n i s h e d e l u t i n g , e l u t i o n w a s c o n t i n u e d u n d e r N 2 p r e s s u r e t o c o l l e c t t h e d e s i r e d p r o d u c t ( t o t a l l y 3 - 3 . 5 L ) , w h i c h w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e n d r i e d i n v a c u o o v e r n i g h t t o a f f o r d 4 . 2 2 g ( 1 5 . 6 m m o l , 2 0 . 4 % , m p 1 5 0 - 1 ° C ) o f 1 6 b a s o r a n g e s o l i d . T h e c o m b i n e d y i e l d w a s 5 7 . 1 % . 7 . 3 . 2 . 3 I s o l a t i o n o f e s t e r i n t e r m e d i a t e s o f 8 9 a a n d 8 9 b w i t h o u t K O H w o r k u p . P h / l \ n / P h ( 6 3 a : , 1 . 3 e q ) _ ( i - P r C O ) 2 O ( 9 3 , 2 e q 1 9 0 ° C , 4 8 h 1 8 b 7 6 . 4 m m o l 7 . 0 % $ . 7 4 3 % T w o i n t e r m e d i a t e s a r e i s o l a t e d w i t h o u t b a s i c h y d r o l y s i s , t h e y a r e 8 9 a a n d 8 9 b . T h e p r o c e d u r e s : T h e r e a c t i o n w a s p e r f o r m e d u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s i n S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 2 . A f t e r h e a t i n g i n a 1 9 0 ° C o i l b a t h f o r 4 8 h , i t w a s c o o l e d d o w n t o 2 5 ° C , v o l a t i l e s w e r e r e m o v e d u n d e r h i g h v a c u u m ( 1 m m H g ) . R e s i d u e ( 2 7 g ) w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o s i l i c a g e l p r e p a r e d b y h e x a n e s . I t w a s e l u t e d b y a m i x t u r e o f C H 2 C I 2 a n d h e x a n e s ( 1 : 2 ) t o a f f o r d t h e fi r s t c o m p o n e n t ( 8 9 b w a s t h e m a j o r p r o d u c t i n t h i s p o r t i o n ) a n d t h e n t h e s e c o n d 2 8 9 c o m p o n e n t ( 8 9 a w a s t h e m a j o r p r o d u c t i n t h i s p o r t i o n ) . B o t h p o r t i o n s w e r e c r y s t a l l i z e d i n b o i l i n g C H 2 C I 2 a n d s a t u r a t e d b y h e x a n e s , c o o l e d t o 2 5 ° C t h e n — 2 0 ° C t o g e t p u r e 8 9 a ( 2 . 3 4 g , 5 . 3 4 m m o l , 7 . 0 % ) a s w h i t e c o t t o n - l i k e c r y s t a l a n d 8 9 b ( 1 9 . 3 g , 5 6 . 8 m m o l , 7 4 . 3 % ) a s y e l l o w l e a f - l i k e c r y s t a l . T h e b y p r o d u c t 9 2 b w a s n o t l o c a t e d . S p e c t r a l d a t a f o r 8 9 a : m p 1 7 7 - 8 ° C ; R r = 0 . 2 2 ( 1 : 1 C H 2 C I 2 : h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 4 . 3 2 ( s , 2 H ) , 7 . 0 7 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 4 0 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 4 5 - 7 . 5 1 ( m , 3 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 5 6 ( m , 2 H ) , 7 . 5 7 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 7 . 6 6 ( d d , 1 H , J = 8 . 5 H z , J = 2 . 0 H z ) , 7 . 7 2 - 7 . 7 8 ( m , 4 H ) , 7 . 8 3 - 7 . 8 4 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 8 8 - 7 . 9 0 ( m , 2 H ) , 7 . 9 3 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 8 . 0 0 ( s , 1 H ) , 8 . 0 1 ( d , 1 H , J = 2 . 0 H z ) , 8 . 7 8 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 4 2 . 7 3 , 1 2 1 . 0 7 , 1 2 2 . 4 5 , 1 2 5 . 1 7 , 1 2 6 . 4 1 , 1 2 6 . 6 8 , 1 2 6 . 7 5 , 1 2 6 . 8 2 , 1 2 6 . 8 9 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 7 . 6 0 , 1 2 7 . 8 4 , 1 2 8 . 0 2 , 1 2 8 . 0 7 , 1 2 8 . 5 8 , 1 2 8 . 9 3 , 1 2 9 . 1 8 , 1 3 0 . 5 5 , 1 3 3 . 0 2 , 1 3 3 . 1 6 , 1 3 3 . 8 8 , 1 3 5 . 2 8 , 1 3 9 . 3 5 , 1 3 9 . 7 7 , 1 4 9 . 1 7 , 1 7 0 . 0 5 , f o u r c a r b o n s n o t l o c a t e d ; 1 3 C N M R ( d G - a c e t o n e / d 6 - D M S O 7 5 M H z ) 6 4 1 . 8 6 , 1 2 1 . 2 3 , 1 2 2 . 4 1 , 1 2 4 . 8 2 , 1 2 6 . 3 7 , 1 2 6 . 6 8 , 1 2 6 . 7 4 , 1 2 7 . 1 2 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 8 . 0 3 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 8 . 3 8 , 1 2 8 . 4 6 , 1 2 8 . 5 8 , 1 2 8 . 6 1 , 1 2 8 . 7 4 , 1 2 9 . 0 4 , 1 2 9 . 1 6 , 1 2 9 . 4 4 , 1 3 1 . 6 6 , 1 3 3 . 0 0 , 1 3 3 . 2 2 , 1 3 3 . 9 3 , 1 3 5 . 3 7 , 1 3 9 . 1 3 , 1 3 9 . 2 7 , 1 4 9 . 6 4 , 1 7 0 . 4 0 , o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ; ; I R ( s a l t p l a t e ) 1 7 4 5 v s , 1 6 2 2 w , 1 4 5 4 m , 1 3 8 5 m , 1 2 3 5 m , 1 1 1 6 m , 8 1 2 m , 7 5 3 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 3 8 . 1 M + ( 8 ) , 2 7 1 . 2 ( 1 8 ) , 2 7 0 . 0 ( 1 0 0 ) , 2 3 8 . 9 ( 1 5 ) , 1 6 8 . 0 ( 1 0 ) , 1 4 0 . 9 ( 4 4 ) , 1 1 4 . 9 ( 1 2 ) ; H R M S c a l c d f o r C 3 2 H 2 3 0 2 m / z 4 3 9 . 1 6 9 8 , m e a s 4 3 9 . 1 7 0 2 . 2 9 0 S p e c t r a l d a t a f o r 8 9 b : y e l l o w c r y s t a l ; m p 1 2 1 - 2 ° C ; R , = 0 . 5 0 ( 1 : 3 E t O A c : h e x a n e ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 1 . 5 4 ( d , 6 H , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 1 4 - 3 . 2 ( m , 1 H ) , 7 . 4 4 ( t , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 5 4 ( t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 5 8 ( d , 1 H , J = 2 . 0 H z ) , 7 . 6 2 - 7 . 6 8 ( m , 2 H ) , 7 . 7 7 - 7 . 8 2 ( m , 4 H ) , 7 . 9 2 - 7 . 9 4 ( m , 1 H ) , 8 . 0 4 ( s , 1 H ) , 9 . 1 8 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) ; 1 H - N M R ( d 6 - a c e t o n e , 5 0 0 M H z ) 6 1 . 4 8 ( d , 6 H , J = 7 . 0 H z ) , 3 . 2 1 ( o c t e t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 4 3 ( t , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 5 3 ( t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 6 5 ( t d , 1 H , J = 7 . 0 H z , J = 1 . 0 H z ) , 7 . 6 9 - 7 . 7 3 ( m , 1 H ) , 7 . 7 5 ( d , 1 H , J : 1 . 5 H z ) , 7 . 8 1 - 7 . 9 0 ( m , 4 H ) , 7 . 9 7 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 8 . 1 8 ( d , 1 H , J = 2 . 0 H z ) , 9 . 2 2 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C l z t , 7 5 M H z ) 6 1 9 . 3 3 , 3 5 . 1 3 , 1 2 1 . 1 1 , 1 2 2 . 6 7 , 1 2 5 . 0 0 , 1 2 6 . 8 4 , 1 2 6 . 8 8 , 1 2 7 . 5 8 , 1 2 7 . 6 5 , 1 2 8 . 0 6 , 1 2 8 . 5 2 , 1 2 9 . 0 9 , 1 2 9 . 1 4 , 1 2 9 . 1 9 , 1 3 0 . 0 9 , 1 3 3 . 2 7 , 1 3 5 . 2 9 , 1 3 9 . 4 6 , 1 3 9 . 9 4 , 1 4 9 . 4 2 , 1 7 5 . 8 3 ; 1 3 c N M R ( d 5 - a c e t o n e , 7 5 M H z ) 6 1 9 . 3 3 , 3 4 . 7 7 , 1 2 1 . 0 9 , 1 2 2 . 7 0 , 1 2 4 . 6 6 , 1 2 6 . 7 4 , 1 2 7 . 1 0 , 1 2 7 . 1 6 , 1 2 7 . 2 6 , 1 2 7 . 3 7 , 1 2 7 . 6 3 , 1 2 8 . 0 7 , 1 2 8 . 1 9 , 1 2 8 . 4 7 , 1 2 9 . 0 6 , 1 2 9 . 1 6 , 1 2 9 . 3 0 , 1 3 3 . 3 2 , 1 3 5 . 3 8 , 1 3 9 . 3 0 , 1 3 9 . 5 0 , 1 4 9 . 8 2 , 1 7 5 . 4 5 ; I R ( s a l t p l a t e ) 2 9 7 3 w , 1 7 5 4 s , 1 4 5 3 m , 1 3 8 6 m , 1 1 7 6 m , 1 1 0 7 v s , 8 8 2 m , 7 4 9 m , 6 9 5 m c m " ; m a s s S p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 4 1 . 3 ( 6 ) , 3 4 0 . 1 M + ( 3 0 ) , 2 7 0 . 3 ( 3 5 ) , 2 7 0 . 1 ( 1 0 0 ) , 2 3 9 . 0 ( 6 0 ) , 1 6 5 ( 1 0 ) , 1 3 8 . 8 ( 1 0 ) , 1 1 9 . 6 ( 1 7 ) , 7 0 . 9 ( 2 2 ) , 4 3 . 0 ( 5 8 ) . A n a l . c a l c d f o r C 2 4 H 2 o O 2 : C , 8 4 . 6 8 ; H , 5 . 9 2 . F o u n d : C , 8 4 . 3 4 ; H , 5 . 8 6 . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e S e c t i o n 3 . 4 a n d 3 . 5 o f C h a p t e r t h r e e . 7 . 3 . 2 . 4 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b b y u s i n g 1 7 b f r o m O c h e m I n c . C o m p o u n d 1 7 b w a s fi r s t p u r i fi e d b y c r y s t a l l i z a t i o n i n E t O H / H 2 O a s f o l l o w s : T o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d 1 7 b ( 1 5 g , O c h e m l n c . , L o t # : 2 9 1 0 7 1 2 0 5 3 8 ) , s t i r r e r b a r a n d 6 0 m L E t O H . I t w a s e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r a n d h e a t e d t o r e fl u x . A y e l l o w s o l u t i o n f o r m e d a n d w a s h o t fi l t e r e d v i a fi l t e r p a p e r , i n s o l u b l e i m p u r i t i e s ( a b o u t 0 . 0 4 g ) w a s d i s c a r d e d . T h e s o l v e n t o f fi l t r a t e w a s c o m p l e t e l y r e m o v e d i n v a c u o , a n d t h e r e s i d u e w a s c o m b i n e d w i t h 5 0 m L H 2 0 a n d h e a t e d t o b o i l . E t O H ( 2 5 m L ) w a s a d d e d s l o w l y v i a s y r i n g e t i l l a c l e a r s o l u t i o n f o r m e d , w h i c h w a s c o o l e d t o d o w n t o 2 5 ° C o v e r n i g h t . T h e c r y s t a l ( 1 3 . 2 4 g , 8 8 % r e c o v e r y ) w a s c o l l e c t e d b y fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h 1 5 m L E t O H / H 2 O ( 3 : 1 ) a n d d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m . T h i s m a t e r i a l w a s u s e d f o r t h e f o l l o w i n g r e a c t i o n . C r y s t a l l i z e d a c i d 1 7 b ( 1 4 . 2 3 g , 7 6 . 4 2 m m o l ) w a s u s e d t o p r e p a r e 1 8 b w i t h S O C I 2 ( 2 0 m L , 2 7 4 m m o l ) i n t h e s a m e m a n n e r a s i l l u s t r a t e d i n S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 1 . T o t h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e r e s u l t e d l i g h t y e l l o w s o l i d ( t h e c o l o r w a s d a r k g r e e n i s h b r o w n i f 1 7 b w a s n o t p u r i fi e d ) w a s a d d e d 6 3 a ( 1 1 m L , 1 0 0 . 2 m m o l ) a n d ( i - P r C O ) 2 O ( 2 5 m L , 1 4 6 . 2 m m o l ) u n d e r a r g o n . T h e c o n d e n s e r u s e d f o r t h e r e a c t i o n w a s fl u s h e d w i t h N 2 b e f o r e i t w a s c o n n e c t e d t o t h e fl a s k , w h i c h w a s h e a t e d a n d s t i r r e d i n a 1 9 0 ° C o i l b a t h f o r 4 8 h w i t h g e n t l e n i t r o g e n fl o w a c r o s s t o p o f t h e c o n d e n s e r . T h e b l a c k r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o b e l o w 1 0 0 ° C ( a b o u t 6 0 ° C , o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) , a n d t h e n a q . K O H ( 2 5 9 , 4 4 5 . 6 m m o l i n 1 0 0 m L H 2 O ) w a s a d d e d . A f t e r s t i r r i n g i n a 1 0 0 ° C o i l b a t h o v e r n i g h t ( 1 5 h ) , t h e b r o w n s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 2 5 ° C a n d e t h e r ( 1 5 0 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n b e f o r e t h e o r g a n i c l a y e r w a s i s o l a t e d i n a s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e b l a c k t a r r y m a t e r i a l o n t h e b o t t o m o f t h e f u n n e l w a s k e p t i n w a t e r l a y e r a n d e v e n t u a l l y d i s c a r d e d . T h e 2 9 2 w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d t w i c e w i t h e t h e r ( 1 5 0 m L x 2 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . T h e d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s c o m b i n e d w i t h s i l i c a g e l ( a b o u t 1 0 0 m L ) . T h e f o l l o w i n g p r o c e d u r e s f o r t h e i s o l a t i o n a n d p u r i fi c a t i o n o f 1 6 b a r e t h e s a m e a s i n S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 2 . , f r o m w h i c h 1 2 . 6 3 g ( 4 6 . 7 8 m m o l , 6 1 . 2 % , m p 1 5 4 - 5 ° C ) o f 1 6 b w a s a f f o r d e d a s o r a n g e s o l i d . T h i s i s t o b e c o m p a r e d t o 7 5 . 1 % y i e l d o b t a i n e d w i t h t h e s a m e p r o c e d u r e o n s m a l l s c a l e a s f r o m 2 - n a p h t h y l a c e t i c a c i d o b t a i n e d f r o m M i l e s t o n e P h a r m T e c h U S A I n c . ( S e e S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 2 ) . 7 . 3 . 2 . 5 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b b y u s i n g 1 7 b f r o m S i g m a - A l d r i c h I n c . . A c i d 1 7 b ( 1 4 . 2 3 g , 7 6 . 4 2 m m o l f r o m S i g m a - A l d r i c h I n c . , L o t # : 0 3 8 2 4 C E ) w a s u s e d t o p r e p a r e 1 8 b w i t h S O C I 2 ( 2 0 m L , 2 7 4 m m o l ) i n t h e s a m e m a n n e r a s i l l u s t r a t e d i n S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 1 . T o t h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e r e s u l t e d w h i t e s o l i d w a s fi l l e d w i t h a r g o n a n d c h a r g e d w i t h p h e n y l a c e t y l e n e ( 6 3 a , 1 1 m L , 1 0 0 . 2 m m o l ) a n d ( i - P r C O ) 2 O ( 2 5 m L , 1 4 6 . 2 m m o l ) . T h e c o n d e n s e r u s e d f o r t h e r e a c t i o n w a s fl u s h e d w i t h N 2 b e f o r e i t w a s c o n n e c t e d t o t h e fl a s k , w h i c h w a s h e a t e d a n d s t i r r e d i n a 1 9 0 ° C o i l b a t h f o r 4 8 h w i t h g e n t l e n i t r o g e n fl o w a c r o s s t o p o f t h e c o n d e n s e r . T h e o r a n g e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o b e l o w 1 0 0 ° C ( c a . 6 0 ° C , o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) , a n d t h e n a q . K O H ( 2 5 9 , 4 4 5 . 6 m m o l i n 1 0 0 m L H 2 O ) w a s a d d e d . A f t e r s t i r r i n g i n a 1 0 0 ° C o i l b a t h o v e r n i g h t ( 1 5 h ) , t h e o r a n g e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 2 5 ° C a n d e t h e r ( 1 5 0 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 1 0 m i n b e f o r e t h e o r g a n i c l a y e r w a s i s o l a t e d i n a s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d t w i c e w i t h 2 9 3 e t h e r ( 1 5 0 m L x 2 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) a n d d r i e d o v e r M g S O 4 , fi l t e r e d . T h e s o l v e n t w a s c o m p l e t e l y r e m o v e d i n v a c u o a n d t h e b r o w n s o l i d ( 2 2 g ) w a s c r y s t a l l i z e d u n d e r N 2 p r o t e c t i o n a s f o l l o w s : T o a 2 5 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k w a s a d d e d s t i r r e r b a r a n d 5 0 m L C H 2 C I 2 . I t w a s e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r ( fl u s h e d w i t h N 2 i n a d v a n c e ) a n d h e a t e d t o r e fl u x . C H 2 C I 2 ( 6 0 m L ) w a s a d d e d S l o w l y v i a s y r i n g e t i l l a c l e a r d a r k b r o w n s o l u t i o n f o r m e d , w h i c h w a s c o o l e d t o d o w n t o 2 5 ° C t h e n t o — 2 0 ° C o v e r n i g h t . T h e c r y s t a l ( 1 1 . 9 2 g , 4 4 . 1 5 m m o l , 5 7 . 8 % , m p 1 5 6 — 7 ° C ) w a s c o l l e c t e d b y fi l t r a t i o n a n d w a s h e d w i t h 1 5 m L C H 2 C I 2 / h e x a n e s ( 1 : 2 ) . T h e d a r k - c o l o r e d m o t h e r l i q u o r w a s c o m b i n e d w i t h S i l i c a g e l ( a b o u t 1 0 0 m L ) . A f t e r i n s e r t i n g a p i e c e o f c o t t o n i n t o t h e n e c k o f t h e t r a p o f t h e r o t a r y e v a p o r a t o r a n d r e m o v i n g t h e s o l v e n t s , b o t h t h e fl a s k a n d t r a p w a s p u t o n h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 3 0 m i n . A c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) w a s p r e p a r e d b y fi l l i n g t h e c o l u m n w i t h h e x a n e s a n d t h e n t h e a d d i t i o n o f S i l i c a g e l s u c h t h a t a f t e r s e t t l i n g a d e p t h o f 1 5 t o 2 0 c m ( a b o u t 3 5 0 m L S i l i c a g e l ) h a d b e e n r e a c h e d . T h e d r i e d s i l i c a g e l w i t h t h e p r e - a d s o r b e d p r o d u c t w a s a d d e d t o t h e s o l v e n t a b o v e t h e p r e p a r e d b e d a n d a l l o w e d t o s e t t l e . T h e s o l v e n t l e v e l w a s l o w e r e d t o t h e t o p o f t h e c o l u m n a n d t h e n a l a y e r o f s a n d w a s a p p l i e d i m m e d i a t e l y . T h e c o l u m n w a s t h e n e l u t e d w i t h a 1 : 2 m i x t u r e o f C H 2 C I 2 : h e x a n e s u n d e r g r a v i t y ( a b o u t 1 h ) . A v o i d v o l u m e o f a b o u t 7 0 0 m L w a s c o l l e c t e d a n d d i s c a r d e d . T h i s w a s f o l l o w e d b y a y e l l o w f a s t - m o v i n g m i x t u r e o f i m p u r i t i e s ( 1 . 7 t o 1 . 8 L ) . W h e n T L C i n d i c a t e d t h a t 2 9 4 t h e b y p r o d u c t ( 9 2 b ) b e g a n t o e l u t e , a s e c o n d f r a c t i o n w a s c o l l e c t e d t h a t c o n t a i n e d t h i s b y p r o d u c t ( a b o u t 7 0 0 - 8 0 0 m L , c o n t a i n i n g 2 . 3 9 ) , f o l l o w e d b y a p a r t o f o v e r l a p p e d m i x t u r e o f t h e s e t w o p r o d u c t s ( 3 0 0 - 4 0 0 m L , f r o m w h i c h 1 . 1 9 s o l i d c o u l d b e i s o l a t e d a f t e r r e m o v a l o f s o l v e n t s . T h i s m a t e r i a l c o n t a i n e d 0 . 7 1 9 1 6 b b a s e o n 1 H - N M R s p e c t r u m , a n d c o u l d b e f u r t h e r p u r i fi e d b y e i t h e r c r y s t a l l i z a t i o n i n C H 2 C I 2 o r c o l u m n u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s ) . W h e n 9 2 b h a d fi n i s h e d e l u t i n g , e l u t i o n w a s c o n t i n u e d u n d e r N 2 p r e s s u r e t o c o l l e c t t h e d e s i r e d p r o d u c t ( t o t a l l y 3 - 3 . 5 L ) , w h i c h w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e n d r i e d i n v a c u o o v e r n i g h t t o a f f o r d 3 . 4 5 g ( 1 2 . 7 m m o l , 1 6 . 6 % , m p 1 5 1 - 3 ° C ) o f 1 6 b a s o r a n g e s o l i d . T h e c o m b i n e d y i e l d w a s 7 4 . 4 % . 7 . 3 . 2 . 6 P r e p a r a t i o n o f 1 6 b u s i n g ( i - P r C O ) 2 O o n l a r g e s c a l e . A s i n g l e - n e c k 1 L r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a l a r g e 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a c o n d e n s e r w a s c h a r g e d w i t h 5 7 g ( 3 0 6 m m o l f r o m M i l e s t o n e P h a r m T e c h U S A I n c . , L o t # : T 1 1 6 1 ) o f 1 7 b a n d S O C I 2 ( 4 5 . m L , 6 1 8 m m o l ) . T h e t o p o f t h e c o n d e n s e r i s v e n t e d t o a b u b b l e r a n d t h e n i n t o a b e a k e r fi l l e d w i t h a q u e o u s N a O H t o t r a p a c i d i c g a s e s ( H C I a n d 8 0 2 ) . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 h i n a 9 0 ° C o i l b a t h , a n d t h e n a l l o f t h e v o l a t i l e s w e r e d i s t i l l e d o f f . I t w a s t h e n p u t o n h i g h v a c u u m ( 2 m m H g ) a n d s w i r l e d u n t i l t h e r e s i d u e s o l i d i fi e d w i t h 2 n d l i q u i d N 2 t r a p t o p r o t e c t t h e p u m p . T h e e x t r a l i q u i d N 2 t r a p w a s t h e n r e m o v e d a n d t h e r e s i d u e w a s k e p t u n d e r v a c u u m f o r 1 h . A f t e r fi l l i n g w i t h a r g o n , t h e fl a s k c o n t a i n i n g t h e y e l l o w c r u d e 1 8 b w a s a d d e d w i t h 2 9 5 p h e n y l a c e t y l e n e ( 4 5 m L , 4 1 0 m m o l ) a n d ( i - P r C O ) 2 O ( 1 0 0 m L , 6 0 3 m m o l ) . T h e c o n d e n s e r w a s fl u s h e d w i t h N 2 a n d t h e n c o n n e c t e d t o t h e fl a s k . T h e a b o v e m i x t u r e w a s h e a t e d a n d s t i r r e d i n a 1 9 0 ° C o i l b a t h f o r 4 8 h w i t h g e n t l e n i t r o g e n fl o w a c r o s s t o p o f t h e c o n d e n s e r . T h e b r o w n r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o a b o u t 6 0 ° C ( o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) , a q . K O H ( 1 0 0 g , 1 . 8 m o l i n 4 0 0 m L H 2 O ) w a s s l o w l y a d d e d . A f t e r s t i r r i n g i n a 1 0 0 ° C o i l b a t h o v e r n i g h t ( 1 5 h ) , t h e o r a n g e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o r t a n d e t h e r ( 4 0 0 m L ) w a s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 3 0 m i n b e f o r e t h e o r g a n i c l a y e r w a s i s o l a t e d i n a 2 L s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d t w i c e w i t h e t h e r ( 4 0 0 m L x 2 ) a n d t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 4 0 0 m L ) , d r i e d o v e r M g S O 4 a n d fi l t e r e d . T h e d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s c o m b i n e d t o g e t h e r ( 5 d r o p s w e r e c o l l e c t e d f o r 1 H - N M R a n a l y s i s ) a n d t h e s o l v e n t s w e r e r e m o v e d i n v a c u o . T h e r e s i d u e w a s c o l l e c t e d i n a 5 0 0 m L fl a s k a n d d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m ( 1 m m H g ) o v e r n i g h t t o g e t ( c a . 8 0 9 ) d a r k b r o w n c r u d e p r o d u c t . T h e c r u d e 1 H - N M R s p e c t r u m i n d i c a t e d i t w a s a m i x t u r e o f 1 6 b a n d 9 2 b w i t h a 1 : 0 . 1 5 r a t i o . T h e c r u d e m i x t u r e i n t h e fl a s k w a s c o m b i n e d w i t h a s t i r r e r b a r a n d 1 0 0 m L C H 2 C I 2 a n d b o i l e d u n d e r p r o t e c t i o n o f N 2 . M o r e C H 2 C I 2 w a s t h e n a d d e d i n 5 0 m L a l i q u o t u n t i l d i s s o l v e ( t o t a l l y 2 0 0 m L ) . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l t o r t a n d t h e n t o - 2 0 ° C i n a r e f r i g e r a t o r o v e r n i g h t . T h e m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h a m i x t u r e o f C H 2 C I 2 : h e x a n e s ( 1 : 2 , 1 5 m L x 2 ) t o g i v e 3 4 . 4 9 ( 1 2 7 . 2 m m o l , 4 1 . 5 % ) o f 1 6 b a s a b e i g e c r y s t a l ( m p 1 5 6 - 7 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 1 5 4 - 5 ° C ) . T h e 2 9 6 d a r k - c o l o r e d m o t h e r l i q u o r w a s c o l l e c t e d i n a 5 0 0 m L fl a s k a n d c o m b i n e d w i t h s i l i c a g e l ( c a . 1 5 0 m L ) . A f t e r i n s e r t i n g a p i e c e o f c o t t o n i n t o t h e n e c k o f t h e t r a p o f t h e r o t a r y e v a p o r a t o r a n d r e m o v i n g t h e s o l v e n t s , b o t h t h e fl a s k a n d t r a p w a s p u t o n h i g h v a c u u m ( 0 . 5 m m H g ) f o r 1 h . I t w a s fi l t e r e d t h r o u g h a s h o r t c o l u m n o f a d d i t i o n a l s i l i c a g e l a s f o l l o w s . T o a s i n t e r e d g l a s s f u n n e l ( O D 1 0 c m , 1 8 c m l o n g ) a S h o r t p a d o f C e l i t e ( 3 0 g ) w a s p r e p a r e d , t h e n s i l i c a g e l ( 4 0 0 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y t h e c r u d e m i x t u r e a b s o r b e d o n s i l i c a g e l , a n d fi n a l l y a t h i n l a y e r o f s a n d ( 2 - 3 c m ) . I t w a s t h e n e l u t e d w i t h h e x a n e s : C H 2 C I 2 = 1 : 1 w i t h a v a c u u m p r o d u c e d b y w a t e r a s p i r a t o r . T h e fi r s t e l u a t e o f c a . 1 L w a s d i s c a r d e d . T h i s e l u a n t b y T L C c o n t a i n s f a s t r u n n i n g i m p u r i t i e s ( c a . 1 0 9 , b l a c k ) a n d a s m a l l a m o u n t o f d o u b l e - i n s e r t e d b y p r o d u c t 9 2 b . A n a d d i t i o n a l o f 2 . 5 L o f h e x a n e s : C H 2 C I 2 = 1 : 1 w a s p a s s t h r o u g h a n d c o l l e c t e d , a n d t h i s p r o d u c t - c o n t a i n i n g f r a c t i o n w a s c o n c e n t r a t e d o n a r o t a r y e v a p o r a t o r t o a f f o r d a m i x t u r e o f 1 6 b a n d 9 2 b ( 2 5 g ) a s a n o r a n g e s o l i d . T h i s s o l i d w a s r e fl u x e d w i t h 1 0 m L l P r O H u n d e r N 2 t o d i s s o l v e , c o o l e d t o 2 5 ° C t h e n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t . T h e s o l i d w a s fi l t e r e d , w a s h e d w i t h l P r O H ( 3 x 1 0 m L ) t o g e t p u r e 9 2 b ( 5 . 9 3 g , 1 5 . 9 m m o l ) a s w h i t e s o l i d . T h e m o t h e r l i q u o r w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t i n v a c u o , t h e o r a n g e r e s i d u e ( 2 2 9 , m p 1 4 6 - 7 ° C ) w a s b o i l e d w i t h 1 0 0 m L h e x a n e s : D C E = 2 : 1 u n d e r N 2 , a n d m o r e o f t h i s m i x t u r e o f s o l v e n t s w a s a d d e d ( i n 5 0 m L a l i q u o t s , t o t a l l y a b o u t 3 5 0 m L ) t i l l d i s s o l v e d . I t w a s c o o l e d d o w n t o 2 5 ° C t h e n - 2 0 ° C t o g e t 2 n d c r o p o f 1 6 b ( 1 2 . 4 g , 4 5 . 9 m m o l , 1 5 % , m p 1 5 7 - 8 ° C ) . T h e 2 9 7 t o t a l y i e l d w a s 5 6 . 5 % . S O C I 2 ( 5 0 m L ) c o u l d b e r e c o v e r e d f r o m t h i s p r o c e s s . A c i d 1 8 b c o u l d b e r e c o v e r e d f r o m a q u e o u s K O H a s f o l l o w : I t w a s a c i d i fi e d w i t h H C I ( 6 N ) t o p H ~ 1 a n d e x t r a c t e d w i t h e t h e r ( 3 x 1 0 0 m L ) , t h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . E t h e r w a s r e m o v e d v i a r o t a r y e v a p o r a t o r , t h e l e f t o v e r o r a n g e s o l u t i o n ( 1 8 b i n c a . 9 0 m L o f i s o b u t y r i c a c i d ) w a s d i s t i l l e d u n d e r v a c u u m p r o d u c e d b y a w a t e r a s p i r a t o r ( 8 0 m m H g / 8 1 - 2 ° C ) t o g e t 7 . 2 0 g c r u d e 1 8 b a s o r a n g e s o l i d . T h i s m a t e r i a l w a s c r y s t a l l i z e d i n E t O H / H 2 O i n t h e s a m e w a y i n S e c t i o n 7 . 3 . 2 . 4 t o g e t 5 . 1 5 g ( 2 7 . 5 m m o l , 9 % ) y e l l o w l e a f - l i k e c r y s t a l . F o r m o r e c o n d i t i o n s , s e e S e c t i o n 3 . 6 o f C h a p t e r t h r e e . 7 . 4 E x p e r i m e n t s f o r C h a p t e r f o u r 7 . 4 . 1 P r e p a r a t i o n o f V A N O L 9 a b y o x i d a t i o n c o u p l i n g o f m o n o m e r 1 6 a . 7 . 4 . 1 . 1 S m a l l s c a l e u n d e r n e a t c o n d i t i o n s . 0 O H O H 0 a i r fl Z l v s : 0 0 2 5 3 7 . 1 : ? C O 0 o n e a t P h O H 1 6 a M o n o m e r 1 6 a ( 4 g , 1 8 . 2 m m o l ) w a s l o a d e d i n t o a 2 5 0 m L 3 - n e c k r o u n d b o t t o m P h P h 9 a fl a s k e q u i p p e d w i t h l a r g e 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d c o n d e n s e r , s t i r r e d i n a 1 7 5 ° C o i l b a t h , w i t h n e a t a i r ( 0 . 2 5 m L / m i n ) b l o w n g e n t l y i n t o t h e fl a s k v i a n e e d l e t o t h e s u r f a c e o f t h e r e a c t i o n m i x t u r e f r o m o n e o f t h e n e c k . T h e s u b l i m e d 2 9 8 1 6 3 9 a 1 6 9 3 3 i a 1 i r 7 fl 5 o ° w C : , 0 n . e 3 a 5 t U m i n m o n o m e r i n t h e c o n d e n s e r w a s w a s h e d d o w n u s i n g a e t h y l a c e t a t e w a s h i n g b o t t l e a f t e r 1 2 h . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r a n o t h e r 2 0 h t i l l t h e s t i r r e r s t o p p e d . T h e fl a s k w a s t h o r o u g h l y c o o l e d d o w n i n i c e b a t h , t h e c r u d e m i x t u r e w a s b r o k e n i n t o p i e c e s b y s t i r r i n g w i t h s m a l l a m o u n t o f C H 2 C I 2 ( 5 m L ) a t 0 ° C t i l l n o b i g c h u n k s v i s i b l e . T h e s u s p e n s i o n w a s fi l t e r e d a n d l i g h t b r o w n p o w d e r w a s c o l l e c t e d , w a s h e d w i t h c o l d C H 2 C I 2 ( 5 m L ) t o g e t 2 . 3 8 7 9 9 a ( 5 . 4 5 m m o l , 6 0 % ) . T h e s o l v e n t i n t h e fi l t r a t e w a s r e m o v e d , r e s i d u e w a s l o a d e d o n t o s i l i c a g e l a n d w a s e l u t e d w i t h C H 2 C I 2 : h e x a n e s = 2 : 3 , t h e 2 ' " d p a r t o f 9 a ( 0 . 3 2 7 5 g , 0 . 7 5 m m o l , 8 . 2 % ) c a n b e r e c o v e r e d . O v e r a l l y i e l d : 6 5 . 8 % T h e s p e c t r u m o f 9 a : R f : 0 . 3 6 ( 1 : 9 E t O A c / h e x a n e ) . ‘ H - N M R ( C D C I 3 ) 8 5 . 8 3 ( s , 2 H ) , 6 . 6 1 ( d , 4 H , J = 7 . 2 H z ) , 6 . 9 3 ( t , 4 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 0 3 ( t , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 2 9 ( s , 2 H ) , 7 . 5 0 — 7 . 5 4 ( m , 4 H ) , 7 . 7 3 - 7 . 7 5 ( m , 2 H ) , 8 . 3 0 - 8 . 3 2 ( m , 2 H ) ; “ C N M R ( c o o k 7 5 M H z ) 6 1 1 2 . 6 4 , 1 2 2 . 0 0 , 1 2 2 . 7 8 , 1 2 2 . 8 6 , 1 2 5 . 6 6 , 1 2 6 . 5 9 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 7 . 5 1 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 8 . 8 6 , 1 3 4 . 5 6 , 1 4 0 . 1 2 , 1 4 0 . 6 5 , 1 5 0 . 3 3 . 7 . 4 . 1 . 2 L a r g e s c a l e u n d e r n e a t c o n d i t i o n s . O H O H c . . . 5 c . o D a i r fl o w : 0 . 3 5 L / m i n O 0 P h O H " e a t P h P h P h 0 H 1 6 a M o n o m e r 1 6 a ( 1 0 4 . 6 9 , 4 7 4 . 5 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d i n t o a 2 L 3 - n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a 6 0 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a 4 0 0 2 9 9 m m A l l i h n w a t e r c o o l e d c o n d e n s e r . A g l a s s t u b e ( 6 m m i d ) w a s i n t r o d u c e d i n t o t h e fl a s k v i a t h e s e c o n d n e c k t o a b o u t 5 c m a b o v e t h e s u r f a c e o f n a p h t h o l a n d w a s u s e d t o p r o v i d e a s t r e a m o f h o u s e a i r w h i c h i s m a i n t a i n e d a t a fl o w r a t e o f 0 . 3 5 U m i n . T h e t h i r d n e c k w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m . T h e fl a s k w a s h e a t e d i n a n o i l b a t h i n a 1 7 5 ° C o i l b a t h w h i l e a t t h e s a m e t i m e t h e m o l t e n 1 6 a i s s t i r r e d a s f a s t a s p o s s i b l e . T h e s u b l i m e d s t a r t i n g m a t e r i a l t h a t c o l l e c t s i n t h e c o n d e n s e r w a s w a s h e d d o w n b y e t h y l a c e t a t e e v e r y 2 h a t w h i c h t i m e t h e c o n d e n s e r , g l a s s t u b e a n d r u b b e r s e p t u m w e r e t h e n r e m o v e d t o a l l o w t h e e t h y l a c e t a t e t o d i s t i l l o f f w h i c h t o o k a f e w m i n u t e s . T h e c o n d e n s e r , g l a s s t u b e a n d r u b b e r s e p t u m w e r e r e p l a c e d a n d t h e r e a c t i o n c o n t i n u e d . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d u n t i l t h e s t i r r e r b a r s t o p p e d . T h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m t h e o i l b a t h a n d b r i e fl y a l l o w e d t o c o o l ( ~ 1 0 0 ° C , l e s s t h a n 5 m i n ) a n d t h e n C H 2 C I 2 ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k a n d t h e m i x t u r e s t i r r e d u n t i l u n i f o r m b l a c k s l u r r y w a s p r o d u c e d a n d a l l t h e l a r g e c h u n k s h a d b e e n b r o k e n u p ( a f e w h o u r s ) . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d i n a f r e e z e r ( - 2 0 ° C ) a n d t h e n fi l t e r e d t h r o u g h a B u c h n e r f u n n e l . T h e l i g h t b r o w n p o w d e r w a s w a s h e d w i t h c h i l l e d C H 2 C I 2 ( 5 0 m L , - 2 0 ° C ) i n t o t h e 2 L 3 - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k . T h e l i g h t b r o w n p o w d e r w a s w a s h e d w i t h c h i l l e d ( 0 ° C , 5 0 m L ) C H 2 C I 2 a n d d r i e d u n d e r h i g h v a c u u m f o r 1 2 h . T h i s y i e l d e d 5 2 . 4 0 9 ( 1 1 9 . 5 m m o l ) o f r a c e m i c 9 a a s a y e l l o w p o w d e r . T h e s o l v e n t o f t h e fi l t r a t e w a s r e m o v e d b y d i s t i l l a t i o n ; t h e l o n g c o n d e n s e r w a s r e - i n s t a l l e d , t h e r e s i d u e w a s h e a t e d t o 1 7 5 ° C a g a i n a n d s t i r r e d a s q u i c k l y a s 3 0 0 p o s s i b l e u n d e r t h e s a m e a i r fl o w . T h e s u b l i m e d m o n o m e r i n t h e c o n d e n s e r w a s w a s h e d d o w n b y e t h y l a c e t a t e e v e r y 6 h , a n d t h e fl a s k w a s o p e n e d t o d i s t i l l o f f t h e e t h y l a c e t a t e f o r a w h i l e ( a b o u t 5 m i n ) . T h e fl a s k w a s c l o s e d a n d l e t t h e r e a c t i o n c o n t i n u e . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d t i l l t h e s t i r r e r b a r s t o p p e d ( a b o u t 2 0 h ) . T h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m o i l b a t h a n d b r i e fl y c o o l e d d o w n b e f o r e i t s o l i d i fi e d ( a b o u t 5 m i n ) ; C H 2 C I 2 ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k a n d s t i r r e d t i l l n o b i g c h u n k s v i s i b l e . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d d o w n t o 0 ° C a n d fi l t e r e d i n t o t h e 2 L 3 - n e c k fl a s k . T h e s o l i d w a s w a s h e d w i t h c h i l l e d ( 0 ° C ) 5 0 m L C H 2 C I 2 , c o l l e c t e d a n d d r i e d o v e r v a c u u m t o a f f o r d 1 2 . 1 4 g ( 2 7 . 7 m m o l ) 9 a . T h e fi l t r a t e w a s d r i e d v i a a s i m p l e d i s t i l l a t i o n a n d t h e l o n g c o n d e n s e r w a s r e - i n s t a l l e d , t h e r e s i d u e w a s h e a t e d t o 1 7 5 ° C a g a i n a n d s t i r r e d a s q u i c k l y a s p o s s i b l e u n d e r t h e s a m e a i r fl o w . T h e s u b l i m e d m o n o m e r i n t h e c o n d e n s e r w a s w a s h e d d o w n b y e t h y l a c e t a t e e v e r y 6 h , a n d t h e fl a s k w a s o p e n e d t o d i s t i l l o f f t h e e t h y l a c e t a t e f o r a w h i l e ( a b o u t 5 m i n ) . T h e fl a s k w a s c l o s e d a n d l e t t h e r e a c t i o n c o n t i n u e . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d t i l l t h e s t i r r e r b a r s t o p p e d ( a b o u t 1 8 h ) . T h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m o i l b a t h a n d b r i e fl y c o o l e d d o w n b e f o r e i t s o l i d i fi e d ( a b o u t 5 m i n ) ; C H 2 C I 2 ( 3 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k a n d s t i r r e d t i l l n o b i g c h u n k s v i s i b l e . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d d o w n t o 0 ° C a n d fi l t e r e d i n t o t h e 2 L 3 - n e c k fl a s k . T h e p o w d e r w a s w a s h e d w i t h c h i l l e d ( 0 ° C ) 2 0 m L C H 2 C I 2 , c o l l e c t e d a n d d r i e d o v e r v a c u u m t o a f f o r d 9 . 2 6 g ( 2 1 . 1 2 m m o l ) 9 a . T h e fi l t r a t e w a s c o m b i n e d w i t h 3 0 g S i l i c a g e l a n d d r i e d o v e r N 2 g a s a n d i t w a s 3 0 1 p u t o n t o a c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) p r e p a r e d w i t h 5 0 c m o f s i l i c a g e l a n d a b o u t 1 0 0 0 m L s o l v e n t w i t h e t h y l a c e t a t e : h e x a n e s = 5 0 : 1 . T h e c o l u m n w a s e l u t e d w i t h e t h y l a c e t a t e : h e x a n e s = 1 0 : 1 t o a f f o r d 1 6 a a s y e l l o w t o b r o w n s o l i d , w h i c h w a s h e a t e d t o 1 7 5 ° C a g a i n i n t h e 5 0 0 m L 3 - n e c k fl a s k e q u i p p e d w i t h t h e l o n g c o n d e n s e r a n d s t i r r e d a s q u i c k l y a s p o s s i b l e u n d e r t h e s a m e a i r fl o w a s a b o v e . T h e s u b l i m e d m o n o m e r i n t h e c o n d e n s e r w a s w a s h e d d o w n b y e t h y l a c e t a t e e v e r y 6 h , a n d t h e fl a s k w a s o p e n e d t o d i s t i l l o f f t h e e t h y l a c e t a t e f o r a w h i l e ( a b o u t 5 m i n ) . T h e fl a s k w a s c l o s e d a n d l e t t h e r e a c t i o n c o n t i n u e . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d t i l l t h e s t i r r e r b a r s t o p p e d ( a b o u t 1 5 h ) . T h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m o i l b a t h a n d b r i e fl y c o o l e d d o w n b e f o r e i t s o l i d i fi e d ( a b o u t 5 m i n ) ; C H 2 C I 2 ( 1 5 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k a n d s t i r r e d t i l l n o b i g c h u n k s v i s i b l e . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d d o w n t o 0 ° C a n d fi l t e r e d i n t o t h e 5 0 0 m L 3 - n e c k e d fl a s k . T h e p o w d e r w a s w a s h e d w i t h 5 m L - c h i l l e d C H 2 C I 2 , d r i e d o v e r v a c u o t o a f f o r d 4 . 4 0 g ( 1 0 . 0 3 m m o l ) 9 a . T h e fi l t r a t e w a s d r i e d v i a a s i m p l e d i s t i l l a t i o n a n d t h e l o n g c o n d e n s e r w a s r e - i n s t a l l e d , t h e r e s i d u e w a s h e a t e d t o 1 7 5 ° C a g a i n a n d s t i r r e d a s q u i c k l y a s p o s s i b l e u n d e r t h e s a m e a i r fl o w . T h e s u b l i m e d m o n o m e r i n t h e c o n d e n s e r w a s w a s h e d d o w n b y e t h y l a c e t a t e e v e r y 6 h , a n d t h e fl a s k w a s o p e n e d t o d i s t i l l o f f t h e e t h y l a c e t a t e f o r a w h i l e ( a b o u t 5 m i n ) . T h e fl a s k w a s c l o s e d a n d l e t t h e r e a c t i o n c o n t i n u e . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d t i l l t h e s t i r r e r b a r s t o p p e d ( a b o u t 8 h ) . T h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m o i l b a t h a n d b r i e fl y c o o l e d d o w n b e f o r e i t s o l i d i fi e d ( a b o u t 3 0 2 ‘ 0 P h O H m i n e r a a l i r fl o w o r l , 1 6 5 C , 2 4 1 1 5 m i n ) ; C H 2 C I 2 ( 1 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k a n d s t i r r e d t i l l n o b i g c h u n k s v i s i b l e . T h e s u s p e n s i o n w a s c o o l e d d o w n t o 0 ° C a n d fi l t e r e d i n t o t h e 5 0 0 m L 3 - n e c k e d fl a s k . T h e p o w d e r w a s w a s h e d w i t h 2 m L - c h i l l e d C H 2 C I 2 , c o l l e c t e d a n d d r i e d o v e r v a c u u m t o a f f o r d 1 . 2 2 g ( 2 . 7 8 m m o l ) 9 a . T h e fi l t r a t e w a s d r i e d v i a a s i m p l e d i s t i l l a t i o n a n d t h e l o n g c o n d e n s e r w a s r e - i n s t a l l e d , t h e r e s i d u e w a s h e a t e d t o 1 7 5 ° C a g a i n a n d s t i r r e d a s q u i c k l y a s p o s s i b l e u n d e r t h e s a m e a i r fl o w . T h e s u b l i m e d m o n o m e r i n t h e c o n d e n s e r w a s w a s h e d d o w n b y e t h y l a c e t a t e e v e r y 6 h , a n d t h e fl a s k w a s o p e n e d t o d i s t i l l o f f t h e e t h y l a c e t a t e f o r a w h i l e ( a b o u t 5 m i n ) . T h e fl a s k w a s c l o s e d a n d l e t t h e r e a c t i o n c o n t i n u e . T h i s p r o c e s s w a s r e p e a t e d t i l l t h e s t i r r e r b a r s t o p p e d ( a b o u t 8 h ) . T h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m o i l b a t h a n d c o o l e d d o w n ; C H 2 C I 2 ( 5 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k t o d i s s o l v e a l l t h e r e s i d u e , w h i c h w a s c o m b i n e d w i t h 1 0 g s i l i c a g e l a n d d r i e d o v e r N 2 g a s a n d i t w a s p u t o n a c o l u m n ( 4 c m d i a m e t e r ) p r e p a r e d w i t h 5 0 c m o f s i l i c a g e l a n d a b o u t 7 5 0 m L s o l v e n t w i t h e t h y l a c e t a t e : h e x a n e s = 5 0 : 1 . T h e c o l u m n w a s e l u t e d w i t h e t h y l a c e t a t e : h e x a n e s = 1 5 : 1 t o a f f o r d 0 . 9 1 g ( 2 . 0 8 m m o l ) V A N O L 9 a . T h e t o t a l y i e l d : 8 0 . 3 3 g ( 8 0 . 6 % ) . 7 . 4 . 1 . 3 S m a l l s c a l e i n m i n e r a l o i l . 1 6 a V A N O L m o n o m e r 1 6 a ( 5 . 0 4 g , 2 2 . 9 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d b y a f u n n e l i n t o a 3 0 3 5 0 0 m L 3 - n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a 4 0 0 m m A l l i h n w a t e r c o o l e d c o n d e n s e r , f o l l o w e d b y 2 5 m L l i g h t m i n e r a l o i l t h r o u g h t h e s a m e f u n n e l . A g l a s s t u b e ( 6 m m i d ) w a s i n t r o d u c e d i n t o t h e fl a s k v i a t h e s e c o n d n e c k t o a b o u t 5 c m a b o v e t h e s u r f a c e o f n a p h t h o l a n d w a s u s e d t o p r o v i d e a s t r e a m o f h o u s e a i r w h i c h i s m a i n t a i n e d a t a fl o w r a t e o f 0 . 1 2 - 0 . 1 5 U m i n . T h e t h i r d n e c k w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m . T h e fl a s k w a s p u t i n t o a n o i l b a t h a n d h e a t e d t o 1 6 5 ° C w i t h o u t d i s t u r b a n c e u n t i l s o l i d m e l t e d . A i r fl o w w a s a l l o w e d t o b l o w i n t o t h e fl a s k w h i l e t h e m o l t e n 1 6 a w a s s t i r r e d a s f a s t a s p o s s i b l e . T h e r e a c t i o n w a s s t o p p e d a f t e r 2 4 h b y s w i t c h i n g t h e a i r fl o w t o N 2 w h i l e t h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m t h e o i l b a t h a n d c o o l e d d o w n t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e ( N o t e : T h e r e a c t i o n w a s t r a c k e d b y T L C , w h i c h s h o w e d t h a t i t w a s c o m p l e t e a f t e r a b o u t 1 7 h ) . H e x a n e s ( 5 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k , a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d t h e n i t w a s c o o l e d d o w n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t ( 1 2 h ) b e f o r e t h e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y s u c t i o n fi l t r a t i o n . T h e o r a n g e p o w d e r ( a b o u t 4 . 5 8 9 , p u r e 9 a o n 1 H - N M R s p e c t r u m , 2 1 4 - 2 1 6 ° C s o f t e n e d a n d 2 2 4 - 2 2 9 ° C m e l t e d ) w a s d r i e d o n h i g h v a c u u m ( 1 m m H g ) a n d c r y s t a l l i z e d i n C H 2 C I 2 ( c a . 6 0 m L ) , t h e d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s c o o l e d t o 2 5 ° C t h e n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t ( 1 2 h ) . T h e b r o w n c r y s t a l w a s c o l l e c t e d v i a s u c t i o n fi l t r a t i o n , w a s h e d b y h e x a n e s ( 5 0 m L ) t h r e e t i m e s a n d d r i e d o v e r v a c u u m t o g e t 9 a ( 4 . 4 5 g , 1 0 . 1 6 m m o l , 8 8 . 7 % , m p 2 3 1 - 2 3 2 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b 2 3 1 - 2 3 3 ° C ) a s y e l l o w c r y s t a l . 3 0 4 7 — — " ' 1 1 7 . 4 . 1 . 4 S t a n d a r d p r o c e d u r e t o p r e p a r e V A N O L b y o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 a . O i l b a t h ( 1 9 c m i d w i t h a b o u t 1 . 5 L o i l i n i t ) w a s h e a t e d t o 1 6 5 ° C w h i l e s t i r r i n g w i t h a m a g n e t i c s t i r . 1 6 a ( 5 0 . 0 5 9 , 2 2 7 . 5 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d b y a f u n n e l i n t o a 2 L 3 - n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a 6 0 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a 4 0 0 m m A l l i h n w a t e r c o o l e d c o n d e n s e r , f o l l o w e d b y 2 5 0 m L l i g h t m i n e r a l o i l t h r o u g h t h e s a m e f u n n e l . A g l a s s t u b e ( 6 m m i d ) w a s i n t r o d u c e d i n t o t h e fl a s k v i a t h e s e c o n d n e c k t o a b o u t 5 c m a b o v e t h e s u r f a c e o f n a p h t h o l a n d w a s u s e d t o p r o v i d e a s t r e a m o f h o u s e a i r w h i c h i s m a i n t a i n e d a t a fl o w r a t e o f 0 . 1 5 — 0 . 2 0 U m i n . T h e t h i r d n e c k w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m . T h e s t i r r e r b a r i n t h e o i l b a t h w a s r e m o v e d b e f o r e t h e fl a s k w a s p u t i n t o i t t o w a r m u p f o r a b o u t 1 5 m i n t i l l s o l i d m e l t e d . A i r fl o w w a s a l l o w e d t o b l o w i n t o t h e fl a s k w h i l e t h e m o l t e n 1 6 a w a s s t i r r e d a s f a s t a s p o s s i b l e . T h e a i r fl o w w a s s w i t c h e d t o N 2 a f t e r t h e r e a c t i o n w a s k e p t a t s a m e t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h , t h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m t h e o i l b a t h a n d c o o l e d d o w n t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e b e f o r e h e x a n e s ( 5 0 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d t h e n i t w a s c o o l e d d o w n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t ( 1 2 h ) b e f o r e t h e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y s u c t i o n fi l t r a t i o n . T h e c r u d e p r o d u c t ( a b o u t 4 6 g , b r o w n p o w d e r , 2 1 6 - 2 1 9 ° C s o f t e n e d a n d 2 2 4 - 2 2 7 ° C m e l t e d ) w a s d r i e d o n h i g h v a c u u m a n d c r y s t a l l i z e d i n 6 0 0 m L C H 2 C I 2 , t h e d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e t h e n t o — 2 0 ° C o v e r n i g h t ( 1 2 h ) . T h e b r o w n c r y s t a l w a s c o l l e c t e d v i a s u c t i o n fi l t r a t i o n , w a s h e d b y h e x a n e s ( 5 0 m L ) 3 t i m e s a n d d r i e d o v e r v a c u u m t o g e t fi r s t c r o p p r o d u c t ( 3 7 . 4 g , 8 5 . 3 m m o l , 7 4 . 7 % , 3 0 5 T . m p 2 3 1 - 2 3 2 ° C , l i t e r a t u r e v a l u e : 1 7 b 2 3 1 - 2 3 3 ° C ) . T h e m o t h e r l i q u o r w a s d r i e d a n d t h e r e s i d u e w a s c r y s t a l l i z e d i n 6 0 m L C H 2 C I 2 a n d c o o l e d d o w n t o — 2 0 ° C o v e r n i g h t t o g e t 5 . 0 4 g b r o w n c r y s t a l ( 1 1 . 5 m m o l , 1 0 . 1 % , m p 2 3 0 - 2 3 1 ° C ) . T h e c o m b i n e d y i e l d w a s 4 2 . 4 g ( 9 6 . 8 m m o l , 8 5 . 2 % ) . 7 . 4 . 2 P r e p a r a t i o n o f V A P O L 1 0 a b y o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 b i n m i n e r a l o i l 7 . 4 . 2 . 1 O n s m a l l s c a l e ‘ 0 1 7 0 ° C , 3 5 . 5 h O O H O H O D a i r fl o w : 0 1 3 L / m i n O 0 P h O H m i n e r a l o i l ( 0 7 5 M ) O 9 1 6 b P h P h 1 0 a V A P O L m o n o m e r 1 6 b ( 5 . 0 9 g , 1 8 . 8 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d b y a f u n n e l i n t o a 5 0 0 m L 3 - n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a 4 0 0 m m A l l i h n w a t e r c o o l e d c o n d e n s e r , f o l l o w e d b y 2 5 m L l i g h t m i n e r a l o i l t h r o u g h t h e s a m e f u n n e l . A g l a s s t u b e ( 6 m m i d ) w a s i n t r o d u c e d i n t o t h e fl a s k v i a t h e s e c o n d n e c k t o a b o u t 5 c m a b o v e t h e s u r f a c e o f 1 6 b a n d w a s u s e d t o p r o v i d e a s t r e a m o f h o u s e a i r , w h i c h w a s m a i n t a i n e d a t a fl o w r a t e o f 0 . 1 2 — 0 . 1 5 U m i n . T h e t h i r d n e c k w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m . T h e fl a s k w a s p u t i n t o a n o i l b a t h a n d h e a t e d t o 1 7 0 ° C w i t h o u t d i s t u r b a n c e u n t i l s o l i d m e l t e d ( c a . 3 0 m i n ) . A i r fl o w w a s a l l o w e d t o b l o w i n t o t h e fl a s k w h i l e t h e m o l t e n 1 6 b w a s s t i r r e d a s f a s t a s p o s s i b l e . S o l i d f o r m e d a f t e r 4 h , a n d t h e r e a c t i o n w a s t r a c k e d b y T L C t i l l t h e r e a c t i o n w a s c o m p l e t e ( c a . 3 5 . 5 h ) , a n d t h e a i r fl o w w a s s w i t c h e d t o N 2 w h i l e t h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m t h e o i l b a t h a n d c o o l e d t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e . 3 0 6 H e x a n e s ( 5 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d t h e n i t w a s c o o l e d d o w n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t b e f o r e t h e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y s u c t i o n fi l t r a t i o n . T h e b a i g e p o w d e r ( 1 0 a , p u r e o n 1 H - N M R s p e c t r u m , 4 . 8 g ) w a s d r i e d o n h i g h v a c u u m ( 1 m m H g ) a n d c r y s t a l l i z e d i n m i n i m u m b o i l i n g E t O A c ( c a . 1 5 0 m L ) , t h e d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e t h e n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t . T h e s o l i d w a s fi l t e r e d t o c o l l e c t t h e b r o w n c r y s t a l v i a s u c t i o n fi l t r a t i o n a n d w a s h e d b y h e x a n e s ( 1 0 m L ) t w i c e , d r i e d o v e r v a c u u m t o g e t fi r s t c r o p o f r a c e m i c V A P O L ( 1 0 a , 2 . 9 9 g , 5 . 5 6 m m o l , 5 9 . 1 % ) . T h e m o t h e r l i q u o r w a s c o n c e n t r a t e d o n r o t a r y e v a p o r a t o r t o s a t u r a t i o n , h e a t e d b r i e fl y b y h e a t g u n t o d i s s o l v e t h e s o l i d , a n d c o o l e d t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t t o g e t 1 . 2 5 g V A P O L ( 2 . 3 2 m m o l , 2 4 . 7 % ) . T h e c o m b i n e d y i e l d w a s 8 3 . 8 % . T h e s p e c t r u m o f 1 0 a : w h i t e s o l i d ; m p 3 1 0 - 3 1 1 ° C ; R f = 0 . 2 9 ( 1 : 9 E t O A c z h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 6 . 5 9 ( s , 2 H ) , 6 . 6 6 ( d , 4 H , J = 7 . 7 H z ) , 6 . 9 3 ( t , 4 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 0 4 ( t , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 4 2 ( s , 2 H ) , 7 . 6 1 ( t , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 6 4 - 7 . 6 7 ( m , 4 H ) , 7 . 7 9 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 9 1 ( d , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 9 . 7 1 ( d , 2 H , J = 8 . 4 H z ) ; 1 3 C - N M R ( C D C I 3 7 5 M H z ) 6 1 1 5 . 7 7 , 1 1 8 . 0 9 , 1 2 3 . 2 3 , 1 2 6 . 3 6 , 1 2 6 . 8 1 , 1 2 6 . 9 9 , 1 2 7 . 0 3 , 1 2 7 . 5 3 , 1 2 8 . 4 4 , 1 2 8 . 8 2 , 1 2 9 . 2 9 , 1 3 0 . 2 8 , 1 3 2 . 8 0 , 1 3 5 . 2 7 , 1 3 9 . 7 0 , 1 4 1 . 5 6 , 1 5 3 . 4 1 ( o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ) . 7 . 4 . 2 . 2 O n l a r g e s c a l e O i l b a t h ( 1 9 c m i d w i t h a b o u t 1 . 5 L o i l i n i t ) w a s h e a t e d t o 1 7 0 ° C w h i l e s t i r r i n g w i t h a m a g n e t i c s t i r . 1 6 b ( 5 0 . 0 9 , 1 8 5 . 2 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d b y a f u n n e l i n t o a 2 3 0 7 L 3 - n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a 6 0 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a 4 0 0 m m A l l i h n w a t e r c o o l e d c o n d e n s e r , f o l l o w e d b y 2 5 0 m L l i g h t m i n e r a l o i l t h r o u g h t h e s a m e f u n n e l . A g l a s s t u b e ( 6 m m i d ) w a s i n t r o d u c e d i n t o t h e fl a s k v i a t h e s e c o n d n e c k t o a b o u t 5 c m a b o v e t h e s u r f a c e o f 1 6 b a n d w a s u s e d t o p r o v i d e a s t r e a m o f h o u s e a i r , w h i c h w a s m a i n t a i n e d a t a fl o w r a t e o f 0 . 1 5 — 0 . 2 0 U m i n . T h e t h i r d n e c k w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m . T h e s t i r r e r b a r i n t h e o i l b a t h w a s r e m o v e d b e f o r e t h e fl a s k w a s p u t i n t o i t t o w a r m u p f o r a b o u t 3 0 m i n t i l l s o l i d m e l t e d w i t h o u t d i s t u r b a n c e o f t h e m i x t u r e . A i r fl o w w a s a l l o w e d t o b l o w i n t o t h e fl a s k w h i l e t h e m o l t e n 1 6 b w a s s t i r r e d a s f a s t a s p o s s i b l e . T h e a i r fl o w w a s s w i t c h e d t o N 2 g a s a f t e r t h e r e a c t i o n w a s k e p t a t s a m e t e m p e r a t u r e f o r 3 6 h , t h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m t h e o i l b a t h a n d c o o l e d d o w n t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e b e f o r e h e x a n e s ( 5 0 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d t h e n i t w a s c o o l e d d o w n t o — 2 0 ° C o v e r n i g h t ( 1 2 h ) b e f o r e t h e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y s u c t i o n fi l t r a t i o n . T h e c r u d e p r o d u c t ( 4 5 . 1 g , b r o w n p o w d e r , 2 8 6 - 2 8 7 ° C s o f t e n e d a n d 2 9 3 - 2 9 5 ° C m e l t e d ) w a s d r i e d o n h i g h v a c u u m a n d c r y s t a l l i z e d i n m i n i m u m b o i l i n g t o l u e n e ( a b o u t 1 L ) , t h e d a r k - c o l o r e d s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e t h e n t o — 2 0 ° C o v e r n i g h t . T h e t o p s o l u t i o n w a s fi l t e r e d w i t h o u t d i s t u r b i n g t h e p r e c i p i t a t e o v e r v a c u u m , t h e n a p i e c e o f n e w fi l t e r p a p e r w a s u s e d t o c o l l e c t t h e b r o w n c r y s t a l v i a s u c t i o n fi l t r a t i o n w h i c h w a s w a s h e d b y h e x a n e s ( 5 0 m L ) t w i c e a n d d r i e d o v e r v a c u u m t o g e t fi r s t c r o p p r o d u c t ( 3 3 . 3 g , 6 1 . 9 m m o l , 6 6 . 8 % , m p 3 1 0 - 3 1 1 ° C , l i t . v a l u e : 1 7 b > 2 5 0 ° C ) . T h e m o t h e r l i q u o r w a s 3 0 8 I . d r i e d a n d t h e r e s i d u e w a s c r y s t a l l i z e d i n 1 5 0 m L t o l u e n e a n d c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 2 h f o l l o w e d b y — 2 0 ° C o v e r n i g h t t o g e t 7 . 0 g V A P O L ( 1 3 . 0 m m o l , 1 4 . 0 % , m p 2 9 8 - 2 9 9 ° C ) . T h e c o m b i n e d y i e l d w a s 4 0 . 3 g ( 7 4 . 9 m m o l , 8 0 . 9 % ) . 7 . 5 E x p e r i m e n t s f o r C h a p t e r fi v e 7 . 5 . 1 T h e p r e p a r a t i o n o f 1 0 4 f r o m V A N O L 9 a 0 “ ’ O H O H O H I \ C O 1 ) P O C I 3 , p y r i d i n e L H C I _ C o o O O C 2 W , 0 P h P h 9 3 P h P h 1 0 4 O r i g i n a l p r o c e d u r e s . T o a 2 L R B F c h a r g e d w i t h N 2 w a s a d d e d 1 0 0 . 0 9 ( 2 2 8 . 0 4 m m o l ) V A N O L a n d 8 0 0 m L p y r i d i n e w h i l e s t i r r i n g . P O C I 3 ( 2 6 m L , 2 7 8 . 9 4 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e l y i n a p e r i o d o f 1 0 m i n a n d k e p t s t i r r i n g f o r 2 h a t r o o m t e m p e r a t u r e . T h e s o l u t i o n w a s h e a t e d i n ‘ o i l b a t h t o 9 0 ° C ( o i l b a t h t e m p e r a t u r e ) f o r 1 h . U p o n c o o l i n g 1 0 0 m L H 2 O w a s a d d e d a n d i t w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 1 . 5 h . P y r i d i n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d 6 N H C I ( 1 L ) w a s a d d e d . T h e m i x t u r e w a s h e a t e d t o r e fl u x f o r 2 . 5 h a n d c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e , w h i c h w a s a l l o w e d t o s t a n d o v e r n i g h t . T h e s o l i d w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d b y t o t a l l y 5 L w a t e r t o r e m o v e t h e p y r i d i n e s a l t . T h e w h i t e s o l i d w a s c o l l e c t e d a n d d i s s o l v e d i n 2 L e t h y l a c e t a t e . S m a l l a m o u n t o f w a t e r w a s r e m o v e d i n a s e p a r a t o r y f u n n e l ; o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M 9 8 0 4 , a n d t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d b y e v a p o r a t o r . T h e r e s i d u e w a s d r i e d o n v a c u u m f o r 3 6 h . T h e y i e l d : 1 1 2 . 8 3 9 ( 2 2 5 . 4 m m o l , 3 0 9 9 8 . 8 % ; w h i t e s o l i d ) . T h e s p e c t r u m o f 1 0 4 : w h i t e s o l i d . m p = 2 4 5 - 2 5 0 ° C d e c . 1 H - N M R ( C D C I 3 3 0 0 M H z ) 6 5 . 8 0 ( b r s , 1 H ) , 6 . 4 5 ( d , 4 H , J : 7 . 5 H z ) , 6 . 8 8 ( t , 4 H , J = 7 . 4 H z ) , 7 . 0 6 ( t , 2 H , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 4 7 ( s , 2 H ) , 7 . 4 9 - 7 . 5 1 ( m , 4 H ) , 7 . 7 7 ( d , 2 H , J = 7 . 4 H z ) , 8 . 4 6 ( d , 2 H , J = 7 . 3 H z ) . R e v i s e d p r o c e d u r e s . T o a 1 - n e c k e d 5 0 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k fl u s h e d w i t h N 2 w a s a d d e d 4 0 . 0 g ( 9 1 . 3 m m o l ) o f r a c e m i c V A N O L v i a a p o w d e r f u n n e l . A s t h e c o n t e n t s o f t h e fl a s k w e r e s t i r r e d w i t h a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r , 1 5 0 m L o f p y r i d i n e w a s a d d e d a n d u s e d t o r i n s e t h e f u n n e l . T h e fl a s k w a s fi t t e d w i t h a r u b b e r s e p t u m a n d a n i t r o g e n b a l l o o n . T o t h e t r a n s p a r e n t b r o w n s o l u t i o n w a s a d d e d p h o s p h o r u s o x y c h l o r i d e ( 1 7 . 0 m L , 1 8 2 . 4 m m o l ) d r o p w i s e o v e r a p e r i o d o f 1 0 m i n v i a a p l a s t i c s y r i n g e . U p o n a d d i t i o n o f P O C l 3 t h e fl a s k b e c o m e s h o t a n d a b e i g e p r e c i p i t a t e f o r m s b u t d o e s n o t s t o p t h e s t i r r e r . T h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 6 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . W a t e r ( 1 2 0 m L ) w a s a d d e d s l o w l y i n 3 t o 4 p o r t i o n s a n d t h e a d d i t i o n o f e a c h s u b s e q u e n t p o r t i o n w a s d e l a y e d u n t i l b o i l i n g h a d s u b s i d e d . T h e r e s u l t i n g b i p h a s i c s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h . T h e p y r i d i n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n 2 5 0 m L C H 2 C I 2 t o g i v e a b r o w n s o l u t i o n w h i c h w a s w a s h e d t w i c e w i t h 5 0 0 m L 1 N H C I . T h e s o l u t i o n w a s d r i e d o v e r M g S O 4 a n d fi l t e r e d ; t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t , w h i c h w a s d r i e d o v e r n i g h t u n d e r h i g h v a c u u m . T h i s l e f t t h e c r u d e p r o d u c t a s a y e l l o w a m o r p h o u s 3 1 0 0 O O 9 O C — 1 ) — P — I . , 3 . r i . p y . d i — n » e . — H C I * s o l i d w h i c h w a s u s e d d i r e c t l y i n t h e r e s o l u t i o n w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . T h e y i e l d : 4 4 . 0 g ( 8 7 . 9 m m o l , 9 6 . 4 % ) . 7 . 5 . 2 T h e p r e p a r a t i o n o f 1 0 5 f r o m V A P O L 1 0 a . P h P h 1 G a O r i g i n a l p r o c e d u r e s . T h e o r i g i n a l p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 4 1 . 6 g o f 1 0 5 ( 6 9 . 3 m m o l , 9 3 . 2 % ) f r o m V A P O L 1 0 a ( 4 0 . 0 g , 7 4 . 3 m m o l ) a r e t h e s a m e a s t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e s t o p r e p a r e 1 0 4 i n t h e s e c t i o n 7 . 5 . 1 . T h e s p e c t r u m o f 1 0 5 : w h i t e s o l i d , M p > 3 5 0 ° C . 1 H - N M R ( C D C I 3 3 0 0 M H z ) 6 6 . 5 1 ( d , 4 H , J = 7 . 2 H z ) , 6 . 6 0 ( b r , s , 1 H ) , 6 . 9 3 ( t , 4 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 0 9 ( t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 2 3 ( s , 2 H ) , 7 . 5 2 - 7 . 5 5 ( m , 4 H ) , 7 . 6 6 ( d , 2 H , J = 8 . 8 H z ) , 7 . 7 6 ( d , 2 H , J = 9 H z ) , 7 . 8 7 ( d , 2 H J = 7 . 5 H z ) , 9 . 8 7 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) . R e v i s e d p r o c e d u r e s . T o a 5 0 0 m L R B F c h a r g e d w i t h N 2 w a s a d d e d 3 0 . 9 1 g ( 5 7 . 4 m m o l ) V A P O L a n d p y r i d i n e ( 1 7 0 m L ) w h i l e s t i r r i n g . P h o s p h o r o u s o x y c h l o r i d e ( 1 0 . 7 m L , 1 1 4 . 8 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e l y i n a p e r i o d o f 1 0 m i n a f t e r a l l s o l i d d i s s o l v e d a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 6 h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . A l o t o f s o l i d f o r m e d a f t e r a b o u t 4 5 m i n . W a t e r ( 7 5 m L ) w a s a d d e d s l o w l y a n d t h e r e s u l t i n g b i p h a s i c s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 h o u r s . P y r i d i n e w a s r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e r e s i d u e w a s c o m b i n e d w i t h 2 5 0 m L 1 N H C I , w h i c h w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h 5 0 0 m L 1 N 3 1 1 H C l . I t w a s d r i e d o v e r h i g h v a c u o o v e r n i g h t a n d u s e d d i r e c t l y f o r r e s o l u t i o n w i t h o u t f u r t h e r p u r i fi c a t i o n . T h e y i e l d o f 1 0 5 w a s 3 4 . 3 g ( 5 4 . 4 m m o l , 1 0 0 % ) . 7 . 5 . 3 T h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 b y u s i n g ( - ) - b r u c i n e . O M e O M e O l ' P h s a l t - l ( S - V A N O L ) P h P h 1 0 4 ( - ) - b r u c i n e s a l t - I I 0 ( R — V A N O L ) 7 . 5 . 3 . 1 T h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n E t O H t o i s o l a t e t h e s a l t - l fi r s t . S a l t - l , 9 2 . 8 9 C r y s t a l _ V b / . 0 % , 9 7 . 6 % d - 1 1 2 . 8 9 1 0 4 , 4 . 2 L 1 0 0 . 4 b r u c i n e [ : 9 5 ‘ 0 ” M o t h e r l i b o i l e d i n 4 L E t O H f o r 3 h S a l t - l , 8 4 . 0 g 7 8 . 8 % , 9 8 . 7 % d e S a l t - l l , 1 9 . 0 g C 5 ‘ 2 " 1 7 . 8 % , 7 7 . 7 % d e 2 . 5 L E t O H S a l t - l l , 1 0 1 . 8 g — , — > 9 5 . 4 % , 7 7 . 9 % d e M o t h e r l l q u o r T h e p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 ( 1 1 2 . 8 9 , 2 2 5 . 4 m m o l ) , ( — ) - b r u c i n e d i h y d r a t e ( 1 0 0 . 4 g , 2 3 3 . 3 m m o l , t e c h n i c a l g r a d e ) a n d a s t i r r e r b a r w a s p l a c e d i n a 6 L E r l e n m e y e r fl a s k . E t O H ( 4 . 2 L ) w a s i n t r o d u c e d t o t h e fl a s k a n d h e a t e d t o g e n t l y b o i l f o r 3 h w h i l e i t w a s s t i r r e d w i t h a l a r g e 6 0 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r . T h e h e a t w a s 3 1 2 s t o p p e d t o c o o l t h e s o l u t i o n d o w n . W h e n t h e b o i l i n g s t o p p e d , t h e s t i r r e r w a s s h u t d o w n a n d t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n o v e r n i g h t . T h e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y fi l t r a t i o n a n d d r i e d o v e r h i g h v a c u u m f o r 1 2 h t o a f f o r d 9 2 . 8 9 ( 1 0 3 . 7 m m o l , 8 7 . 0 % ) s a l t - l . I t w a s r e v e a l e d t h a t t h e 2 , 2 ' - b i n a p h t h o l c h i r a l a x i s i n t h i s s a l t h a s a n S - c o n fi g u r a t i o n b y r e d u c t i o n o f a s m a l l s a m p l e ( F o r t h e p r o c e d u r e s , s e e N o t e b e l o w ) w i t h 9 7 . 6 % d e . T h e s o l v e n t i n t h e m o t h e r l i q u o r w a s c o m p l e t e l y r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d t h e r e s i d u e ( 1 2 3 . 5 g ) w a s g e n t l y b o i l e d w i t h 1 L E t O H i n t h e s a m e 6 L E r l e n m e y e r fl a s k . M o r e E t O H w a s a d d e d ( 5 0 0 m L e a c h ) t i l l s o l i d d i s s o l v e d ( t o t a l l y 2 . 5 L E t O H u s e d ) . I t w a s b o i l e d f o r 1 0 m i n b e f o r e i t w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . T h e s o l i d w a s i s o l a t e d a n d d r i e d o v e r h i g h v a c u u m f o r 1 2 h t o a f f o r d 1 9 . 1 g s a l t - l l ( 2 1 . 3 m m o l , 1 7 . 8 % , 7 7 . 7 % d e ) . T h e s o l v e n t i n t h e m o t h e r l i q u o r w a s c o m p l e t e l y r e m o v e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d 1 0 1 . 8 9 s o l i d w a s s a l t - l l w i t h 7 7 . 9 % d e . N o t e : T h e p r o c e d u r e s f o r t h e r e d u c t i o n o f t h e 1 0 4 - b r u c i n e s a l t t o t e s t t h e e e . F r o m a t h o r o u g h l y m i x e d s a l t - l l w a s r e m o v e d a s m a l l s a m p l e ( 0 . 2 t o 0 . 5 g ) w h i c h w a s p l a c e d i n a 2 5 m L fl a s k e q u i p p e d w i t h a s t i r b a r . T h e fl a s k w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m , fi l l e d w i t h a r g o n , a n d fi t t e d w i t h a N 2 b a l l o o n . T o l u e n e ( 2 m L ) w a s i n j e c t e d a n d t h e fl a s k w a s c o o l e d i n a n i c e b a t h f o r a t l e a s t 3 0 m i n . R e d - A l ( 1 m L , 6 5 w t % i n t o l u e n e , 3 . 2 8 m m o l ) w a s a d d e d d r o p w i s e w i t h s t i r r i n g . T h e i c e b a t h w a s r e m o v e d a n d t h e s o l u t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n . T h e fl a s k w a s 3 1 3 , — c o o l e d t o 0 ° C a n d p r e - c h i l l e d 6 N H C I ( 3 m L ) w a s a d d e d d r o p w i s e t o q u e n c h t h e r e a c t i o n . T o t h e b i p h a s i c m i x t u r e w a s a d d e d e t h e r ( 3 m L ) a n d t h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 5 m i n t o m a k e s u r e e x t r a c t i o n w a s c o m p l e t e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d b y p i p e t t e a n d d r i e d o v e r M g S O 4 , fi l t e r e d a n d e v a p o r a t e d t o d r y n e s s w i t h v a c u u m . T h e r e s i d u e w a s t a k e n u p i n 1 m L C H 2 C I 2 a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s p a s s e d t h r o u g h a s h o r t s i l i c a g e l c o l u m n p r e p a r e d i n a P a s t e u r p i p e t t e b y p a c k i n g w i t h ( f r o m b o t t o m t o t o p ) c o t t o n , a t h i n l a y e r o f s a n d , 5 c m s i l i c a g e l a n d a n o t h e r t h i n l a y e r s a n d . T h e fl a s k w a s r i n s e d w i t h 3 m L C H 2 C I 2 , a n d t h i s a l s o fl u s h e d t h r o u g h t h e c o l u m n w i t h t h e a s s i s t a n c e o f a r u b b e r b u l b o n t h e t o p o f t h e p i p e t t e . T h e fi l t r a t e w a s d r i e d u n d e r v a c u u m a n d t h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n 0 . 5 m L e t h y l a c e t a t e d a n d 3 m L h e x a n e s . T h i s s o l u t i o n ( 3 - 4 u L ) w a s u s e d i n t h e d e t e r m i n a t i o n o f t h e o p t i c a l p u r i t y o f t h e V A N O L b y H P L C w i t h t h e f o l l o w i n g c o n d i t i o n s : P i r k l e D - P h e n y l g l y c i n e c o l u m n w i t h a 9 8 : 2 m i x t u r e o f h e x a n e / i s o p r o p a n o l ( 2 5 4 n m , fl o w r a t e : 1 m L / m i n t o 2 m L / m i n o v e r 3 0 m i n ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , t h e r e t e n t i o n t i m e o f ( R ) - V A N O L w a s 1 7 . 4 m i n a n d t h a t o f ( S ) - V A N O L w a s 1 9 . 8 m i n . 7 . 5 . 3 . 2 T h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n C H 2 C I 2 ! h e x a n e s t o i s o l a t e s a l t - l l fi r s t . c s t a l S a l t - I I , 2 7 . 0 g S a l t - l l , 5 . 2 4 9 W 8 3 . 5 % . 9 4 . 9 % d 4 0 0 m " C H C ' 1 6 . 2 % . > 9 9 % d e 3 3 . 7 g 1 0 4 , h ) 6 5 0 m L C H Z C I Z - 2 0 0 m l h e x a n e s 1 . ' 3 0 g b r u c r n e l 2 ) 2 0 0 m L h e x a n e M o t h e r ? S a l t - l r e fl u x e d i n 1 L S a l t - l , 3 1 . 2 g T h e p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 ( 3 3 . 7 g , 6 7 . 3 m m o l ) w a s p l a c e d i n a 2 L r o u n d b o t t o m 3 1 4 fl a s k e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r a n d a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r . C H 2 C I 2 ( 6 5 0 m L ) w a s i n t r o d u c e d t o t h e fl a s k a n d h e a t e d t o r e fl u x t o d i s s o l v e t h e s o l i d . B r u c i n e d i h y d r a t e ( 3 1 . 1 0 9 , 7 2 . 2 4 m m o l , t e c h n i c a l g r a d e ) w a s a d d e d t o t h e s o l u t i o n a n d s t i r r e d t o d i s s o l v e . H e x a n e s ( 2 0 0 m L ) w a s s l o w l y a d d e d t h r o u g h t h e c o n d e n s e r i n a p e r i o d o f 3 0 m i n u t e s w h i l e r e fl u x i n g . A f t e r a w h i l e s o m e w h i t e s o l i d c r a s h e d o u t o f s o l u t i o n a n d t h e h e a t w a s s t o p p e d t o c o o l t h e s o l u t i o n d o w n . W h e n t h e b o i l i n g s t o p p e d , t h e s t i r r e r w a s s h u t d o w n a n d t h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o c o o l d o w n o v e r n i g h t . T h e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y fi l t r a t i o n a n d d r i e d o v e r h i g h v a c u u m f o r 1 2 h t o a f f o r d 2 7 . 0 g ( 3 0 . 1 7 m m o l , 8 3 . 5 % ) s a l t - l l w i t h 9 4 . 9 % d e . T h e m o t h e r l i q u o r w a s d r i e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d c o m b i n e d w i t h 1 0 0 m L C H 2 C I 2 , w h i c h w a s h e a t e d t o r e fl u x t o d i s s o l v e t h e s o l i d . E t h a n o l ( 5 0 0 m L ) w a s s l o w l y a d d e d w h i l e r e fl u x i n g o v e r 3 0 m i n , s o l i d S h o u l d p r e c i p i t a t e ; A n o t h e r 5 0 0 m L e t h a n o l w a s a d d e d t o t h e m i x t u r e a n d i t w a s r e fl u x e d f o r 1 0 m i n b e f o r e i t w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . T h e s o l i d w a s i s o l a t e d a n d d r i e d o v e r h i g h v a c u u m f o r 1 2 h t o a f f o r d 3 1 . 2 g ( 3 4 . 7 m m o l , 9 6 . 4 % ) s a l t - l . I t w a s r e v e a l e d t h a t t h e 2 , 2 ’ - b i n a p h t h o l c h i r a l a x i s i n t h i s s a l t h a s a n S - c o n fi g u r a t i o n b y r e d u c t i o n o f a s m a l l a m o u n t o f t h e s a m p l e w i t h 9 6 . 4 % d e . 7 . 5 . 3 . 3 T h e r e s o l u t i o n o f 1 0 4 i n 1 , 2 - d i c h l o r o e t h a n e ( D C E ) . 4 5 . 2 g 1 0 4 C r y s t a l _ S a l t - l l , 3 6 . 3 g 2 0 0 m L D C E ’ 8 7 % , > 9 9 % d e r e s o l v e . _ M o t h e r l i q u o r 1 0 0 m L D C E , r e fl u x t o d i s s o l v e w a s a d d e d i n p o r t i o n s r 8 3 A ” > 9 9 / ° d e 3 1 5 { fi l l - 3 T h e p h o s p h o r i c a c i d 1 0 4 ( 4 5 . 2 g , 9 0 . 3 m m o l ) w a s p l a c e d i n a 5 0 0 m L 3 - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k t h a t w a s e q u i p p e d w i t h c o n d e n s e r a n d s t i r r e r b a r 4 8 x 1 8 m m a n d w h i c h h a d b e e n fl u s h e d w i t h a N 2 s t r e a m t h a t w a s i n t r o d u c e d v i a a n e e d l e i n a s e p t u m o n o n e o f t h e n e c k s o f t h e m o n i t o r e d b y a b u b b l e r a t t a c h e d t o t h e c o n d e n s e r . T o t h e fl a s k w a s a d d e d D C E ( 2 0 0 m L ) a n d t h e c o n t e n t s o f t h e fl a s k w e r e s t i r r e d a n d b r o u g h t t o a b o i l b y h e a t i n g t h e fl a s k w i t h a h e a t i n g m a n t e l . T o a s e p a r a t e 2 5 0 m L p e a r - S h a p e d fl a s k w a s a d d e d b r u c i n e d i h y d r a t e ( 3 8 . 0 g , 8 8 . 6 m m o l , t e c h n i c a l g r a d e , 9 2 . 6 % ) a n d 9 0 m L o f D C E . T h e c o n t e n t s o f t h e fl a s k w a s p u r g e d w i t h N 2 f o r a b o u t 2 m i n , a n d t h e n s e a l e d w i t h r u b b e r s e p t u m w h i c h w a s fi t t e d w i t h a n i t r o g e n b a l l o o n . T h i s fl a s k w a s h e a t e d b y s w i r l i n g i n h o t fl o w i n g w a t e r ( 5 0 ° C ) u n t i l a c l e a r c o l o r l e s s s o l u t i o n ( v o l u m e a b o u t 1 1 0 m L ) r e s u l t e d w h i c h h a d a s m a l l a m o u n t o f a g r e y i n s o l u b l e i m p u r i t i e s fl o a t i n g o n t o p . T h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s p l a c e d i n a h o t w a t e r b a t h ( 5 0 ° C ) a n d 6 0 m L o f t h e b r u c i n e s o l u t i o n w a s r e m o v e d b y a s y r i n g e e q u i p p e d w i t h a 1 2 g a u g e n e e d l e a n d a d d e d t o 1 0 4 s o l u t i o n o v e r a p e r i o d o f a b o u t 1 m i n u t e t o g i v e a b r o w n i s h c l e a r s o l u t i o n . T h e r e m a i n d e r o f t h e b r u c i n e s o l u t i o n ( a b o u t 5 0 m L ) w a s l o a d e d i n t o t h e s y r i n g e l e a v i n g t h e i n s o l u b l e m a t e r i a l i n t h e fl a s k . T h e b r u c i n e s o l u t i o n w a s S l o w l y a d d e d t o t h e s o l u t i o n o f 1 0 4 v i a s y r i n g e p u m p ( a d d i t i o n r a t e : 1 0 0 m L / h ) . S o l i d b e g a n t o f o r m w h e n a b o u t 2 2 m L o f t h e s o l u t i o n w a s l e f t i n t h e s y r i n g e . T h e a d d i t i o n w a s p a u s e d w h i l e t h e s u s p e n s i o n w a s r e fl u x e d f o r 1 5 m i n , a n d t h e n t h e a d d i t i o n w a s r e s u m e d t o c o m p l e t e t h e a d d i t i o n t o t h e s u s p e n s i o n . A n 3 1 6 a d d i t i o n a l p o r t i o n o f D C E ( 1 0 m L ) w a s u s e d t o r i n s e t h e p e a r fl a s k l e a v i n g t h e i n s o l u b l e m a t e r i a l i n t h e fl a s k . T h e fi n a l w a s h i n g w a s a d d e d o v e r a p e r i o d o f o n e m i n u t e . T h e r e s u l t i n g s u s p e n s i o n w a s c o o l e d d o w n s l o w l y t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d l e t i t s e t t l e f o r 4 8 h w i t h o u t d i s t u r b a n c e . T h e w h i t e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y fi l t r a t i o n t h r o u g h a B u c h n e r f u n n e l a n d w a s h e d t h r e e t i m e s w i t h D C E ( 2 5 m L ) a n d t h e n d r i e d o v e r h i g h v a c u u m f o r 1 2 h t o a f f o r d 3 6 . 3 g ( 4 0 . 5 m m o l , 8 7 % , > 9 9 % d e ) o f t h e s a l t - l l . T h e d a r k y e l l o w m o t h e r l i q u o r w a s s t r i p p e d o f v o l a t i l e s b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d c o m b i n e d w i t h 1 0 0 m L D C E i n a 2 L 1 - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k fi t t e d w i t h a c o n d e n s e r . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s t i r r e d a n d b r o u g h t t o a b o i l t o d i s s o l v e t h e s o l i d r e s i d u e . A t o t a l o f 1 0 0 0 m L o f e t h a n o l w a s a d d e d i n p o r t i o n s a s f o l l o w s : F i r s t 3 0 0 m L o f e t h a n o l w a s a d d e d a n d t h e r e s u l t i n g s o l u t i o n w a s r e t u r n e d t o a b o i l a n d t h e n a n a d d i t i o n a l e t h a n o l ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d a n d a g a i n r e t u r n e d t o a b o i l . A t t h i s p o i n t a n o t h e r 2 0 0 m L p o r t i o n o f e t h a n o l w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 1 5 m i n u n t i l i t a p p e a r e d t h a t n o f u r t h e r a c c u m u l a t i o n o f p r e c i p i t a t e w a s o c c u r r i n g . F i n a l l y , a n a d d i t i o n a l 3 0 0 m L p o r t i o n o f e t h a n o l w a s t h e n a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s r e fl u x e d f o r 1 0 m i n b e f o r e b e i n g a l l o w e d t o c o o l t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t u n d i s t u r b e d . T h e b e i g e s o l i d w a s i s o l a t e d b y fi l t r a t i o n I n a B u c h n e r f u n n e l a n d d r i e d o v e r h i g h v a c u u m f o r 1 2 h t o a f f o r d 3 4 . 8 g ( 3 8 . 9 m m o l , 8 3 % , > 9 9 % d e ) o f t h e s a l t - l . T h e fi l t r a t e w a s s t r i p p e d o f v o l a t i l e s t o g i v e 1 0 . 5 0 g o f a l i g h t b r o w n s o l i d ( s a l t - l , 3 2 % d e ) . 3 1 7 T — ( - ) - C i n c h o n l d i n e I - P r O H 7 . 5 . 4 T h e r e s o l u t i o n o f 1 0 5 b y u s i n g ( - ) — c i n c h o n i d i n e . E t O H N ‘ a c e t o n e ( R - V A P O L ) T o a b o i l i n g s u s p e n s i o n o f t h e 1 0 5 ( 4 0 . 0 g , 6 5 . 9 m m o l ) i n 2 L a b s o l u t e e t h a n o l i n a 4 L E r l e n m e y e r fl a s k w a s a d d e d ( - ) - c i n c h o n i d i n e ( 2 0 . 0 g , 6 5 . 2 m m o l ) w h i l e s t i r r i n g o n h o t p l a t e ( C o r n i n g ) w i t h a 6 0 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r . E t h a n o l ( 5 0 0 m L ) w a s u s e d t o r i n s e a l l ( - ) - c i n c h o n i d i n e i n t o t h e s u s p e n s i o n , w h i c h w a s g e n t l y b o i l e d f o r 3 0 m i n b e f o r e i t w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . T h e s o l u t i o n w a s fi l t e r e d w i t h o u t d i s t u r b i n g t h e s o l i d t i l l m o s t o f t h e l i q u i d w e n t t h r o u g h t h e B u c h n e r f u n n e l , a n d t h e n t h e fi l e r p a p e r w a s r e p l a c e d b y a n e w o n e a n d t h e l e f t s o l i d w a s b r o k e n , fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h e t h a n o l ( 5 0 m L ) . T h i s s o l i d ( 1 7 . 6 g , 1 9 . 3 m m o l , 5 8 % ) w a s s h o w e d b y 1 H - N M R s p e c t r u m t o b e s a l t - 1 . T h e m o t h e r l i q u o r w a s d r i e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d c o m b i n e d w i t h 2 L 2 - p r o p a n o l , w h i c h w a s h e a t e d t o b o i l i n a 4 L E r l e n m e y e r fl a s k a n d a c e t o n e w a s a d d e d s l o w l y t i l l s o l i d d i s s o l v e d ( a b o u t 5 0 0 m L ) w h i l e s t i r r i n g . T h i s s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n t o 3 1 8 r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t a n d t h e n t o — 2 0 ° C , c r y s t a l ( 2 6 . 1 g , 2 8 . 7 m m o l , 8 7 % ) w a s c o l l e c t e d a n d 1 H - N M R s h o w e d i t w a s p u r e s a l t - 2 . T h e fi l t r a t e w a s d r i e d a n d d i s s o l v e d i n m i n i m u m b o i l i n g C H 2 C I 2 ( a b o u t 5 0 m L ) , t o w h i c h e t h a n o l ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d i n t w o p o r t i o n s a n d h e a t e d f o r 1 5 m i n t i l l s o l i d c r a s h e d o u t . M o r e e t h a n o l w a s t h e n i n t r o d u c e d ( 4 0 0 m L i n t w o p o r t i o n s ) a n d h e a t e d t o b o i l t h e n t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t . S o l i d w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h 2 5 m L e t h a n o l t w i c e , w h i c h w a s c o n fi r m e d t o b e p u r e s a l t - 1 b y 1 H - N M R ( 9 . 2 4 g , 1 0 . 1 m m o l , 3 1 % ) . T h e m o t h e r l i q u o r w a s d r i e d b y r o t a r y e v a p o r a t o r a n d c o m b i n e d w i t h 5 0 0 m L 2 - p r o p a n o l , w h i c h w a s h e a t e d t o b o i l a n d a c e t o n e w a s a d d e d s l o w l y t i l l s o l i d d i s s o l v e d ( a b o u t 5 0 m L ) w h i l e s t i r r i n g . T h i s s o l u t i o n w a s c o o l e d d o w n t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t a n d t h e n t o - 2 0 ° C , c r y s t a l ( 5 . 2 0 g , 5 . 7 m m o l , 1 2 % ) w a s c o l l e c t e d a n d 1 H - N M R s h o w e d i t w a s p u r e s a l t - 2 . T h e fi l t r a t e ( t h e r a t i o o f s a l t - 1 t o s a l t - 2 w a s p r o v e d t o b e 3 : 1 b y 1 H - N M R s p e c t r u m , t o t a l l y 8 . 6 g ) w a s d r i e d a n d d i s s o l v e d i n m i n i m u m b o i l i n g C H 2 C I 2 ( 1 5 m L ) , t o w h i c h e t h a n o l ( 2 5 m L x 2 + 5 0 m L ) w a s a d d e d , e a c h t i m e i t w a s h e a t e d t o b o i l f o r 1 0 m i n . S o l i d c r a s h e d o u t , a n d m o r e e t h a n o l ( 1 5 0 m L , w h i c h m a d e t h e t o t a l v o l u m e o f e t h a n o l o f 2 5 0 m L ) w a s i n t r o d u c e d a n d h e a t e d t o b o i l t h e n c o o l e d t o r t o v e r n i g h t . S o l i d w a s fi l t e r e d a n d w a s h e d w i t h 2 5 m L e t h a n o l , w h i c h w a s c o n fi r m e d t o b e p u r e s a l t - 1 b y 1 H N M R ( 3 . 0 6 g , 3 . 3 6 m m o l , 1 0 % ) . F u r t h e r c r y s t a l l i z a t i o n b y 2 - p r o p a n o l ( 1 5 0 m L ) a n d a c e t o n e a s d e s c r i b e d a b o v e w a s n o t a s r e l i a b l e . T o t a l a m o u n t o f s a l t - 1 a n d s a l t - 2 : 3 0 . 0 g ( 9 9 % ) a n d 3 1 . 3 g , ( 9 9 % ) r e s p e c t i v e l y . 3 1 9 T 7 T h e S p e c t r u m o f t h e s a l t - 1 : w h i t e s o l i d ; 1 H - N M R ( C D C I 3 5 0 0 M H z ) 6 0 . 7 5 - 0 . 8 5 ( m , 1 H ) , 1 . 5 0 - 1 . 8 0 ( m , 6 H ) , 2 . 2 8 ( s , 1 H ) , 2 . 3 8 ( s , 1 H ) , 2 . 6 2 - 2 . 8 1 ( m , 2 H ) , 4 . 1 0 ( 3 , b r , 1 H ) , 4 . 7 0 ( d , 1 H , J : 1 7 . 1 H z ) , 4 . 8 3 ( d , 1 H , J = 1 0 H z ) , 5 . 0 8 - 5 . 1 2 ( m , 1 H ) , 5 . 9 2 ( s , 1 H ) , 6 . 4 9 ( d , 4 H , J = 7 . 8 H z ) , 6 . 6 0 ( b r 3 , 2 H ) , 6 . 7 7 ( t , 1 H , J = 7 . 7 H z ) , 6 . 8 5 ( t , 4 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 0 1 ( t , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 1 5 ( m , 3 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 2 7 ( m , 4 H ) , 7 . 4 3 ( s , 2 H ) , 7 . 5 5 - 7 . 6 1 ( m , 6 H ) , 7 . 7 5 ( d , 1 H , J = 8 . 4 H z ) , 8 . 6 7 ( d , 1 H , J = 4 . 4 H z ) , 1 0 . 0 8 ( d , 2 H , J = 8 . 6 H z ) , 1 1 . 7 9 ( 3 , b r , 1 H ) . T h e s p e c t r u m o f t h e s a l t - 2 : l i g h t y e l l o w c r y s t a l ; 1 H - N M R ( C D C I 3 5 0 0 M H z ) 6 0 . 9 7 - 1 . 0 5 ( m , 1 H ) , 1 . 2 0 - 1 . 2 9 ( m , 1 H ) , 1 . 5 0 - 1 . 5 8 ( m , 1 H ) , 1 . 6 2 - 1 . 7 3 ( m , 2 H ) , 1 . 9 8 - 2 . 0 7 ( m , 1 H ) , 2 . 1 8 - 2 . 1 9 ( m , 1 H ) , 2 . 4 0 - 2 . 5 0 ( m , 3 H ) , 3 . 1 0 - 3 . 1 5 ( m , 1 H ) , 4 . 0 5 - 4 . 1 5 ( m , 1 H ) , 4 . 7 5 ( d , 1 H , J = 1 7 . 2 H z ) , 4 . 8 1 ( d , 1 H , J = 1 0 . 4 H z ) , 5 . 2 2 - 5 . 3 2 ( m , 1 H ) , 6 . 3 9 ( s , 1 H ) , 6 . 5 5 ( d , 4 H , J = 7 . 4 H z ) , 6 . 6 1 ( b r 3 , 1 H ) , 6 . 8 9 ( t , 4 H , J = 7 . 6 H z ) , 6 . 9 8 ( t , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 7 . 0 4 ( t , 2 H , J = 7 . 3 H z ) , 7 . 3 6 - 7 . 3 1 ( m , 4 H ) , 7 . 5 0 ( s , 2 H ) , 7 . 5 9 - 7 . 6 8 ( m , 6 H ) , 7 . 7 5 ( d , 2 H , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 1 6 ( d , 1 H , J = 7 . 7 H z ) , 8 . 4 0 ( d , 1 H , J = 7 . 9 H z ) , 8 . 6 9 ( d , 1 H , J = 5 . 0 H z ) , 9 . 9 4 ( d , 2 H , J = 8 . 6 H z ) , 1 1 . 8 5 ( s , 1 H ) . 3 2 0 7 . 5 . 5 T h e l i b e r a t i o n o f t h e o p t i c a l l y p u r e V A N O L a n d V A P O L l i g a n d s b y r e d u c t i v e c l e a v a g e o f t h e s a l t s u s i n g R e d - A l . 7 . 5 . 5 . 1 T h e l i b e r a t i o n o f R - V A N O L b y r e d u c t i v e c l e a v a g e o f s a l t - l l . D ' 9 0 P h 0 ‘ P o R e d - A l P h O H , \ — — > P “ O 0 ° C t o r t P h O H t o l u e n e 0 s a l t - l l 0 R - S a T o a n o v e n - d r i e d 1 L R B F w a s a d d e d t h e s a l t - l l ( 5 2 . 7 g , 5 8 . 8 m m o l ) , 2 5 0 m L 0 ( D O r e a g e n t - g r a d e t o l u e n e a n d a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r . T h e fl a s k w a s e q u i p p e d w i t h a n d a 1 L p r e s s u r e c o m p e n s a t i n g a d d i t i o n f u n n e l w h i c h w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m . I t w a s fl u s h e d w i t h N 2 f o r a t l e a s t 3 0 m i n , a n d t h e m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C . A n i t r o g e n b a l l o o n w a s u s e d t o b a l a n c e t h e p r e s s u r e . R e d - A l ( 7 5 m L , 6 5 % w t i n t o l u e n e , 2 4 6 m m o l ) w a s a d d e d t o t h e f u n n e l a n d t h e n S l o w l y a d d e d t o t h e fl a s k o v e r 3 h w h i l e s t i r r i n g , a n d t h e n i t w a s w a r m e d u p t o r o o m t e m p e r a t u r e f o r 4 . 5 h . T h e fl a s k w a s c o o l e d d o w n t o 0 ° C a n d c h i l l e d ( 0 ° C ) H C I ( 6 N , 5 0 0 m L ) w a s a d d e d s l o w l y t o q u e n c h t h e r e a c t i o n a s f o l l o w s : T h e fi r s t 2 0 m L o f H C I w a s a d d e d a p i p e t t e f u l l a t a t i m e d o w n i n s i d e w a l l o f t h e fl a s k , a n d t h e r e m a i n d e r w a s a d d e d i n 3 - 5 p o r t i o n s o v e r 1 0 m i n . T h e m i x t u r e w a s p u t i n t o a 2 - L s e p a r a t o r y f u n n e l a n d o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d . T h e w a t e r l a y e r w a s e x t r a c t e d b y 5 0 0 m L e t h y l a c e t a t e 3 t i m e s . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h 4 0 0 m L b r i n e , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . U p o n r e m o v a l o f t h e s o l v e n t t h e 3 2 1 r e s i d u e ( c a . 2 5 g ) w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 ( c a . 5 0 m L ) a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n ( 4 . 5 c m O D , s i l i c a g e l w a s fi l l e d t o a d e p t h o f 4 0 c m ) a n d e l u t e d b y h e x a n e s : C H 2 C I 2 = 1 : 2 . W h e n T L C i n d i c a t e d t h a t V A N O L b e g a n t o e l u t e , a 2 L r o u n d b o t t o m e d fl a s k w a s u s e d t o c o l l e c t a l l o f t h e V A N O L . W h e n t h e e l u t i o n w a s c o m p l e t e ( c a . 2 L ) , 5 d r o p s o f t h i s s o l u t i o n w a s s a v e d f o r H P L C a n a l y s i s . T h e r e s t o f s o l u t i o n w a s s t r i p p e d o f s o l v e n t s t o g i v e a f o a m - l i k e s o l i d . T h i s s o l i d w a s d i s s o l v e d i n a m i n i m u m ( c a . 5 0 m L ) o f C H 2 C I 2 a n d t h e n 3 0 0 m L h e x a n e s w a s a d d e d . T h e s o l u t i o n w a s s l o w l y e v a p o r a t e d b y a r o t a r y e v a p o r a t o r t o d r y n e s s . T h e r e s i d u e w a s a g a i n t a k e n u p i n a m i n i m u m o f ( c a . 5 0 m L ) o f C H 2 C I 2 a n d t h e n 3 0 0 m L o f h e x a n e s w a s a d d e d . T h e r e s u l t i n g m i x t u r e w a s s h a k e n v i g o r o u s l y u n d e r a s t r o n g N 2 fl o w u n t i l a s o l i d c r a s h e d o u t . T h i s m i x t u r e w a s t h e n s l o w l y e v a p o r a t e d t o d r y n e s s . T h i s p r o c e s s g a v e R - V A N O L a s a w h i t e p o w d e r - l i k e s o l i d t h a t w a s m o r e s t a b l e t o l o n g t e r m s t o r a g e . Y i e l d : 2 2 . 7 g ( 5 1 . 9 m m o l , 8 8 . 1 % ) . T h e o p t i c a l p u r i t y o f ( R ) - V A N O L w a s d e t e r m i n e d a s f o l l o w : 5 d r o p s o f s a v e d ( R ) - V A N O L s o l u t i o n w a s d i l u t e d w i t h 2 m L o f h e x a n e s , f r o m w h i c h c a . 4 u L w a s i n j e c t e d i n t o a n H P L C w i t h a P i r k l e D - P h e n y l g l y c i n e c o l u m n a n d e l u t e d w i t h a 9 8 : 2 m i x t u r e o f h e x a n e / i s o p r o p a n o l ( 2 5 4 n m , fl o w r a t e : 2 m L / m i n o v e r 3 0 m i n ) . U n d e r t h e s e c o n d i t i o n s , t h e r e t e n t i o n t i m e o f ( R ) - V A N O L w a s 1 8 . 3 m i n a n d t h a t o f ( S ) - V A N O L w a s 2 0 . 6 m i n . T h e e e o f t h i s s a m p l e w a s > 9 9 % . T h e S - V A N O L c a n b e o b t a i n e d i n t h e s a m e w a y . S o l i d m i g h t c r a s h o u t u p o n a c i d i fi c a t i o n o f t h e c r u d e m i x t u r e w i t h H C I , w h i c h c a n b e r e m o v e d v i a fi l t r a t i o n . 3 2 2 7 . 5 . 5 . 2 T h e s t a n d a r d p r o c e d u r e t o l i b e r a t e S - V A P O L b y r e d u c t i v e c l e a v a g e . - 0 0 . . O H 0 3 3 9 P h O H R e d - A l H C I P h O H \ t o l u e n e 0 t o 2 5 ° C / ~ 0 0 S — 1 0 a A 5 0 0 m L 3 - n e c k r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h s t i r r e r b a r w a s s e a l e d w i t h s a l t - 1 o n e r u b b e r s e p t u m a n d t w o a d a p t e r s ; o n e o f t h e m w a s c o n n e c t e d t o b u b b l e r . N 2 w a s i n t r o d u c e d f r o m a n o t h e r a d a p t e r f o r 1 h r . T h e s a l t - 1 ( 3 6 . 3 g , 4 0 . 6 m m o l ) w a s p u t i n t o t h e fl a s k a n d t h e a d a p t e r s w e r e s w i t c h e d t o t w o r u b b e r s e p t u m s w i t h a N 2 b a l l o o n o n i t . T o l u e n e ( 2 0 0 m L ) w a s a d d e d f o l l o w e d b y a 4 8 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r . T h e m i x t u r e w a s c o o l e d d o w n i n i c e - w a t e r b a t h f o r 1 h , a n d t h e n R e d - A l ( 5 4 m L , 1 7 7 . 0 m m o l a s a 6 5 w t % s o l u t i o n i n t o l u e n e ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e p u m p o v e r 3 h b y u s i n g a 1 2 - g a u g e n e e d l e w h i l e s t i r r i n g . T h e s u s p e n s i o n w a s a l l o w e d t o s t i r a t r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t a n d t h e n w a s c h i l l e d i n i c e - w a t e r b a t h f o r 1 h , a n d t h e n p r e - c o o l e d H C I ( 6 N , 1 5 0 m L , 0 ° C ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 5 m i n b e f o r e i t w a s p o u r e d i n t o a 1 L s e p a r a t o r y f u n n e l . T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h e t h y l a c e t a t e ( 1 0 0 m L ) t h r e e t i m e s . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d w i t h b r i n e ( 1 0 0 m L ) a n d t h e n d r i e d b y M g S O 4 . A f t e r fi l t r a t i o n t h r o u g h C e l i t e , t h e s o l v e n t w a s r e m o v e d i n v a c u o . T h e r e s i d u e ( c a . 2 0 g ) w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 ( a b o u t 1 1 0 m L , a l i t t l e b i t h e a t f r o m 3 2 3 f h e a t i n g g u n m a y h e l p t o d i s s o l v e ) a n d w a s l o a d e d o n t o a c h r o m a t o g r a p h y c o l u m n ( 6 c m d i a m e t e r ) p r e p a r e d b y fi l l i n g t h e c o l u m n w i t h a m i x t u r e o f 1 : 2 0 C H 2 C I 2 a n d h e x a n e s a n d t h e n t h e a d d i t i o n o f s i l i c a g e l s u c h t h a t a f t e r s e t t l i n g a d e p t h o f c a . 1 5 c m h a d b e e n r e a c h e d . W h e n t h e s o l v e n t l e v e l w a s l o w e r e d t o t h e t o p o f t h e c o l u m n , t h e c o l u m n w a s e l u t e d w i t h a 1 : 1 m i x t u r e o f h e x a n e s t o C H 2 C I 2 a n d t r a c k e d w i t h T L C a n d t i l l p r o d u c t c a m e d o w n t h e c o l u m n . A l l s o l u t i o n ( a b o u t 1 . 5 L ) w a s c o m b i n e d t o g e t h e r , f r o m w h i c h 5 d r o p s w a s c o l l e c t e d b y p i p e t t e w h i c h w a s l a t e r u s e d f o r o p t i c a l p u r i t y d e t e r m i n a t i o n , t h e r e s t w a s d r i e d s l o w l y o n r o t a r y e v a p o r a t o r t o g i v e s h i n i n g y e l l o w c r y s t a l . T o r e m o v e t h e c o l o r , t h e c r y s t a l w a s c o m b i n e d w i t h 3 0 m L C H 2 C I 2 , s w i r l e d f o r a b o u t 1 m i n a n d t h e n 1 0 0 m L h e x a n e w a s a d d e d ; t h i s m i x t u r e w a s fi l t e r e d a n d r i n s e d b y h e x a n e s ( 2 5 m L , t w i c e ) . T h e s o l i d ( 1 9 . 8 g , 3 6 . 8 m m o l 9 0 . 6 % a s l i g h t y e l l o w c r y s t a l ) w a s c o l l e c t e d a n d d r i e d o v e r n i g h t . T h e o p t i c a l p u r i t y o f S - V A P O L ( S - 1 0 a ) w a s d e t e r m i n e d t o b e > 9 9 % b y H P L C u s i n g a P i r k l e D - p h e n y l g l y c i n e c o l u m n a s d e s c r i b e d b e l o w : t h e c o l l e c t e d 5 - d r o p s o l u t i o n w a s d i l u t e d b y 5 m L h e x a n e s , f r o m w h i c h 4 p L w a s i n j e c t e d t o H P L C w i t h t h e f o l l o w i n g c o n d i t i o n s : 2 6 0 n m , 2 m L / m i n , 2 5 : 7 5 m i x t u r e o f 2 - p r o p a n o l a n d h e x a n e s , a n d t h e t o = 1 4 . 0 m i n f o r S - V A P O L a n d t R = 2 3 . 9 m i n f o r R - V A P O L . T h e R - V A P O L ( R — 1 0 a ) c a n b e o b t a i n e d i n t h e s a m e w a y . 3 2 4 O H O H c o n d e n s a t i o n > b e n z a n n u l a t i o n A ‘ T ( C C L ) O O M 5 ) e P h B r 5 9 1 6 c B l ’ 1 4 a + B r / / 6 3 b 7 . 6 E x p e r i m e n t s f o r C h a p t e r s i x 7 . 6 . 1 P r e p a r a t i o n o f 3 - ( p - b r o m o p h e n y l ) - 1 - n a p h t h o l ( 1 6 c ) . 7 . 6 . 1 . 1 P r e p a r a t i o n o f 1 6 m b y c o n d e n s i n g 5 9 w i t h P h B r u s i n g A l B r 3 O H O H 0 3 P M W C O 3 e q A l B r 3 r 2 5 ° c , 3 . 5 h 0 5 9 3 ' 1 6 c B r A 5 0 m L 3 - n e c k fl a s k e q u i p p e d w i t h a s t i r r e r b a r w a s c h a r g e d w i t h A l B r 3 ( 2 . 2 3 1 g , 8 . 3 6 m m o l ) a n d t h e n fi l l e d w i t h a r g o n . B r o m o b e n z e n e ( 5 m L ) w a s i n j e c t e d a n d s t i r r e d t o d i s s o l v e . T h e c o l o r c h a n g e d t o r e d . A s o l u t i o n o f 5 9 ( 0 . 6 6 1 7 g , 3 . 0 m m o l ) i n 1 2 m L b r o m o b e n z e n e w a s i n j e c t e d t o t h e t o t h e fl a s k o v e r a p e r i o d o f 1 0 m i n . T h e c o l o r c h a n g e d t o d a r k b r o w n t h e n d a r k g r e e n . T h e r e a c t i o n w a s s t i r r e d f o r 3 . 5 h b e f o r e i t w a s p o u r e d t o 5 0 m L 6 N H C I a t 0 ° C , w h i c h w a s e x t r a c t e d w i t h 5 0 m L e t h e r t w i c e . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 a n d fi l t e r e d . A l l s o l v e n t s f r o m t h e fi l t r a t e w e r e r e m o v e d i n v a c u o t o g e t a b l a c k t a r r y m i x t u r e . T h i s m a t e r i a l w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o c o l u m n , e l u t e d b y a m i x t u r e o f h e x a n e s w i t h E t O A c ( 1 0 : 1 ) t o g e t a y e l l o w s o l i d ( 0 . 5 7 5 9 ) . 1 H - N M R s p e c t r u m s h o w e d i t w a s a m i x t u r e . I t w a s c r y s t a l l i z e d e i t h e r i n b o i l i n g C H 2 C I 2 / h e x a n e s , o r i n b o i l i n g m i n i m u m a m o u n t o f a c e t i c a c i d , o r t o l u e n e , t h e f o r m e d 3 2 5 w h i t e c r y s t a l w a s s t i l l a m i x t u r e . 7 . 6 . 1 . 2 P r e p a r a t i o n o f 1 6 m v i a W u l f f - D 6 t z b e n z a n n u l a t i o n r e a c t i o n 1 ) T H F , - 7 8 ° C , 1 h ( C H 3 0 ) 2 8 0 2 _ C r ( C O ) s l > 7 2 ) C r ( C O ) 6 , - 7 8 - 2 5 ° C , 1 2 h K 2 0 0 3 . 2 4 h p h O M e 1 4 a 6 6 % P r e p a r a t i o n o f p e n t a c a r b o n y l [ 1 - p h e n y l ( m e t h o x y ) c h r o m i u m ] c a r b e n e 1 4 a . T o a fl a m e - d r i e d 5 0 0 m L 3 - n e c k e d r o u n d - b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a s t i r r e r b a r a n d a n a d d i t i o n f u n n e l w a s fi l l e d w i t h a r g o n , a n d P h L i ( 1 6 m L , 1 . 8 M , 2 8 . 8 m m o l ) w a s i n j e c t e d f o l l o w e d b y 2 0 0 m L o f f r e s h l y d i s t i l l e d T H F u n d e r p o s i t i v e p r e s s u r e o f N 2 . A s t h e s o l u t i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C i n d r y i c e / a c e t o n e b a t h a n d t h e t e m p e r a t u r e w a s e q u i l i b r a t e d f o r 1 h w h i l e s t i r r i n g , C r ( C O ) 6 ( 6 . 0 3 g , 2 7 . 4 m m o l ) w a s a d d e d t h r o u g h a p o w d e r f u n n e l a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e o v e r n i g h t u n d e r p o s i t i v e N 2 . T o t h i s d a r k b r o w n r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d K 2 C 0 3 ( 6 . 2 g , 4 5 m m o l ) a n d ( C H 3 0 ) 2 S O 2 ( 4 2 m L , 4 5 m m o l ) a n d t h e r e s u l t i n g r e d s u s p e n s i o n w a s s t i r r e d f o r 2 4 h b e f o r e i t w a s s u c t i o n fi l t e r e d t h r o u g h a 2 . 5 c m b e d o f p a c k e d C e l i t e b y a B i J c h n e r f u n n e l . B o t h t h e fl a s k a n d t h e f u n n e l w e r e r i n s e d w i t h 1 0 0 m L o f C H 2 C I 2 t i l l t h e fi l t r a t e w a s l i g h t y e l l o w . T h e o r g a n i c s o l v e n t w a s r e m o v e d i n v a c u o , t h e r e s u l t i n g r e d o i l w a s l o a d e d o n a s i l i c a g e l c o l u m n , e l u t e d w i t h h e x a n e s t o g e t 5 . 6 4 g ( 1 8 . 0 5 m m o l , 6 6 % ) 1 4 a a s r e d s o l i d . 3 2 6 B r I 2 m T o H l F % , P 2 ( d 5 P ° P C h , 3 ) 4 , 5 . 2 4 h , 5 — m o l % T C M u S l , E t 3 N 1 1 5 A ' B r H K H O . 2 5 ° ~ C M e O C : _ 6 3 b P r e p a r a t i o n o f 4 - b r o m o p h e n y l a c e t y l e n e 6 3 b . T o a 2 5 0 m L fl a m e - d r i e d fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d t h e C u l ( 0 . 2 3 2 g , 1 . 2 m m o l ) , P d ( P P h 3 ) 2 C l 2 ( 0 . 3 1 5 g , 0 . 4 5 m m o l ) a n d 4 - i o d o b r o m o b e n z e n e ( 6 . 2 4 g , 2 2 m m o l ) . T h e fl a s k w a s t h e n c o n n e c t e d t o v a c u u m a n d t h e n fi l l e d w i t h a r g o n w i t h a n a r g o n b a l l o o n o n i t . F o l l o w i n g t h e a d d i t i o n o f T H F ( 4 0 m L ) a n d T E A ( 1 2 m L , 8 6 . 6 m m o l ) , i t w a s c o o l e d d o w n t o 0 ° C a n d s t i r r e d f o r 1 h . T h e n t r i m e t h y l s i l y l a c e t y l e n e ( 3 . 1 m L , 2 2 m m o l ) w a s a d d e d s l o w l y o v e r 3 0 m i n . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 4 h . T h e c r u d e m i x t u r e w a s fi l t e r e d v i a C e l i t e w h i c h w a s w a s h e d w i t h E t O A c ( 3 0 0 m L ) . A f t e r r e m o v a l o f m o s t o f t h e s o l v e n t b y r o t a r y e v a p o r a t i o n , t h e r e s i d u e w a s p u t o n c o l u m n m a d e b y s i l i c a g e l w i t h h e x a n e s , w h i c h w a s e l u t e d b y h e x a n e s t o g e t 5 . 3 4 5 g ( 2 1 . 1 m m o l , 9 5 . 7 % ) o f 1 1 5 a s a w h i t e s o l i d . 1 1 5 ( 7 . 1 2 5 g , 2 8 . 1 m m o l ) w a s t a k e n u p i n 1 3 0 m L M e O H a n d t r e a t e d w i t h K O H ( 3 . 7 2 g , 6 6 . 3 m m o l ) i n a 2 5 0 m L fl a s k . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h t o g i v e c o m p l e t e c o n v e r s i o n a s m o n i t o r e d b y T L C . T o t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s a d d e d 2 0 0 m L H 2 0 a n d t h i s w a s f o l l o w e d b y e x t r a c t i o n w i t h 3 2 0 . T h e o r g a n i c l a y e r w a s d r i e d o v e r M g S O 4 a n d c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e 6 3 b a s o f f - w h i t e s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y s i l i c a g e l c h r o m a t o g r a p h y ( h e x a n e s a s e l u e n t ) a f f o r d e d 6 3 b ( 3 . 7 0 g , 2 0 . 4 m m o l ) a s w h i t e s o l i d i n 7 2 . 6 % y i e l d . 3 2 7 S p e c t r a l d a t a f o r 1 1 5 : w h i t e s o l i d , m p 6 0 - 6 1 ° C , 1 5 5 R f = 0 . 5 0 ( h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 0 . 2 5 ( s , 9 H ) , 7 . 3 1 ( d , 2 H , J = 8 . 6 H z ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J = 8 . 6 H z ) ; 1 3 C N M R ( C D C I 3 7 5 M H z ) 6 - 0 . 1 5 , 9 5 . 5 3 , 1 0 3 . 8 1 , 1 2 2 . 0 0 , 1 2 2 . 7 2 , 1 3 1 . 4 2 , 1 3 3 . 3 5 ; S p e c t r a l d a t a f o r 6 3 b : w h i t e s o l i d , m p 6 4 - 6 5 ° C , R f = 0 . 5 0 ( h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 3 . 0 7 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 ( d , 2 H , J = 8 . 5 H z ) , 7 . 4 2 ( d , 2 H , J = 8 . 6 H z ) . O A c B r B r O M e + ( Q C ) 5 C r 1 ) T H F , 5 5 ° C , 4 h = 2 ) 2 e q . A 0 2 0 , 2 e q . E t 3 N \ \ 5 5 ° C , 1 2 h 6 3 b 1 4 a O M e 1 5 c P r e p a r a t i o n o f 2 - ( 4 - b r o m o p h e n y l ) - 4 - m e t h o x y n a p h t h a l e n y l a c e t a t e 1 5 c . T o a 2 5 0 m L fl a m e - d r i e d fl a s k fi l l e d w i t h a r g o n w a s a d d e d c a r b e n e c o m p l e x 1 4 a ( 4 . 5 3 g , 1 4 . 5 m m o l ) a n d 4 0 m L d r y T H F . T h e fl a s k w a s p u t i n t o a 5 5 ° C o i l b a t h . A c e t y l e n e 6 3 b ( 3 . 7 0 g , 2 0 . 4 m m o l ) i n d r y T H F ( 6 0 m L ) w a s i n j e c t e d o v e r 3 h u n d e r p o s i t i v e p r e s s u r e o f N 2 T h e c o n t e n t s w e r e s t i r r e d f o r a n o t h e r h o u r . A c 2 O ( 5 m L , 6 4 . 6 m m o l ) a n d E t h ( 7 . 5 m L , 5 4 m m o l ) w e r e a d d e d , t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d a t 5 5 ° C f o r 1 2 h . T h e fl a s k w a s t h e n c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e . T h e p r e c i p i t a t e w a s r e m o v e d b y C e l i t e fi l t r a t i o n , w a s h e d w i t h E t O A c ( 1 0 0 m L ) . T h e fi l t r a t e w a s c o l l e c t e d b r o u g h t t o d r y n e s s i n v a c u o . T h e r e s i d u e w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 , l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n a n d e l u t e d b y a m i x t u r e o f 1 : 1 5 E t O A c / h e x a n e s t o g i v e ( 4 . 6 4 g , 1 2 . 5 m m o l , 8 6 . 3 % ) a s a l i g h t y e l l o w s o l i d . 3 2 8 S p e c t r a l d a t a f o r 1 5 c : w h i t e s o l i d , m p 1 3 7 — 1 3 8 ° C ; 1 8 f R , = 0 . 3 3 ( 1 : 9 E t O A c / H e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 8 2 . 2 5 ( s , 3 H ) , 4 . 0 4 ( s , 3 H ) , 6 . 8 2 ( s , 1 H ) , 7 . 4 8 ( d , 2 H , J = 7 . 6 H z ) , 7 . 5 8 - 7 . 6 5 ( m , 4 H ) , 7 . 8 3 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) , 8 . 3 9 ( d , 1 H , J = 7 . 8 H z ) . B 0 B r 0 . 3 e q . A I C I 3 , 1 0 e q . n P r S H _ D C E , 2 5 ° C , 1 2 h T O M e 1 5 c O H 1 6 c 7 9 . 5 % P r e p a r a t i o n o f 3 - ( 4 - b r o m o p h e n y 0 n a p h t h o l 1 6 m . T o a 1 0 0 m L 3 - n e c h fl a s k fl u s h e d w i t h N 2 w a s a d d e d s t i r r e r b a r , A I C I 3 ( 6 . 0 g , 4 1 . 6 m m o l ) , 4 0 m L D C E a n d n - P r S H ( 8 m L , 8 8 m m o l ) . I t w a s s t i r r e d f o r 2 0 m i n b e f o r e 1 5 c ( 4 . 6 4 5 g , 1 2 . 5 m m o l ) i n 1 5 m L D C E w a s a d d e d o v e r a p e r i o d o f 1 5 m i n . I t w a s s t i r r e d f o r 1 2 h a t 2 5 ° C . T h e r e a c t i o n w a s q u e n c h e d b y s l o w a d d i t i o n o f H C I ( 3 N , 5 0 m L w i t h 1 0 0 9 i c e ) . I t w a s s t i r r e d a n d 5 0 m L o f C H 2 C I 2 w a s u s e d t o d i l u t e i t . T h e o r g a n i c l a y e r w a s c o l l e c t e d , a n d t h e a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w i t h C H 2 C I 2 ( 1 0 0 m L x 2 ) . T h e c o m b i n e d o r g a n i c l a y e r w a s w a s h e d i n t u r n w i t h N a H C O a ( a q . s a t . ) a n d b r i n e , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . T h e fi l t r a t e w a s c o n c e n t r a t e d u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e t o g i v e t h e c r u d e p r o d u c t a s a b r o w n s o l i d . P u r i fi c a t i o n b y d i s s o l v i n g i t i n C H 2 C I 2 a n d l o a d e d i t o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n , e l u t e d b y a m i x t u r e o f 1 : 2 : 2 0 E t O A c / C H 2 C I 2 / h e x a n e s t o g i v e t h e p r o d u c t 1 6 c ( 3 . 0 g , 9 . 9 5 m m o l , 7 9 . 5 % ) a s a w h i t e s o l i d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 c : w h i t e s o l i d , m p 1 6 8 - 9 ° C ; 1 8 f R , = 0 . 4 3 ( 1 : 3 3 2 9 B r + 0 O H m i n e r a l o i l ( 0 . 9 2 M ) T B r 0 1 6 ¢ 1 1 1 1 1 6 E t O A c / h e x a n e s ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 5 . 4 0 ( s , 1 H ) , 7 . 0 5 ( d , 1 H , J = 1 . 5 H z ) , 7 . 5 2 - 7 . 6 3 ( m , 7 H ) , 7 . 8 8 ( d d , 1 H , J = 1 . 6 , 7 . 9 H z ) , 8 . 2 2 ( d d , 1 H , J = 1 . 2 , 8 . 1 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 0 7 . 9 7 , 1 1 8 . 7 0 , 1 2 1 . 4 7 , 1 2 1 . 7 3 , 1 2 3 . 6 6 , 1 2 5 . 6 0 , 1 2 7 . 0 9 , 1 2 8 . 0 2 , 1 2 8 . 8 4 , 1 3 1 . 9 2 , 1 3 4 . 9 1 , 1 3 7 . 6 3 , 1 3 9 . 8 2 , 1 5 1 . 8 4 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 2 3 1 b r v s , 1 6 0 3 m , 1 4 0 0 s c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 0 M + ( 6 2 , 8 1 B r ) , 2 9 8 M * ( 1 0 0 , 7 9 B r ) , 1 9 1 ( 3 0 ) , 1 8 9 ( 8 4 ) , 1 6 3 ( 1 2 ) , 1 0 9 ( 2 5 ) , 9 5 ( 6 0 ) , 8 2 ( 2 0 ) , 6 2 ( 1 2 ) . A n a l . c a l c d f o r C 1 5 H 1 1 B r O : C , 6 4 . 2 4 ; H , 3 . 7 1 . F o u n d : C , 6 4 . 3 0 ; H , 3 . 3 3 . 7 . 6 . 1 . 3 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f 1 1 1 b y o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 a w i t h 1 6 c 1 6 a , 2 . 8 s q P h O O H 1 6 5 ° C , a i r fl o w 0 . 1 5 U m i n , t i m e _ O i l b a t h w a s h e a t e d t o 1 6 5 ° C w h i l e s t i r r i n g w i t h a m a g n e t i c s t i r . 1 6 a ( 2 . 0 7 6 g , 9 . 4 m m o l ) a n d 1 6 c ( 1 . 0 0 7 g , 3 . 3 7 m m o l ) w a s i n t r o d u c e d i n t o a 1 0 0 L 3 - n e c k e d r o u n d b o t t o m fl a s k e q u i p p e d w i t h a 6 0 x 1 8 m m o v a l m a g n e t i c s t i r b a r a n d a 4 0 0 m m A l l i h n w a t e r c o o l e d c o n d e n s e r , f o l l o w e d b y 2 5 m L l i g h t m i n e r a l o i l t h r o u g h t h e s a m e f u n n e l . A n e e d l e w a s i n t r o d u c e d i n t o t h e fl a s k v i a t h e s e c o n d n e c k t o a b o u t 5 c m a b o v e t h e s u r f a c e o f n a p h t h o l a n d w a s u s e d t o p r o v i d e a s t r e a m o f h o u s e a i r w h i c h w a s m a i n t a i n e d a t a fl o w r a t e o f 0 . 1 5 U m i n . T h e t h i r d n e c k w a s s e a l e d w i t h a r u b b e r s e p t u m . T h e s t i r r e r b a r i n t h e o i l b a t h w a s r e m o v e d b e f o r e 3 3 0 i t h e fl a s k w a s p u t i n t o i t t o w a r m u p f o r a b o u t 1 5 m i n t i l l s o l i d m e l t e d . A i r fl o w w a s a l l o w e d t o b l o w i n t o t h e fl a s k w h i l e t h e c o n t e n t s w e r e s t i r r e d a s f a s t a s p o s s i b l e . T h e r e a c t i o n w a s k e p t a t s a m e t e m p e r a t u r e f o r 2 4 h , a n d t h e a i r fl o w w a s s w i t c h e d t o N 2 . T h e fl a s k w a s r e m o v e d f r o m t h e o i l b a t h a n d c o o l e d t o a m b i e n t t e m p e r a t u r e b e f o r e h e x a n e s ( 1 0 0 m L ) w a s a d d e d t o t h e fl a s k . T h e m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 3 0 m i n a n d t h e n i t w a s c o o l e d d o w n t o - 2 0 ° C o v e r n i g h t b e f o r e t h e s o l i d w a s c o l l e c t e d b y s u c t i o n fi l t r a t i o n . T h e c r u d e p r o d u c t w a s d r i e d o n h i g h v a c u u m . T h e c r y s t a l l i z a t i o n i n C H 2 C I 2 , o r s i l i c a g e l c o l u m n s ( E t O A c / C H 2 C l 2 / h e x a n e s = 1 : 2 : 2 0 a s e l u e n t ) , o r p r e p a r a t i v e T L C u s i n g t h e s a m e e l u t e n t a l l f a i l e d t o s e p a r a t e t h i s m i x t u r e . 7 . 6 . 1 . 4 A t t e m p t e d p r e p a r a t i o n o f 1 1 4 b y a l k y l a t i o n o f 9 a w i t h a l l y l b r o m i d e P h ! O H W E N - 2 2 9 2 P h ! 0 V P h ! 0 V p h O H K 2 0 0 3 , a c e t o n e 7 P h O H O 0 r e fl u x . 1 2 h 0 + P h 0 A O 9 3 O 1 1 4 O 1 1 7 I n a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k fi t t e d w i t h a r e fl u x c o n d e n s e r a r e p l a c e d o f S - 9 a ( 4 . 3 8 g , 1 0 m m o l ) a n d 2 0 m L o f a c e t o n e . T h e m i x t u r e i s w a r m e d o n a s t e a m b a t h t o d i s s o l v e t h e e n t i r e s o l i d . T h e s o l u t i o n i s c o o l e d t o r o o m t e m p e r a t u r e , a n d 2 . 0 7 g K 2 C 0 3 ( 1 5 m m o l ) i s a d d e d f o l l o w e d b y 1 . 0 4 m L ( 1 2 m m o l ) o f a l l y l b r o m i d e . T h e m i x t u r e i s s t i r r e d a t r e fl u x i n g t e m p e r a t u r e f o r 2 0 h o u r s . T L C s h o w e d a l l S - 9 a w a s c o n s u m e d w i t h t w o n e w p r o d u c t s f o r m e d w i t h R , = 0 . 6 2 f o r o n e o f t h e m a n d 3 3 1 . _ . R f = 0 . 6 8 f o r a n o t h e r ( 1 : 3 E t O A c I h e x a n e s ) . A f t e r fi l t r a t i o n , a s m u c h o f t h e a c e t o n e a s p o s s i b l e i s r e m o v e d i n v a c u o . T h e r e s i d u a l i s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a c o l u m n . I t i s r i n s e d w i t h E t O A c / C H 2 C l 2 / h e x a n e s = 1 : 2 : 2 0 t o g e t 1 . 2 5 9 y e l l o w s o l i d , w h i c h w a s d i s s o l v e d i n C D C I 3 a n d t h e 1 H - N M R s p e c t r u m s h o w e d i t w a s a m i x t u r e . T L C s h o w e d t w o n e w c o m p o n e n t s ( R ; = 0 . 3 4 a n d R r = 0 . 5 6 ( 1 : 3 E t O A c I h e x a n e s ) ) f o r m e d . 7 . 6 . 1 . 5 P r e p a r a t i o n o f 6 0 w i t h t o l u e n e a s t h e s o l v e n t O H O H 2 . 5 e q A l B r 3 + > 0 0 C L 2 5 ° C , 1 . 2 5 h 0 O 0 C l C H 3 4 2 4 2 . 5 % 6 0 C o m p o u n d 6 0 ( 3 1 7 m g , 1 . 3 5 m m o l , 4 2 . 5 % ) w a s p r e p a r e d w i t h t h e p r o c e d u r e u s e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f 1 6 b d e s c r i b e d i n S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 1 . T h e r e a c t i o n w a s c a r r i e d o u t w i t h 5 6 8 m g ( 3 . 1 8 m m o l ) o f 4 2 a n d 2 . 1 6 g A l B r 3 ( 8 . 1 3 m m o l ) i n 1 0 m L t o l u e n e . S p e c t r a l d a t a f o r 6 0 : o f f - w h i t e s o l i d , m p 1 3 5 - 1 3 6 ° C , R f - 0 . 2 4 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H Z ) 6 2 . 4 6 ( s , 3 H ) , 5 . 3 3 ( s , 1 H ) , 7 . 1 2 ( d , 1 H , J = 1 . 4 6 H z ) , 7 . 3 1 ( s , 1 H ) , 7 . 3 3 ( s , 1 H ) , 7 . 4 8 - 7 . 5 8 ( m , 2 H ) , 7 . 6 1 ( s , 1 H ) , 7 . 6 4 ( s , 1 H ) , 7 . 6 8 ( 3 , 1 H ) , 7 . 8 9 - 7 . 9 1 ( m , 1 H ) , 8 . 1 8 - 8 . 2 2 ( m , 1 H ) ; 1 3 0 N M R ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 3 1 . 3 7 , 1 0 8 . 6 0 , 1 1 8 . 6 8 , 1 2 1 . 6 6 , 1 2 3 . 6 6 , 1 2 5 . 4 2 , 1 2 7 . 0 9 , 1 2 7 . 3 6 , 1 2 8 . 2 1 , 1 2 9 . 8 0 , 1 3 5 . 2 4 , 1 3 7 . 5 4 , 1 3 8 . 2 4 , 1 3 9 . 0 8 , 1 5 1 . 8 9 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 4 1 b r v s , 1 6 8 4 m , 3 3 2 1 6 5 3 s , 1 6 1 6 m , 1 5 5 8 m , 1 5 4 1 w , 1 5 0 6 w , 8 1 2 m c m ' 1 ; m a s s S p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 5 . 1 ( 7 2 ) , 2 3 4 . 0 M * ( 1 0 0 ) , 2 3 2 . 8 ( 6 0 ) , 2 0 1 . 9 ( 6 1 ) , 1 8 8 . 9 ( 8 5 ) , 1 6 4 . 8 ( 4 0 ) , 1 3 8 . 9 ( 2 0 ) , 1 1 5 . 0 ( 3 5 ) , 1 0 7 . 2 ( 6 5 ) , 8 8 . 5 ( 3 5 ) , 6 3 . 5 ( 2 5 ) , 5 1 . 0 ( 2 0 ) , 4 0 . 9 ( 4 5 ) . H R M S c a l c d f o r C 1 7 H 1 3 0 m / z 2 3 3 . 0 9 6 6 , m e a s 2 3 3 . 0 9 6 8 . 7 . 6 . 2 P r e p a r a t i o n o f 1 6 c - w v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n w i t h t h e p r o c e d u r e g i v e n f o r 1 6 a i n s e c t i o n 7 . 2 . 5 . 3 7 . 6 . 2 . 1 P r e p a r a t i o n o f 1 6 0 v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f 1 8 0 O H F C 3 0 0 . 2 P h C C H ( 6 3 a , 1 . 3 e q ) F ( 3 5 e 9 ) ( i - P r C O ) 2 O ( 2 e q ) K O H , H 2 0 _ 0 ‘ 0 H 9 0 ° C , 1 h 1 9 0 ° C , 4 8 h T 1 0 0 ° C , 1 2 h T P h 1 8 0 , 1 . 8 7 g 1 6 0 , 2 . 2 0 g ( 1 2 . 1 m m o l ) ( 9 . 2 3 m m o l ) 7 5 . 9 % S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 0 : y e l l o w c o t t o n - l i k e s o l i d ; m p 8 5 — 8 7 ° C , R f = 0 . 2 2 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 8 5 . 3 0 ( s , 1 H ) , 7 . 1 2 ( s , 1 H ) , 7 . 3 0 ( t d , 1 H , 3 a n = 8 . 6 , 3 J H H = 8 . 6 , 4 J H H = 2 . 7 H z ) , 7 . 4 1 ( t , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 4 9 ( t , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 6 5 - 7 . 7 0 ( m , 3 H ) , 7 . 8 2 ( d d , 1 H , 3 a n = 1 0 , 4 J , . , . = 2 . 5 H z ) , 7 . 8 6 ( d d , 1 H , 3 J H H = 9 . 0 , 3 J F H = 5 . 6 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 1 0 5 . 8 7 ( 2 J 0 ) : = 2 2 . 8 ) , 1 0 9 . 3 9 , 1 1 7 . 5 3 ( 2 J 0 ) . - = 2 5 . 4 ) , 1 1 8 . 9 0 , 1 2 4 . 5 2 ( 3 J 0 ) : = 9 . 3 ) , 1 2 7 . 4 9 , 1 2 7 . 7 8 , 1 2 9 . 1 4 , 1 3 0 . 6 2 ( 3 J 0 ) . - = 8 . 8 ) , 1 3 2 . 2 0 , 1 3 8 . 4 0 , 1 3 8 . 4 2 , 1 4 0 . 8 8 , 1 5 1 . 4 8 ( ‘ J C F = 5 . 2 ) , 1 5 9 . 7 2 , 1 6 0 . 6 9 ( ’ J C F = 2 4 5 . 4 ) ; I R ( t h i n fi l m ) 3 3 0 8 b r w , 1 6 0 8 s , 1 5 0 1 v s , 1 4 1 4 m , 1 2 4 2 w , 1 1 7 3 s , 8 7 3 m , 7 6 1 m c m ” ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 3 8 . 5 M + ( 7 3 ) , 2 3 7 . 6 ( 1 0 0 ) , 2 0 9 . 3 ( 3 0 ) , 2 0 8 . 5 ( 2 8 ) , 2 0 7 . 3 ( 1 4 ) , 2 0 6 . 5 , ( 1 5 ) , 1 8 2 . 5 ( 1 0 ) , 1 0 3 . 4 ( 1 1 ) , 4 0 . 3 ( 1 0 ) , 3 9 . 5 ( 2 6 ) . H R M S c a l c d f o r C 1 5 H 1 g O F m / 2 2 3 7 . 0 7 1 6 , m e a s 2 3 7 . 0 7 1 9 . A n a l . 3 3 3 c a l c d f o r C r a n F O : C , 8 0 . 6 6 ; H , 4 . 6 5 . F o u n d : C , 8 0 . 1 3 ; H , 4 . 7 4 . 7 . 6 . 2 . 2 P r e p a r a t i o n o f 1 6 p v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f 1 8 p O H s o c ] 2 P h C C H ( 6 3 a , 1 . 3 e q ) B r 8 m ( 3 , 6 3 9 2 ( i - P r C O ) 2 O ( 2 e q ) _ K O H , H 2 0 _ r 0 0 O H 9 0 ° C , 1 h 1 9 0 ° C , 4 8 h ' 1 0 0 ° C . 1 2 h T P h 1 8 p , 2 . 6 0 g 1 6 p , 1 . 7 6 g ( 1 2 . 1 m m o l ) ( 5 . 8 8 m m o l ) 4 8 . 7 % S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 p : n e e d l e - l i k e y e l l o w c r y s t a l ; m p 9 7 - 9 8 ° C ; R f = 0 . 2 4 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 5 . 3 0 ( s , 1 H ) , 7 . 0 7 ( s , 1 H ) , 7 . 4 0 ( t , M 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 4 1 ( t , 2 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 5 8 ( d d , 1 H , J : 8 . 5 , 2 . 0 H z ) , 7 . 6 1 ( s , 1 H ) , 7 . 5 3 ( d , 2 H , J = 8 . 0 H z ) , 7 . 7 1 ( d , 1 H , J = 9 . 0 H z ) , 8 . 3 8 ( s , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 0 9 . 5 3 , 1 1 8 . 8 7 , 1 1 9 . 5 7 , 1 2 4 . 5 3 , 1 2 4 . 8 8 , 1 2 7 . 5 0 , 1 2 7 . 9 7 , 1 2 9 . 1 8 , 1 2 9 . 8 7 , 1 3 0 . 5 7 , 1 3 3 , 5 9 , 1 3 9 . 6 1 , 1 4 0 . 7 1 , 1 5 1 . 0 7 . I R ( t h i n fi l m ) 3 5 2 0 b r w , 1 5 8 8 s , 1 4 9 3 m , 1 4 0 7 m , 1 3 7 7 w , 1 0 8 9 m , 8 6 5 m c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 0 . 9 ( 1 3 ) , 2 9 9 . 8 M * ( 8 1 B r , 9 8 ) , 2 9 7 . 8 M “ ( 7 9 B r , 1 0 0 ) , 1 9 1 . 3 ( 8 ‘ B r , 2 7 ) , 1 9 0 . 5 ( 8 ‘ B r , 4 0 ) , 1 8 9 . 3 , ( 7 9 B r , 4 1 ) , 1 8 8 . 5 ( 7 9 B r , 4 0 ) , 1 5 0 . 0 ( 1 3 ) , 1 4 9 . 1 ( 1 4 ) , 9 4 . 9 ( 3 4 ) , 9 3 . 9 ( 4 0 ) , 3 9 . 5 ( 3 7 ) . H R M S c a l c d f o r C 1 6 H 1 0 0 7 g B r m / z 2 9 6 . 9 9 1 5 , m e a s 2 9 6 . 9 9 1 3 . 7 . 6 . 2 . 3 P r e p a r a t i o n o f 1 6 q v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f 1 8 q O O H S O C I 2 P h I C C H ( 6 3 a , 1 . 3 S C I ) O H ( 3 . 6 e q ) ; ( I - P r C O ) 2 0 ( 2 e q ) : K O H . H 2 0 2 0 0 P h B r 9 0 ° C , 1 h 1 9 0 ° C , 4 8 h 1 0 0 ° C , 1 2 7 7 1 8 q , 2 . 6 0 g 3 ' 1 6 q , 3 . 0 3 9 ( 1 2 - 1 " “ 0 0 ( 1 0 . 1 m m o l ) 8 3 . 9 % S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 q : c o t t o n - l i k e w h i t e s o l i d ; m p 1 3 0 - 1 3 1 ° C ; R f = 0 . 1 4 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H Z ) 6 5 . 4 6 ( s , 1 H ) , 7 . 1 5 ( s , 1 H ) , 7 . 3 2 ( t , 3 3 4 O O ( H S 3 O . C 6 I e 2 q ) _ - 1 ) P ( 1 h - 0 i 9 C P C C C r ° H O , 3 6 O ( 2 8 ) 4 h a ( , 2 1 . e 3 q ) B Q ) M 6 0 0 O H 0 + M P 9 h 0 P h H C o p n 1 H , J = 1 0 H z ) , 7 . 4 2 ( t , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 4 9 ( t , 2 H , J = 7 . 7 H z ) , 7 . 7 1 - 7 . 7 3 ( m , 2 H ) , 7 . 8 3 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 8 . 0 6 ( d , 1 H , J = 0 . 5 H z ) , 8 . 2 2 ( d , 1 H , J = 8 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 1 0 9 . 4 0 , 1 1 8 . 3 7 , 1 2 1 . 8 5 , 1 2 3 . 2 1 , 1 2 5 . 0 8 , 1 2 5 . 6 6 , 1 2 7 . 7 2 , 1 2 8 . 0 4 , 1 2 9 . 1 5 , 1 3 1 . 3 3 , 1 3 3 . 6 9 , 1 4 0 . 5 1 , 1 4 0 . 8 9 , 1 5 2 . 1 2 . I R ( t h i n fi l m ) 3 4 8 5 b r v s , 1 6 5 3 s , 1 6 3 5 s , 1 5 5 8 m , 1 3 9 4 w c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 0 0 . 1 M * ( 8 ‘ B r , 8 5 ) , 2 9 8 . 1 ( 7 9 B r , 8 0 ) , 2 9 7 . 3 ( 5 5 ) , 2 1 8 . 1 ( 1 0 ) , 1 9 1 ( 3 8 ) , 1 8 9 ( 1 0 0 ) , 1 4 9 ( 1 5 ) , 9 4 . 0 ( 4 0 ) . A n a l . c a l c d f o r C 1 5 H 1 4 B r O : C , 6 4 . 2 4 ; H , 3 . 7 1 . F o u n d : C , 6 4 . 5 6 ; H , 3 . 7 9 . 7 . 6 . 2 . 4 P r e p a r a t i o n o f 1 6 r v i a t h e C A E C c a s c a d e r e a c t i o n o f 1 8 r M e O 9 0 ° C . 1 h 2 ) K O H , H 2 O 1 8 r , 2 . 0 1 g 1 0 0 ° C , 1 2 h 1 6 r , 2 . 0 5 9 9 2 r , 0 . 7 8 3 9 ( 1 2 - 1 m m o l ) ( 8 . 2 1 m m o l ) , 6 7 . 9 % ( 2 . 2 2 m m o l ) , 1 8 . 5 % S p e c t r a l d a t a f o r 1 6 r : y e l l o w s o l i d ; m p 7 8 - 7 9 ° C ; R f = 0 . 1 3 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 3 . 9 8 ( s , 3 H ) , 5 . 4 7 ( b r , s , 1 H ) , 7 . 0 8 ( s , 1 H ) , 7 . 2 2 ( d d , 1 H , J = 4 . 0 , 2 . 5 H z ) , 7 . 3 7 ( t , 1 H , J = 6 . 5 H z ) , 7 . 4 7 ( t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 5 0 ( s , 1 H ) , 7 . 6 2 ( s , 1 H ) , 7 . 6 6 ( d , 2 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 7 8 ( d , 1 H , J = 4 . 0 H z ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 6 8 , 1 0 0 . 1 7 , 1 0 9 . 1 1 , 1 1 8 . 8 8 , 1 1 9 . 9 9 , 1 2 4 . 7 5 , 1 2 7 . 3 8 , 1 2 7 . 4 3 , 1 2 9 . 0 5 , 1 2 9 . 9 0 , 1 3 0 . 7 4 , 1 3 6 . 7 4 , 1 4 1 . 2 1 , 1 5 1 . 0 5 , 1 5 7 . 7 3 . I R ( t h i n fi l m ) 3 4 6 8 b r v s , 1 6 5 8 s , 1 6 4 1 s , 1 5 0 0 m , 1 4 0 2 w , 1 2 5 7 m , 1 0 3 2 w , 7 6 1 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 2 5 1 . 4 ( 1 0 ) , 2 5 0 . 1 M " ( 1 0 0 ) , 2 0 7 . 1 ( 5 5 ) , 1 7 8 . 1 ( 4 2 ) , 1 7 6 . 1 ( 1 5 ) , 1 2 4 . 9 ( 1 2 ) , 7 6 . 4 ( 7 ) . A n a l . c a l c d f o r C 1 7 H 1 4 O 2 : C , 8 1 . 5 8 ; H , 5 . 7 2 . 3 3 5 F o u n d : C , 8 1 . 1 2 ; H , 5 . 4 1 . S p e c t r a l d a t a f o r 9 2 r : y e l l o w s o l i d , m p 2 0 5 - 2 0 7 ° C , R r = 0 . 1 9 ( 1 : 5 E t O A c / h e x a n e s ) ; 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H z ) 6 3 . 8 1 ( s , 3 H ) , 5 . 2 6 ( b r , s , 1 H ) , 6 . 9 0 ( d , 2 H , J = 9 . 0 H z ) , 7 . 1 3 ( d , 2 H , J = 9 . 0 H z ) , 7 . 1 2 - 7 . 1 6 ( m , 2 H ) , 7 . 1 9 - 7 . 2 2 ( m , 2 H ) , 7 . 2 9 ( d d , 2 H , J = 9 . 5 H z , J = 1 . 5 H z ) , 7 . 3 8 ( t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 4 7 ( t , 2 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 7 0 ( d , 2 H , J = 7 . 5 H z ) ; 1 3 C ( C D C l a , 7 5 M H z ) 6 5 5 . 4 6 , 1 1 3 . 0 6 , 1 1 4 . 8 9 , 1 2 1 . 5 0 , 1 2 6 . 7 4 , 1 2 7 . 3 3 , 1 2 7 . 4 9 , 1 2 7 . 8 0 , 1 2 7 . 8 7 , 1 2 7 . 9 9 , 1 2 9 . 0 3 , 1 2 9 . 9 1 , 1 3 2 . 3 4 , 1 4 0 . 7 4 , 1 4 1 . 4 5 , 1 4 1 . 9 1 , 1 4 3 . 0 1 , 1 5 3 . 7 7 , 1 5 9 . 3 7 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 2 9 b r v s , 1 6 5 3 s . 1 5 5 8 m , 1 4 5 6 w , 1 2 4 6 w , 1 1 7 8 w c m “ ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 3 5 1 . 9 M + ( 1 0 0 ) , 2 7 0 . 1 ( 9 0 ) , 2 3 9 . 1 ( 3 0 ) , 2 0 2 . 1 ( 1 8 ) , 1 6 5 . 3 ( 1 5 ) , 1 4 4 . 7 ( 2 5 ) , 1 1 9 . 7 ( 1 6 ) , 7 7 . 2 ( 1 5 ) , 4 3 . 0 ( 2 2 ) . H R M S c a l c d f o r 0 2 5 H 1 9 0 2 m / z 3 5 1 . 1 3 8 5 , m e a s 3 5 1 . 1 3 7 9 . 7 . 6 . 3 P r e p a r a t i o n o f 1 3 1 b y d i - m e t h y l a t i o n o f 9 a w i t h M e l a n d N a H O H O H O . N a H , C H 3 I ; T H F , 2 5 ° C P h P h 9 a I n a 1 0 0 m L r o u n d b o t t o m fl a s k fi t t e d w i t h a r e fl u x c o n d e n s e r a r e p l a c e d o f r a c e m i c 9 a ( 1 1 . 0 9 , 2 5 m m o l ) a n d 1 5 0 m L d r y T H F . T h e m i x t u r e i s s t i r r e d t o d i s s o l v e t h e s o l i d c o m p l e t e l y . T h e s o l u t i o n i s c o o l e d t o 0 ° C , a n d 2 . 0 1 9 N a H ( 8 3 . 7 m m o l ) i s a d d e d a n d s t i r r e d f o r 1 5 m i n . T o t h e m i x t u r e w a s a d d e d 8 m L ( 1 2 8 . 5 m m o l ) o f M e l . T h e m i x t u r e i s s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r 1 2 h . T L C s h o w e d 9 a w a s c o m p l e t e l y c o n s u m e d . H C I ( 0 . 4 N , 1 5 0 m L ) w a s c a u t i o u s l y a d d e d t o q u e n c h 3 3 6 t h e r e a c t i o n , o r g a n i c l a y e r w a s h e d w i t h b r i n e , d r i e d w i t h M 9 S O 4 a n d fi l t e r e d , s o l v e n t w a s s t r i p p e d o f a n d t h e r e s i d u e ( 1 1 . 5 9 ) w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a s i l i c a g e l c o l u m n , e l u t e d w i t h E t O A c / C H 2 C l 2 / h e x a n e s = 1 : 2 : 2 0 a n d y i e l d e d 1 3 1 ( 1 0 . 7 5 g , 2 3 . 0 m m o l , 9 1 . 9 % ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 3 1 : y e l l o w s o l i d , m p 1 5 8 - 1 5 9 ° C , R f = 0 . 5 1 ( 1 : 1 C H 2 C I 2 / h e x a n e s ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 7 1 ( s , 6 H ) , 6 . 7 0 ( d , 4 H , J = 7 . 2 H z ) , 6 . 9 5 ( t , 4 H , J = 7 . 2 H z ) , 7 . 0 6 ( t , 2 H , J = 6 H z ) , 7 . 5 0 - 7 . 5 9 ( m , 6 H ) , 7 . 8 4 - 7 . 9 0 ( m , 2 H ) , 8 . 2 3 - 8 . 2 8 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( 0 0 0 1 3 , 7 5 M H z ) 6 6 0 . 6 9 , 1 2 2 . 6 3 , 1 2 4 . 9 2 , 1 2 5 . 0 7 , 1 2 5 . 4 8 , 1 2 5 . 8 2 , 1 2 6 . 1 0 , 1 2 6 . 7 6 , 1 2 7 . 1 4 , 1 2 7 . 8 3 , 1 2 8 . 7 0 , 1 3 4 . 2 7 , 1 3 9 . 8 1 , 1 4 0 . 5 1 , 1 5 4 . 4 6 ; 1 3 C ( d G - D M S O , 7 5 M H z ) 8 6 1 . 5 6 , 1 2 3 . 0 0 , 1 2 5 . 3 8 , 1 2 6 . 1 4 , 1 2 6 . 8 6 , 1 2 6 . 9 7 , 1 2 7 . 2 4 , 1 2 7 . 2 9 , 1 2 8 . 2 0 , 1 2 9 . 0 8 , 1 2 9 . 4 9 , 1 3 4 . 8 2 , 1 4 0 . 6 8 , 1 4 1 . 2 4 , 1 5 4 . 2 6 ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 4 9 b r v s , 3 0 5 7 m , 2 9 3 0 m , 1 6 5 3 s , 1 4 8 9 m , 1 3 5 8 s , 1 1 1 3 m , 7 6 0 s , 7 0 4 s c m ' 1 ; m a s s S p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 6 7 . 2 ( 3 1 ) , 4 6 6 . 1 M + ( 1 0 0 ) , 4 2 0 ( 1 8 ) , 3 0 2 ( 1 1 ) , 2 0 2 ( 3 0 ) , 1 9 4 . 9 ( 3 5 ) , 1 9 3 . 7 ( 2 3 ) , 1 8 7 . 6 ( 2 6 ) , 1 8 6 . 5 ( 3 3 ) , 7 7 ( 1 0 ) , 4 0 . 2 ( 2 9 ) . H R M S c a l c d f o r C 3 4 H 2 7 0 2 m / z 4 6 7 . 2 0 1 1 , m e a s 4 6 7 . 2 0 0 5 . N o t e : T h e c o n d i t i o n s t o m a k e 1 3 1 u s i n g K 2 C 0 3 a r e t h e s a m e a s i n S e c t i o n 7 . 6 . 1 . 4 . 3 3 7 7 . 6 . 4 P r e p a r a t i o n o f 8 - s u b s t i t u t e d 0 , 0 ’ - d i m e t h y l V A N O L 7 . 6 . 4 . 1 P r e p a r a t i o n o f 8 - b r o m o 0 , 0 ’ - d i m e t h y l V A N O L 1 3 3 \ o O / 2 . 5 e q n - B u L i , = B r ( C H 2 ) 2 B r 0 0 0 O T M E D A , E t 2 O - 7 8 t o 2 5 ° C , 1 2 h 0 6 0 0 : 9 9 ; P h P h 1 3 1 P h P h I n a 1 0 0 m L fl a m e - d r i e d r o u n d - b o t t o m e d fl a s k w a s fi l l e d w i t h a r g o n a n d t h e n a d d e d a s t i r r e r b a r , d r y B 2 0 ( 5 0 m L ) a n d T M E D A ( 1 . 0 m L , 6 . 8 6 m m o l ) . n - B u L i ( 2 . 5 M i n h e x a n e , 3 . 6 m L , 9 . 0 m m o l ) w a s a d d e d a n d i t w a s s t i r r e d f o r 1 5 m i n . 1 3 1 ( 1 . 2 4 7 6 g , 2 . 8 9 m m o l ) w a s a d d e d a n d t h e m i x t u r e w a s s t i r r e d a t r t f o r 3 h . T h e r e s u l t i n g l i g h t b r o w n s u s p e n s i o n w a s c o o l e d t o - 7 8 ° C , a n d B r ( C H 2 ) 2 B r ( 3 . 0 m L , 3 4 . 8 m m o l ) w a s a d d e d v i a s y r i n g e o v e r a p e r i o d o f 1 0 m i n . T h e s o l u t i o n w a s a l l o w e d t o w a r m t o r o o m t e m p e r a t u r e a n d w a s l e f t s t i r r i n g o v e r n i g h t . T h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s c o o l e d t o 0 ° C , 1 M H C I ( 5 0 m L ) w a s a d d e d , a n d t h e r e a c t i o n m i x t u r e w a s s t i r r e d f o r 2 h . T h e p h a s e s w e r e s e p a r a t e d , a n d t h e o r g a n i c p h a s e w a s w a s h e d t w i c e w i t h 1 M H C I ( 5 0 m L ) a n d t h e n b r i n e ( 5 0 m L ) , d r i e d o v e r M 9 8 0 4 a n d fi l t e r e d . T h e s o l v e n t i n t h e fi l t r a t e w a s r e m o v e d i n v a c u o , a n d t h e r e s u l t i n g w h i t e s o l i d w a s d i s s o l v e d i n m i n i m u m a m o u n t o f C H 2 C I 2 a n d l o a d e d o n t o a c o l u m n , e l u t e d b y C H 2 C I 2 / h e x a n e s = 1 : 1 0 t o g i v e 1 3 3 ( 0 . 4 9 6 g , 0 . 9 1 m m o l , 3 1 . 4 % ) . 1 3 1 ( 0 . 4 6 9 9 , 1 . 0 0 m m o l , 3 4 . 8 % ) w a s r e c o v e r e d . S p e c t r a l d a t a f o r 1 3 3 : w h i t e c r y s t a l , m p 1 9 1 - 1 9 2 ° C , R f = 0 . 5 5 ( 1 : 1 C H 2 C I 2 / h e x a n e s ) . 1 H - N M R ( C D C I 3 , 5 0 0 M H Z ) 6 3 . 5 7 ( s , 3 H ) , 3 . 8 2 ( S , 3 H ) , 6 . 8 1 ( d , 3 3 8 f 2 H , J = 5 . 0 H z ) , 6 . 8 6 ( d , 2 H , J = 5 . 1 H z ) , 6 . 9 6 - 7 . 0 2 ( m , 4 H ) , 7 . 0 7 - 7 . 1 3 ( m , 2 H ) , 7 . 2 7 - 7 . 3 1 ( m , 1 H ) , 7 . 5 3 - 7 . 5 8 ( m , 4 H ) , 7 . 8 1 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 8 2 - 7 . 9 0 ( m , 2 H ) , 8 . 2 4 - 8 . 2 6 ( m , 1 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 8 6 1 . 5 7 , 6 1 . 7 4 , 1 1 6 . 9 3 , 1 2 3 . 4 6 , 1 2 5 . 5 0 , 1 2 5 . 5 3 , 1 2 5 . 9 7 , 1 2 6 . 2 8 , 1 2 6 . 5 1 , 1 2 6 . 7 2 , 1 2 7 . 2 3 , 1 2 7 . 7 3 , 1 2 7 . 7 8 , 1 2 8 . 4 7 , 1 2 8 . 7 1 , 1 2 8 . 8 0 , 1 2 9 . 1 5 , 1 2 9 . 4 3 , 1 3 3 . 6 5 , 1 3 4 . 9 6 , 1 2 6 . 9 5 , 1 4 0 . 3 2 , 1 4 0 . 4 0 , 1 4 1 . 0 4 , 1 4 1 . 1 0 , 1 5 4 . 1 8 , 1 5 4 . 6 4 ; t h r e e c a r b o n s n o t l o c a t e d ; 1 3 C ( d 5 - D M S O , 7 5 M H z ) 8 6 1 . 7 7 , 6 1 . 8 7 , 1 1 6 . 0 9 , 1 2 3 . 1 4 , 1 2 4 . 9 5 , 1 2 5 . 4 6 , 1 2 5 . 7 6 , 1 2 6 . 4 0 , 1 2 6 . 8 6 , 1 2 7 . 2 9 , 1 2 6 . 3 6 , 1 2 7 . 5 0 , 1 2 7 . 7 6 , 1 2 8 . 2 2 , 1 2 8 . 2 9 , 1 2 9 . 0 2 , 1 2 9 . 1 6 , 1 2 9 . 3 0 , 1 2 9 . 5 4 , 1 2 9 . 7 0 , 1 3 4 . 1 8 , 1 3 4 . 9 6 , 1 3 7 . 0 6 , 1 4 0 . 4 2 , 1 4 0 . 5 6 , 1 4 1 . 1 4 , 1 4 1 . 2 1 , 1 5 3 . 7 7 , 1 5 4 . 2 8 ; o n e c a r b o n n o t l o c a t e d ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 9 3 w , 1 5 9 9 m , 1 5 4 0 m , 1 3 5 6 m , 1 3 2 2 m , 9 8 8 m , 7 0 2 m c m " ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 5 4 5 . 8 M + ( 8 ‘ B r , 5 0 ) , 5 4 3 . 8 M * ( 7 9 B r , 5 0 ) , 4 8 0 . 0 ( 1 2 ) , 3 8 9 . 2 ( 1 7 ) , 2 0 2 . 2 ( 8 ‘ B r , 5 2 ) , 2 0 0 . 2 , ( 7 9 B r , 6 2 ) , 1 8 8 ( 5 8 ) , 1 8 6 ( 5 1 ) , 1 8 3 . 6 ( 1 0 0 ) , 1 8 0 ( 3 2 ) , 1 5 7 ( 3 1 ) , 1 5 0 ( 3 0 ) , 1 2 9 ( 2 4 ) , 1 0 5 ( 2 4 ) , 7 7 ( 2 4 ) . A n a l . c a l c d f o r C 3 4 H 2 5 B r O 2 : C , 7 4 . 8 7 ; H , 4 . 6 2 . F o u n d : C , 7 4 . 4 9 ; H , 4 . 7 1 . 7 . 6 . 4 . 2 P r e p a r a t i o n o f 8 - m e t h y l 0 , 0 ’ - d i m e t h y l V A N O L 1 3 2 \ / 0 0 2 . 5 e q n - B u L i , _ C H 3 I _ 0 0 O T M E D A , E 1 2 0 T - 7 8 t o 2 5 ° C , 1 2 h T P h P h 1 3 1 T h e p r o c e d u r e f o r t h e s y n t h e s i s o f 1 3 2 f o l l o w e d t h e s a m e c o n d i t i o n s i n S e c t i o n 7 . 6 . 4 . 1 u s i n g 1 3 1 ( 4 6 3 m g , 1 . 0 m m o l ) , n - B u L i ( 1 . 5 m L , 3 . 7 5 m m o l ) , a n d T M E D A ( 0 . 6 m L , 4 . 1 m m o l ) i n 2 0 m L 3 2 0 , f r o m w h i c h y i e l d e d 2 1 1 m g o f 1 3 2 3 3 9 ( 0 . 4 4 m m o l 4 4 . 2 % ) . S p e c t r a l d a t a f o r 1 3 2 : y e l l o w s o l i d , m p 1 5 5 - 1 5 6 ° C , R f = 0 . 3 3 ( 1 : 1 C H 2 C I 2 / h e x a n e s ) . 1 H N M R ( C D C I 3 , 3 0 0 M H z ) 6 3 . 0 1 ( s , 3 H ) , 3 . 5 7 ( s , 3 H ) , 3 . 8 2 ( 3 , 3 H ) , 6 . 8 6 - 7 . 1 9 ( m , 1 0 H ) , 7 . 3 4 - 7 . 4 6 ( m , 2 H ) , 7 . 5 3 - 7 . 6 9 ( m , 4 H ) , 7 . 7 6 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ) , 7 . 9 0 - 7 . 9 6 ( m , 1 H ) , 8 . 2 9 - 8 . 3 5 ( m , 1 H ) ; 1 H N M R ( d 6 - D M S O , 5 0 0 M H z ) 6 2 . 7 5 ( s , 3 H ) , 3 . 3 3 ( 3 , 3 H ) , 3 . 6 0 ( 3 , 3 H ) , 6 . 9 5 ( d , 2 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 0 1 - 7 . 1 2 ( m , 8 H ) , 7 . 2 9 ( d , 1 H , J = 7 H z ) , 7 . 3 9 ( t , 1 H , J = 7 . 0 H z ) , 7 . 5 4 - 7 . 5 6 ( m , 2 H ) , 7 . 6 7 ( s , 1 H ) , 7 . 6 9 ( s , 1 H ) , 7 . 8 0 ( d , 1 H , J = 8 . 0 H z ) , 8 . 0 0 - 8 . 0 4 ( m , 2 H ) ; 1 3 C ( C D C I 3 , 7 5 M H z ) 6 2 3 . 4 8 , 6 0 . 2 1 , 6 0 . 9 5 , 1 2 2 . 8 6 , 1 2 5 . 0 1 , 1 2 5 . 4 4 , 1 2 5 . 7 7 , 1 2 5 . 8 5 , 1 2 5 . 9 1 , 1 2 6 . 0 9 , 1 2 6 . 1 5 , 1 2 6 . 3 3 , 1 2 6 . 6 7 , 1 2 6 . 8 5 , 1 2 7 . 1 5 , 1 2 7 . 2 0 , 1 2 7 . 9 4 , 1 2 8 . 6 4 , 1 2 8 . 8 7 , 1 2 8 . 9 6 , 1 3 4 . 2 4 , 1 3 4 . 3 8 , 1 3 5 . 7 4 , 1 3 9 . 5 0 , 1 4 0 . 1 9 , 1 4 0 . 5 4 , 1 4 0 . 7 8 , 1 5 3 . 9 5 , 1 5 5 . 5 0 , t w o c a r b o n s n o t l o c a t e d ; 1 3 C ( o f - D M S O , 7 5 M H z ) 8 2 3 . 6 7 , 6 1 . 0 3 , 6 1 . 6 9 , 1 2 3 . 1 5 , 1 2 5 . 3 7 , 1 2 6 . 1 3 , 1 2 6 . 3 5 , 1 2 6 . 7 4 , 1 2 6 . 8 4 , 1 2 6 . 9 8 , 1 2 7 . 1 2 , 1 2 7 . 1 3 , 1 2 7 . 2 3 , 1 2 7 . 6 7 , 1 2 8 . 0 7 , 1 2 8 . 2 0 , 1 2 9 . 1 1 , 1 2 9 . 2 1 , 1 2 9 . 5 4 , 1 2 9 . 9 5 , 1 3 4 . 0 2 , 1 3 4 . 8 8 , 1 3 6 . 1 5 , 1 4 0 . 1 3 , 1 4 0 . 9 2 , 1 4 1 . 0 8 , 1 4 1 . 4 6 , 1 5 4 . 2 3 , 1 5 5 . 6 8 , t w o c a r b o n s n o t l o c a t e d ; I R ( t h i n fi l m ) 3 4 7 6 b r , v s , 1 6 5 3 s , 1 5 5 8 m , 1 5 4 1 w , 1 4 5 6 w c m ' 1 ; m a s s s p e c t r u m , m / z ( % r e l i n t e n s i t y ) 4 8 1 . 3 ( 3 6 ) , 4 8 0 . 3 M * ( 1 0 0 ) , 4 3 4 . 3 ( 1 8 . 5 ) , 2 4 0 . 3 ( 1 3 ) , 2 0 1 . 2 ( 2 7 ) , 1 9 4 . 2 ( 8 8 ) , 1 7 8 . 2 ( 3 4 ) , 1 0 5 . 0 ( 1 7 ) , 7 7 . 2 ( 1 2 ) , 3 9 . 8 ( 3 0 ) ; H R M S c a l c d f o r C 3 5 H 2 g O 2 m / z 4 8 1 . 2 1 6 8 , m e a s 4 8 1 . 2 1 7 6 . 3 4 0 R E F E R E N C E S ( 1 ) J a c o b s e n , E . N . I n C o m p r e h e n s i v e A s y m m e t r i c C a t a l y s i s ; J a c o b s e n , E . N . , P f a l t z , A . , Y a m a m o t o , H . , E d s ; S p r i n g e r - V e r l a g : B e r l i n , 1 9 9 9 ; ( 2 ) P a v l o v , V . A . T e t r a h e d r o n 2 0 0 8 , 6 4 , 1 1 4 7 . ( 3 ) W h i t e s e l l , J . K . C h e m . R e v . 1 9 8 9 , 8 9 , 1 5 8 1 — 1 5 9 0 . ( 4 ) ( a ) S o n e , T . ; T e r a s h i m . S ; Y a m a d a , S . S y n t h e s i s 1 9 7 4 , 7 2 5 - 7 2 6 . ( b ) K i t a m o t o , M . ; H i r o i , K . ; T e r a s h i m . S ; Y a m a d a , S . I . C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 7 4 , 2 2 , 4 5 9 - 4 6 4 . ( c ) Y a m a d a , S . ; H i r o i , K . ; A c h i w a , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 6 9 , 4 2 3 3 - 4 2 3 6 . ( 5 ) ( a ) W h i t e s e l l , J . K . ; F e l m a n , S . W . J . O r g . C h e m . 1 9 8 0 , 4 5 , 7 5 5 - 7 5 6 . ( b ) W h i t e s e l l , J . K . ; F e l m a n , S . W . J . O r g . C h e m . 1 9 7 7 , 4 2 , 1 6 6 3 - 1 6 6 4 . ( 6 ) D a n g , T . P . a n d K a g a n , H . B . J . C h e m . S o c . C h e m . C o m m u n . , 1 9 7 1 , 4 8 1 . ( 7 ) Y o o n , T . P . a n d J a c o b s e n , E . N . S c i e n c e 2 0 0 3 , 2 9 9 ( 5 6 1 3 ) , 1 6 9 1 . ( 8 ) P u m m e r e r , R . ; P r e l l , E . a n d R i e c h e , A . C h e m . B e r . 1 9 2 6 , 5 9 , 2 1 5 9 . ( 9 ) ( a ) N o y o r i , R . ; T o m i n o , l . ; T a n i m o t o , Y . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 9 , 1 0 1 , 3 1 2 9 - 3 1 3 1 . ( b ) F o r a r e c e n t r e v i e w o f B I N O L , s e e : B r u n e l , J . M . C h e m . R e v . 2 0 0 5 , 1 0 5 , 8 5 7 - 8 9 7 . ( 1 0 ) F o r s e l e c t e d e x a m p l e s , s e e : ( a ) S t o r e r , R . I . ; C a r r e r a , D . E . ; N i , Y . ; M a C M i l l a n , D . W . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 8 4 ; ( b ) S e a y a d , J . ; S e a y a d , A . M . ; L i s t , B . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 6 , 1 2 8 , 1 0 8 6 , a n d r e f e r e n c e s h e r e i n ( 1 1 ) ( a ) C a s a r u b b i o s , L . ; P é r e z , J . A . ; B r o o k h a r t , M . ; T e m p l e t o n , J . L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 8 3 5 8 . ( b ) R a s m u s s e n , K . G . ; J e r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 9 7 , 1 2 8 7 . ( C ) J u h l , K . ; H a z e l l , R . G . ; J e r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 2 2 9 3 . ( d ) R a s m u s s e n , K . G . ; J e r g e n s e n , K . A . J . C h e m . 8 0 0 . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 5 , 1 4 0 1 . ( e ) L e e , S . H . ; S o n g , l . W . B u l l . K o r e a n C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 2 6 , 2 2 3 ; ( f ) R e d l i c h , M . ; H o s s a i n , M . M . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 8 9 8 7 ; ( 9 ) V a n d e r h o y d o n c k , B . C . ; S t e v e n s , V . S y n t h e s i s 2 0 0 4 , 7 2 2 ; ( h ) W i l l i a m s , A . L . ; J o h n s t o n , J . N . ; J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 6 1 2 . ( i ) L i , Y . ; C h a n , P . W . H . ; Z h u , N . - Y . ; C h e , C . - M . ; K w o n g , H . - L . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 4 , 2 3 , 5 4 . ( j ) I S h i i , Y . ; S a k a g u c h i , S . B u l l . C h e m . S o c . J p n . , 2 0 0 4 , 7 7 , 9 0 9 . 3 4 1 r " a ( k ) K r u m p e r , J . R . ; G e r i s c h , M . ; S u h , J . M . ; B e r g m a n , R . G . ; T i l l e y , T . D . J . O r g . : C h e m . 2 0 0 3 , 6 8 , 9 7 0 5 . ( I ) Y a d a v , J . S . ; R e d d y , B . V . S . ; R e d d y , P . N . ; R a o , M . l S . S y n t h e s i s 2 0 0 3 , 1 3 8 7 . ( m ) A k i y a m a , T . ; O g i , S . ; F u c h i b e , K . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 4 0 1 1 . ( n ) Y a d a v , J . S . ; R e d d y , B . V . S . ; R a o , M . S . ; R e d d y , P . N . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 5 2 7 5 . ( c ) S u n , W . ; Z i a , C . - G . ; W a n g , H . - W . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 3 , 4 4 , 2 4 0 9 . ( p ) H e v i a , E . ; P e r e z , J . ; R i e r a , V . ; M i g u e l , D . ; K a s s e l , S . ; R h e i n g o l d , A . I n o r g . C h e m . 2 0 0 2 , 4 1 , 4 6 7 3 . ( q ) M a y e r , M . F . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 5 4 , 2 0 2 . ( r ) A g g a n l v a l , V . K . ; A l o n s o , E . ; F e r r a r a , M . ; S p e y , S . E . J . O r g . C h e m . 2 0 0 2 , 6 7 , 2 3 3 5 . ( S ) M o r a l e s , D . ; P e r e z , J . ; R i e r a , L . ; R i e r a , V . ; C o r z o - S u a r e z , R . ; G a r c i a - G r a n d a , S . ; M i g u e l , D . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 2 , 2 1 , 1 5 4 0 . ( t ) S p a n e d d a , M . P . ; C r o u s s e , B . ; N a r i z u k a , S . ; B o n n e t - D e l p h o n , D . ; B e g u e , J . - P . C o l l e c t . C z e c h . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 2 , 6 7 , 1 3 5 9 . ( u ) L e e , K . - D . ; S u h , J . - M . ; P a r k , J . - H . ; H a , H . - J . ; C h o i , H . 6 . ; P a r k , C . 8 . ; C h a n g , J . W . ; L e e , W . K . ; D o n g , Y . ; Y u n , H . T e t r a h e d r o n 2 0 0 1 , 5 7 , 8 2 6 7 . ( v ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . ; O ' B r i e n , C . J . ; T h o m p s o n , A . R . ; J o n e s , V . H . ; F i e l d h o u s e , R . J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 2 0 0 1 , 1 6 3 5 . ( w ) C r o u s s e , B . ; N a r i z u k a , S . ; B o n n e t - D e l p o n , D . ; B e g u e , J . - P . S y n l e t t 2 0 0 1 , 5 , 6 7 9 . ( x ) D o y l e , M . P . ; H u , W . ; T i m m o n s , D . J . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 9 3 3 . ( y ) M a y e r , M . P ; W a n g , Q . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 1 , 6 3 0 , 7 8 . ( z ) A g g a r w a l , A . K . ; A l o n s o , E . ; F a n g , G . ; F e r r a r a , M . ; H y n d , G . ; P o r c e l l o n i , M . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 1 4 3 3 . ( a a ) L e e , S . H . ; H a n , T . D . ; Y u , K . ; A h n , K . H . B u l l . K o r e a n C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 2 2 , 4 4 9 . ( a b ) M a y e r , M . F . ; W a n g , Q . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 1 , 6 3 0 , 7 8 . ( a c ) A g g a r w a l , V . K . ; F e r r a r a , M . O r g . L e t t . 2 0 0 0 , 2 , 4 1 0 7 . ( a d ) H o r i , R . ; A o y a m a , T . ; S h i o i r i , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 9 4 5 5 . ( a e ) S e n g u p t a , S . ; M o n d a l , S . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 0 , 4 1 , 6 2 4 5 . ( a f ) K u b o , T . ; S a k a g u c h i , S . ; l s h i i , Y . C h e m . C o m m u n . 2 0 0 0 , 6 2 5 . ( 8 9 ) X i e , W . ; F a n g , J . ; L i , J . ; W a n g , P . G . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 2 9 2 9 . ( a h ) W r i g h t , D . L . ; M c M i l l s , M . C . O r g . L e t t . 1 9 9 9 , 1 , 6 6 7 . ( a i ) K . J u h l , R . G . H a z e l l , K . A . J o r g e n s e n , J . C h e m . S o c . P e r k i n T r a n s . 1 1 9 9 9 , 2 2 9 3 . ( a j ) X i e , W . ; F a n g , J . ; L i , J . ; W a n g , P . G . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 9 , 5 5 , 1 2 9 2 9 . ( a k ) H a , H . ; S u h , J . ; K a n g , K . ; A h n , Y . ; H a n . O . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 8 , 5 4 , 8 5 1 . ( a l ) R a s m u s s e n , K . G . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . A c t a C h e m i c a S c a n d i n a v i c a . 1 9 9 8 , 5 2 , 1 0 5 6 . ( a m ) R a s m u s s e n , K . G . ; H u h l , K . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 9 8 , 1 3 4 7 . ( a n ) M a y e r , M . F . ; H o s s a i n , M . M . J . O r g . C h e m . 1 9 9 8 , 6 3 , 6 8 3 9 . ( a r ) N a g a y a m a , S . ; K o b a y a s h i , S . C h e m . L e t t . 1 9 9 8 , 6 8 5 . ( a s ) R a s m u s s e n , K . G . ; H a z e l l , R . G . ; J o r g e n s e n , K . A . J . C h e m . S o c . , C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 1 1 0 3 . ( a t ) G u n n o e , T . B . ; S u r g a n , M . ; W h i t e , P . S . ; T e m p l e t o n , J . L . ; C a s a r r u b i o s , L . O r g a n o m e t a l l i c s , 1 9 9 7 , 1 6 , 4 8 6 5 . ( a u ) J e p h c o t e , V . J . ; J o h n , D . l . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 8 6 , 2 1 9 5 . ( a v ) B a r t n i k , R . ; M l o s t o n , G . T e t r a h e d r o n , 1 9 8 4 , 4 0 , 2 5 6 9 . ( a w ) B a r t n i k , R . ; M l o s t o n , G . S y n t h e s i s , 1 9 8 3 , 9 2 4 . 3 4 2 ( 1 2 ) ( a ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 5 0 9 9 . ( b ) A n t i l l a , J . C . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m . I n t . E d . , 2 0 0 0 , 3 9 , 4 5 1 8 . F o r r e v i e w s a b o u t a z i r i d i n e s , s e e : ( C ) A z i r i d i n e s a n d E p o s i d e s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ; Y u d i n A . K . E d s . ; W i l e y - V C H V e r l a g G m b h & C o . K G a A , 2 0 0 6 . ( d ) V W p f , P . a n d L y o n , M . A . A R K / V O C 2 0 0 7 , 9 1 . ( 1 3 ) P a t w a r d h a n , A . P . ; P u l g a m , V . R . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 6 1 6 9 ( 1 4 ) F o r e x a m p l e s u s i n g 3 , 3 ’ - d i s u b s t i t u t e d B I N O L d e r i v a t i v e s a s l i g a n d s f o r a s y m m e t r i c r e a c t i o n s , s e e : D i e l s - A l d e r r e a c t i o n , s e e : ( a ) K e l l y , T . R . ; W h i t i n g , A . ; C h a n d r a k u m a r , N . S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 6 , 1 0 8 , 3 5 1 0 . ( b ) l s h i h a r a , K . ; K u r i h a r a , H . ; M a t s u m o t o , M . ; Y a m a m o t o , H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 6 9 2 0 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . ( 0 ) K a g a n , H . B . ; R i a n t , O . C h e m . R e v . 1 9 9 2 , 9 2 , 1 0 0 7 . F o r e n e r e a c t i o n , s e e : ( a ) M a r u o k a , K . ; H o s h i n o , Y . ; T a d a s h i , T . ; Y a m a m o t o , H . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 8 , 2 9 , 3 9 6 7 . ( b ) C a r r i e r a , E . M . ; L e e , W . ; S i n g e r , R . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 3 6 4 9 . ( C ) B e r r i s f o r d , D . J . ; B o l m , C . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 9 5 , 3 4 , 1 7 1 7 . F o r o l e fi n - m e t a t h e s i s r e a c t i o n s , s e e : Z h u , S . S . ; C e f a l o , D . R . ; L a , D . S . ; J a m i e s o n , J . Y . ; D a v i s , W . M . ; H o v e y d a , A . H . ; S c h r o c k , R . R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 8 2 5 1 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . F o r C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t s , s e e : M a r u o k a , K . ; B a n n o , H . ; Y a m a m o t o , H . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 0 , 1 1 2 , 7 7 9 1 . a n d f o r d i a l k y l z i n c a d d i t i o n s t o a l d e h y d e s , s e e : ( a ) K i t a j i m a , H . ; I t o , K . ; A o k i , Y . ; K a t s u k i , T . B u l l . C h e m . S o c . J p n . 1 9 9 7 , 7 0 , 2 0 7 . ( b ) H u a n g , W . - S . ; H u , Q . - S . ; P u , L . J . O r g . C h e m , 1 9 9 8 , 6 3 , 1 3 6 4 . ( c ) H u , Q . - S . ; H u a n g , W . - S . ; V l t h a r a n a , D . ; Z h e n g , X . - F . ; P u , L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 1 2 4 5 4 . ( d ) D i n g , K . ; l s h i i , A . ; M i k a m i , K . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 9 9 , 3 8 , 4 9 7 a n d r e f e r e n c e s t h e r e i n . ( e ) H u , Q . - S . ; P u g h , V . ; S a b a t , M . ; P u , L . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 7 5 2 8 . ( 1 5 ) F o r s e l e c t e d e x a m p l e s , s e e : R u e p i n g , M . ; S u g i o n o , E . a n d A z a p , C . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 2 6 1 7 . ( b ) X u , 8 . ; W a n g , Z . ; Z h a n g , X . ; Z h a n g , X . a n d D i n g , K . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 8 , 4 7 , 2 8 4 0 ( 1 6 ) ( a ) S u z u k i , Y . ; A b e , I . ; H i r o i , K . H e t e r o c y c l e s 1 9 9 9 , 5 0 , 8 9 ; ( b ) M i n o , T . ; T a n a k a , Y . ; S a k a m o t o , M . ; F u j i t a , T . H e t e r o c y c l e s 2 0 0 0 , 5 3 , 1 4 8 5 ; ( C ) M i n o , T . ; T a n a k a , Y . ; S a k a m o t o , M . ; F u j i t a , T . T e t r a h e d r o n : A s y m m . 2 0 0 1 , 1 2 , 2 4 3 5 . ( 1 7 ) ( a ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . ; R h e i n g o l d , A . L . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 3 , 1 1 5 , 3 8 1 4 . ( b ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . ; D o m i n y , J . B . ; F u m o , M . J . ; G r a n t , E . B . ; R o b , A . C . ; W h i t c o m b , M . C . ; Y e u n g , S - M . ; O s t r a n d e r , R . L . ; R h e i n g o l d , A . L . J . A m . 3 4 3 C h e m . S o c . 1 9 9 6 , 1 1 8 , 3 3 9 2 . ( C ) D r . J i a n m i n g B a o ’ s t h e s i s : U n i v e r s i t y o f C h i c a g o , 1 9 9 3 , P 3 7 . ( 1 8 ) ( a ) L u , 2 . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 7 1 8 5 . ( b ) Z h a n g , Y . ; D e s a i , A . ; L u , Z . ; H u , 6 . ; D i n g , Z . W u l f f , W . D . C h e m . E u r . J . 2 0 0 8 , ~ 1 4 , 3 7 8 5 . ( C ) U n p u b l i s h e d r e s u l t s b y Z h e n j i e L u , G a n g H u a n d W i l l i a m D . W u l f f . ( d ) U n p u b l i s h e d r e s u l t s , s e e : ( e ) D r . Y u Z h a n g ’ s t h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , 2 0 0 6 . ( f ) D r . Z h e n j i e L u ’ s t h e s i s , M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , 2 0 0 7 ( 1 9 ) ( a ) B o l m , C . ; F r i s o n , J . C . ; Z h a n g , Y . ; W u l f f , W . D . S y n l e t t . 2 0 0 4 , 9 , 1 6 1 9 ( b ) H e l l e r , D . P . ; G o l d b e r g , D . R . ; W u , H . ; W u l f f , W . D . C a n . J . C h e m . 2 0 0 6 , 8 4 , 1 4 8 7 . ( c ) B a o , J . ; W u l f f , W . D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 5 , 3 6 , 3 3 2 1 ( d ) H e l l e r , D . P . ; G o l d b e r g , D . R . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 1 0 5 5 1 . ( e ) N e w m a n , C . A . ; A n t i l l a , J . C . ; C h e n , P . ; P r e d e u s , A . V . ; F i e l d i n g , L . ; W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 7 2 1 6 . ( f ) X u e , 8 . ; Y u , S . ; D e n g , Y . ; W u l f f , W . D . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 1 , 4 0 , 2 2 7 1 ( g ) V A N O L / V A P O L - d e r i v e d C 2 - s y m m e t r i c p h o s p h o r a m i d i t e h a s b e e n u s e d f o r a s y m m e t r i c C - H a c t i v a t i o n . S e e : H a r a d a , H . ; T h a l j i , R . K . ; B e r g m a n , R . G . a n d E l l m a n , J . A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 8 , 7 3 , 6 7 7 2 ( 2 0 ) ( a ) A k i y a m a , T . ; I t o h , J . ; Y o k o t a , K . ; F u c h i b e , K . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 1 5 6 6 ( b ) U r a g u c h i , D . ; T e r a d a , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 5 3 5 6 . ( c ) U r a g u c h i , D . ; S o r i m a c h i , K . ; T e r a d a , M . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 1 1 8 0 4 . ( 2 1 ) F o r r e v i e w s o f c h i r a l p h o s p h o r i c a c i d c a t a l y s t , s e e : C o n n o n , S . J . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 6 , 4 5 , 3 9 0 9 . ( 2 2 ) ( a ) L i a n g , Y . ; R o w l a n d , E . B . ; R o w l a n d , G . B . ; P e r m a n , J . A . a n d A n t i l l a , J . C . C h e m . C o m m u n . , 2 0 0 7 , 4 4 7 7 . ( b ) R o w l a n d , G . B ; Z h a n g , H . ; R o w l a n d , E . B . ; C h e n n a m a d h a v u n i , S . ; W o n g , Y . ; A n t i l l a , J . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 5 , 1 2 7 , 1 5 6 9 6 . ( C ) R o w l a n d , G . B ; R o w l a n d , E . B . ; L i a n g , Y . ; P e r m a n , J . A . ; A n t i l l a , J . C . O r g . L e t t . 2 0 0 7 , 9 , 2 6 0 9 . ( d ) R o w l a n d , E . B . ; R o w l a n d , G . B ; R i v e r a - O t e r o , E . ; A n t i l l a , J . C . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 1 2 0 8 4 . ( 2 3 ) B e c k e r , J . J . ; W h i t e . P . S . ; G a g n e , M . R . O r g a n o m e t a l l i c s , 2 0 0 3 , 2 2 , 3 2 4 5 . ( 2 4 ) P r i c e , C . P . ; M a t z g e r , A . J . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 1 . ( 2 5 ) S i g m a - A l r i c h c o r p o r a t i o n . ( 2 6 ) h t t p : / / e n . w i k i p e d i a . o r g / w i k i / M o n o m e r 3 4 4 ( 2 7 ) W a t a n a b e , M . ; H i s a m a t s u , S . ; H o t o k e z a k a , H . a n d F u r u k a w a , S . C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 8 6 , 3 4 ( 7 ) , 2 8 1 0 . ( 2 8 ) J a n o w s k i , W . K . a n d P r a g e r , R . H . A u s t r a l i a n J . C h e m , 1 9 8 5 , 3 8 , 9 2 1 . ( 2 9 ) ( a ) D a n k w a r d t , J . W . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 1 , 4 2 , 5 8 0 9 . ( b ) T r o fi m o v , V . l . ; L e v k o v , Y . a n d Y a k u b s o n , A . M . S o v . C h e m . I n d . 1 9 7 3 , 3 , 1 6 8 . S e e a l s o : ( c ) T a l u k d e r , M . a n d K a t e s , C . R . K i r k - O t h m e r E n c y c l o p e d i a o f C h e m . T e c h . ; J o h n W i l e y 8 r S o n s , I n c . , 1 9 9 5 , 1 5 - 1 6 . ( 3 0 ) v a n H e e r d e n , P . S . ; B e z u i d e n h o u d t , B . C . B . ; F e r r e i r a , D . T e t r a h e d r o n 1 9 9 6 , 5 2 , 1 2 3 1 3 ( 3 1 ) K o m n e n o s , T . L i e b i g s A n n . C h e m , 1 8 8 3 , 2 1 8 , 1 4 5 . ( 3 2 ) P e r l m u t t e r , P . C o n j u g a t e A d d i t i o n R e a c t i o n s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , P e r g a m o n P r e s s , O x f o r d , 1 9 9 2 , 1 - 6 2 . ( 3 3 ) G i l m a n , H . a n d S t r a l e y , J . M . R e c . T r a v . C h e m . 1 9 3 6 , 5 5 , 8 2 1 . ( 3 4 ) F o r r e v i e w , s e e : a ) L i p s h u t z B . H . ; S e n g u p t a S . O r g a n i c R e a c t i o n s 1 9 9 2 , 4 1 , 1 3 5 . F o r r e c e n t r e p o r t , s e e : B e r t z S . H . ; C o p e , S . ; M u r p h y , M . ; O g l e , C . A . a n d T a y l o r , B . J . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 7 , 1 2 9 , 7 2 0 8 ( 3 5 ) C o r e y , E . J . ; B o a z , N . W . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 5 , 2 6 , 6 0 1 5 ( 3 6 ) J o h n s o n , C . R . ; M a r r e n , T . J . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 7 , 2 8 , 2 7 ( 3 7 ) K a u f f m a n , G . B . ; F a n g , L . Y . l n o r g . S y n . , 1 9 8 3 , 2 2 , 1 0 1 ( 3 8 ) M i c h a e l a d d i t i o n o f o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s t o m e t h y l c i n n a m a t e s a t h i g h e r t e m p e r a t u r e h a s b e e n r e p o r t e d : C h r i s t e n s o n , B . ; H a l l n e m o , G . ; U l l e n i u s , C . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 1 , 4 7 , 4 7 3 9 . ( 3 9 ) K r a u s e , N . M o d e r n O r g a n o c o p p e r C h e m i s t r y , W l I e y - V C H , H a r d c o v e r , 2 0 0 2 , 6 ( 4 0 ) S i m i l a r p r o c e d u r e s h a v e s u c c e s s f u l l y u s e d t o a d d m e t h y l g r o u p t o e t h y l c i n n a m a t e v i a M i c h a e l a d d i t i o n o f o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s : ( a ) N a k a m u r a , E . ; M a t s u z a w a , S . ; H o r i g u c h i , Y . a n d K u w a j i m a , l . T e t r a h e d r o n , 1 9 8 6 , 2 7 , 4 0 2 5 . 3 4 5 ( b ) i b i d . 4 0 2 9 ( 4 1 ) M a r s h a l l , J . A . a n d R o e b k e , H . J . O r g . C h e m , 1 9 6 6 , 3 1 , 3 1 0 9 . ( 4 2 ) ( a ) K r a u s e , N . M o d e m O r g a n o c o p p e r C h e m i s t r y , W i l e y - V C H , H a r d c o v e r 2 0 0 2 , 1 - 3 7 . ( b ) P e r l m u t t e r , P . C o n j u g a t e A d d i t i o n R e a c t i o n s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , P e r g a m o n P r e s s , O x f o r d , 1 9 9 2 , P 4 0 ; P 4 4 . ( 4 3 ) F o r e x a m p l e s o f r e a c t i v i t y d e p e n d e n c e o f o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s o n t h e a g g r e g a t i o n s t a t e s , s e e : ( a ) v a n K o t e n , G . ; J a s t r z e b s k i , J . T . B . H . ; N o l t e s , J . G . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 6 , 3 , 2 2 3 . ( b ) D i e t e r , B . K . a n d T o k l e s , M . J . A m . C h e m . S o c , 1 9 8 7 , 1 0 9 , 2 0 4 0 . ( C ) C h r i s t e n s o n , B . ; H a l l n e m o , G . ; U l l e n i u s , C . P u r e . A p p l . C h e m . 1 9 8 8 , 6 0 , 5 7 . ( 4 4 ) T h e s e a u t h o r s r e p o r t e d c o n j u g a t e a d d i t i o n o f s t o i c h i o m e t r i c b e n z y l c u p r a t e s t o v a r i o u s M i c h a e l a c c e p t o r s . S e e : v a n H e e r d e n , P . S . ; B e z u i d e n h o u d t , B . C . B . ; S t e e n k a m p ; J . A . , F e r r e i r a , D . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 2 , 3 3 , 2 3 8 3 ( 4 5 ) F o r t e m p e r a t u r e a n d s o l v e n t e f f e c t s o f c o n j u g a t e a d d i t i o n o f o r g a n o c o p p e r r e a g e n t s , s e e : B e r t z , S . H . ; D a b b a g h , G . ; C o o k , J . M . ; H o n k a n , V . J . o f O r g . C h e m . 1 9 8 4 , 4 9 ( 1 0 ) , 1 7 3 9 ( 4 6 ) W h i t e s i d e s , G . M . ; P a n e k , E . J . ; S t e d r o n s k y , E . R . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 2 , 9 4 , 2 3 2 . ( 4 7 ) P e a r c e , P . J . ; R i c h a r d s , D . H . ; S C i I I y , N . F . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 1 9 7 2 , 1 6 5 5 . ( 4 8 ) F o r r e v i e w s o f F r i e d e I - C r a f t s A c y l a t i o n s , s e e : ( a ) H e a n e y , H . C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c S y n t h e s i s ; T r o s t , B . M . , F l e m i n g , l . , E d s . ; P e r g a m o n : O x f o r d , 1 9 9 1 ; V o l . I I , 7 3 3 - 7 5 2 a n d 7 5 3 - 7 6 8 . ( b ) O l a h , G . A . F r i e d e l - C r a f t s C h e m i s t r y , V i fl l e y : N e w Y o r k , 1 9 7 3 . ( C ) L a r o c k , R . C o m p r e h e n s i v e O r g a n i c T r a n s f o n n a t i c n s , 2 n d E d . ; W i l e y - V C H : N e w Y o r k , 1 9 9 9 , 1 4 2 2 - 1 4 3 3 . F o r r e c e n t r e p o r t s , s e e : F i l l i o n , E . ; F i s h l o c k , D . ; W l l s i l y , A . a n d G o l l , J . M . J . O r g . C h e m , 2 0 0 5 , 7 0 , 1 3 1 6 ( 4 9 ) F o r r e v i e w o f u s i n g p o l y p h o s p h o r i c a c i d s ( P P A ) a s a r a g e n t i n o r g a n i c c h e m i s t r y , s e e : P o p p , F . D . a n d M c E w e n , W . E . C h e m . R e v . 1 9 5 8 , 5 8 , 3 2 1 . ( 5 0 ) H 2 S O 4 w a s a l s o u s e d f o r t h i s r e a c t i o n . S e e : S p r i n g , F . S . J . C h e m . S o c . 1 9 3 4 , 1 3 3 2 . 3 4 6 " 1 : 2 ( 5 1 ) ( a ) P a t r a , A . ; M i s r a , S . K . I n d i a n J . C h e m , S e c t i o n B , 1 9 9 0 , 2 9 3 , 6 6 - 9 . ( b ) S e l v a r a j , S . ; R a j e n d r a n , A . S . ; A r u m u g a m , N . I n d i a n J . C h e m , S e c t i o n B , 1 9 8 7 2 6 3 , 1 0 4 7 - 9 ( 5 2 ) C a m p b e l l , K . N . ; C e l l a , J . A . a n d C a m p b e l l , E . K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 3 , 7 5 , 4 6 8 1 . ( 5 3 ) ( a ) v . B r a u n , J . ; M a n z , G . J u s t u s L i e b i g s A n n . C h e m . 1 9 2 9 , 4 6 8 , 2 5 8 . ( b ) L e u c h s , H . C h e m . B e r . R e c u e i l 1 9 2 8 , 6 1 , 1 4 4 . ( C ) J o h n s o n , W . S . O r g . R e a c t . 1 9 4 4 , 2 , 1 1 4 . ( 5 4 ) A f a i n t s p o t c o u l d b e d e t e c t e d o n c r u d e T L C ; h o w e v e r , a t t e m p t s f a i l e d t o i s o l a t e a n d i d e n t i f y t h i s c o m p o n e n t . ( 5 5 ) H a u s e r , C . R . a n d T e t e n b a u m , M . T . J . O r g . C h e m ; 1 9 5 8 ; 2 3 , 2 3 3 ( 5 6 ) F o r r e v i e w , s e e : F u , P . P . ; H a r v e y , R . G . C h e m . R e v . 1 9 7 8 , 7 8 , 3 1 7 - 6 1 ( 5 7 ) K a s t u r i , T . R . ; S i v a r a m a k r i s h n a n , R . I n d i a n J . C h e m , S e c t i o n B , 1 9 7 6 , 1 4 8 , 3 1 9 - 2 2 . ( 5 8 ) H a r v e y , R . G . ; A r z a d o n , L . ; G r a n t , J . ; U r b e r g , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 9 , 9 1 , 4 5 3 5 . ( 5 9 ) P r i c e f r o m t h e w e b s i t e o f S i g m a - A l d r i c h C o . . S e e : w w w . 3 i g a m a l d r i c h . c o m ( 6 0 ) h t t p : / / w w w 2 . s i g m a a l d r i c h c o m / c a t a l o g / s e a r C h / P r o d u c t D e t a i l / A L D R I C H N V 2 3 5 6 0 1 ( 6 1 ) M C M u r r y , J . O r g a n i c C h e m i s t r y , 4 t h E d . , B r o o k s / C o l e P u b l i s h i n g C o . , 1 9 9 6 , 5 2 ( 6 2 ) E x a m p l e s f o r s y n t h e s i s o f e n o n e s b y o x i d a t i o n o f s a t u r a t e d k e t e n e s , s e e : ( a ) D a u b e n , W . G . ; L o r b e r , M . ; F u l l e r t o n , D . S . J . O r g . C h e m . 1 9 6 9 , 3 4 , 3 5 8 1 . ( b ) ( b a ) J o n e s , R . N . ; R a m s a y , D . A . ; H e r l i n g , E . ; D o b r i n e r , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 2 , 7 4 , 2 8 2 8 . ( b b ) K u e h n e , M . E . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 1 , 8 3 , 1 4 9 2 . ( b e ) W a r n h o f f , E . W . J . O r g . C h e m . 1 9 6 2 , 2 7 , 4 5 8 7 . ( C ) R e i c h , H . J . ; R e i c h , I . L . ; R e n g a , J . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 5 8 1 3 . ( d ) ( d a ) B r a u d e , E . A . ; B r o o k , A . G . ; L i n s t e d , R . P . J . C h e m . 8 0 0 . 1 9 5 4 , 3 5 6 9 . ( d b ) B u r n , 0 . ; K i r k , D . N . ; P e t r o w , V . P r o c . C h e m . S o c . 1 9 6 0 , 1 4 . ( e ) J e r u s s i , R . A . ; S p e y e r , D . J . O r g . C h e m . 1 9 6 6 , 3 1 , 3 1 9 9 . ( f ) ( f a ) P e a r s o n , A . J . ; C h e n , Y . S . ; H s u , S . Y . ; R a y , T . 3 4 7 T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 4 , 2 5 , 1 2 3 5 . ( f b ) P e a r s o n , A . J . ; C h e n , Y . 8 . ; H a n g , G . R . ; H s u , S . Y . ; R a y , T . J . C h e m . S o c . , P e r k i T r a n s . 1 1 9 8 5 , 2 6 7 . ( f C ) C h i d a m b a r a m , N . ; C h a n d r a s e k a r a n , S . J . O r g . C h e m . 1 9 8 7 , 5 2 , 5 0 4 8 . ( f d ) M i l l e r , R . A . ; L i , W . ; H u m p h r e y , G . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 6 , 3 7 , 3 4 2 9 . ( f e ) S a l v a d o r , J . A . R . ; S a 6 M e l o , M . L . ; C a m p o s N e v e s , A . S . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 7 , 3 8 , 1 1 9 . ( g ) H o r i u c h i , A . C . ; J i , S - J . ; M a t s u s h i t a , M . ; C h a i a , W . S y n t h e s i s 2 0 0 4 , 2 , 2 0 2 ( 6 3 ) ( a ) I t o , Y . ; H i r a o , T . ; S a e g u s a , T . ; J . O r g . C h e m . 1 9 7 8 , 4 3 , 1 0 1 1 . F o r r e c e n t e x a m p l e , s e e : ( b ) T o y o o k a , N . ; O k u m u r a , M . a n d N e m o t o , H . J . O r g . C h e m , 2 0 0 2 , 6 7 , 6 0 7 8 . ( 6 4 ) L a r o c k , R . C . a n d H i g h t o w e r , T . T e t r a h e d r o n . L e t t , 1 9 9 5 , 2 4 2 3 ( 6 5 ) A n d e r s o n , N . G . P r a c t i c a l P r o c e s s R e s e a r c h & D e v e l o p m e n t , A c a d e m i c P r e s s , 2 0 0 0 , 3 8 ( 6 6 ) ( a ) K u m a r i , L . K . ; P a r d h a s a r a d h i , M . I n d i a n J . C h e m , S e c t i o n B , 1 9 8 2 , 2 1 3 , 1 0 6 7 - 7 0 ( b ) P a r k , 0 . S ; J a n g , B . S . A r c h i v e s o f P h a r . R e s e a r c h , 1 9 9 5 , 1 8 , 2 7 7 . ( C ) A c h a r i , B . ; B a n d y o p a d h y a y , S . ; B a s u , K . ; P a k r a s h i , S . C . T e t r a h e d r o n , 1 9 8 5 , 4 1 , 1 0 7 - 1 1 0 ( d ) J o h n s o n , W . S . O r g . R e a c t i o n s , 1 9 5 0 , V o l 2 , C h a p t e r 4 , 1 6 9 ( e ) A r n o l d , R . T . a n d B u c k l e y , J . S . . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 4 9 , 7 1 , 1 7 8 1 ( f ) W a t a n a b e , T . ; O h a s h i , Y . ; Y o s h i n o , R . ; K o m a n o , N . ; E g u c h i , M . ; M a r u y a m a , S . ; l s h i k a w a , T . O r g . B i o m o l . C h e m , 2 0 0 3 , 1 , 3 0 2 4 . ( 9 ) U n d e r a c i d i c c o n d i t i o n s , c o m p o u n d 2 7 w a s f o u n d t o u n d e r g o d e h y d r a t i o n r e a c t i o n . S e e : C a m p b e l l , N . a n d M a c P h e r s o n , R . S . J . C h e m . S o c . , P e r k i n T r a n s . 1 . 1 9 7 4 , 4 2 . ( 6 7 ) F o r r e c e n t r e v i e w , s e e : O c a m p o , R . a n d D o l b i e r , J r . , W . R . T e t r a h e d r o n 2 0 0 4 , 6 0 , 9 3 2 5 , a n d r e f e r e n c e s C i t e d h e r e i n . ( 6 8 ) 2 - n a p h t h y l a c e t i c a c i d h a s b e e n s y n t h e s i z e d o n l a r g e s c a l e . F o r d e t a i l s , s e e : ( a ) H a r r i s o n , l . T . ; L e w i s , 8 . ; N e l s o n , P . ; R o o k s , W . , R o s z k o w s k i , A . ; T o m o l o n i s , A . a n d F r i e d , J . H . J . M e d . C h e m , 1 9 7 0 , 1 3 , 2 0 3 . ( b ) C a r m a c k , M . O r g . R e a c t . 1 9 4 6 , 3 , 9 7 ( C ) H a r r i n g t o n , P . J . a n d L o d e w i j k , E . O r g . P r o c e s s R e s . D e v . , 1 9 9 7 , 1 , 7 2 ( 6 9 ) F o r e x a m p l e s , s e e : ( a ) D a n k w a r d t , J . W . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 4 , 4 3 , 2 4 2 8 . ( b ) K o t u n o v , K . Y . e t a l Z h . O r g . K h i m . , 1 9 9 4 , 3 0 , 8 2 . ( 7 0 ) ( a ) O l a h , G . A . a n d P r a k a s h , S . G . K . C a r b o c a t i o n C h e m i s t r y , H o b o k e n , N J : 3 4 8 V W e y - l n t e r s c i e n c e , 2 0 0 4 . ( b ) N o r r i s , J . F . A m . C h e m . J . 1 9 0 1 , 2 5 , 1 1 7 . ( c ) K e h r m a n n , F . ; W e n t z e l , F . C h e m . B e r . 1 9 0 1 , 3 4 , 3 8 1 5 . ( 7 1 ) C a r e y , F . A . a n d S u n d b e r g , R . J . A d v a n c e d O r g a n i c C h e m i s t r y , S p i n g e r , 4 t h E d . , 2 0 0 1 , 3 1 6 ( 7 2 ) K u r t i , L . a n d C z a k o , B . S t r a t e g i c A p p l i c a t i o n s o f N a m e d R e a c t i o n s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , A c a d e m i c P r e s s ; L o n d o n , U K ; 1 s t E d . , 2 0 0 5 , P 1 4 2 . b ) P 8 8 , ( f o r s e l e c t i v e C l a i s e n r e a r r a n g e m e n t , s e e : O l l e v i e r , T . ; M w e n e - M b e j a , M . T . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 6 , 4 7 , 4 0 5 1 . ) ; c ) P 4 2 0 ( 7 3 ) F o r e x a m p l e s o f m i g r a t i o n s o f a r y l g r o u p s , s e e : ( a ) H a r t , D . J . ; K i m , A . ; K r i s h n a m u r t h y , R . ; M e r r i m a n , G . H . ; W a l t o s , A . M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 2 , 4 8 , 8 1 7 9 . ( b ) S h a p i r o , R . H . ; D j e r a s s i , C . S t e r o i d R e a c t i o n s , H o l d e n - D a y , S a n F r a n c i s c o , 1 9 6 3 , 3 7 3 ( 7 4 ) F o r r e d u c t i v e e l i m i n a t i o n o f 1 - s u b s t i t u t e d n a p h t h a l e n e d e r i v a t i v e s , s e e : ( a ) N o d e , M . ; N i s h i d e , K . ; O h t a , K . ; F u j i t a , E . T e t r a h e d r o n L e t t . , 1 9 8 2 , 2 3 , 6 8 9 . ( b ) N o d e , M . ; N i s h i d e , K . ; F u j i , K . ; F u j i t a , E . J . O r g . C h e m , 1 9 8 0 , 4 5 , 4 2 7 5 . ( C ) N o d e , M . ; N i s h i d e , K . ; S a l , M . ; l C h i k a w a , K . ; F u j i , K . ; F u j i t a , E . C h e m . L e t t . , 1 9 7 9 , 9 7 . ( 7 5 ) F o r p r e p a r a t i o n s , s e e : ( a ) B h a t t , M . V . ; P e r i a s a m y , M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 4 , 5 0 , 3 5 7 5 ; ( b ) D o d g e , J . A . a n d C h a m b e r l i n , A . R . T e t r a h e d r o n L e t t . , 1 9 8 8 , 2 9 , 4 8 2 7 ( 7 6 ) F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) M a g d z i a k , D . ; M e e k , S . J . a n d P e t t u s , T . R . R . C h e m . R e v . 2 0 0 4 , 1 0 4 , 1 3 8 3 ; ( b ) R o d r i g u e z , S . a n d V W p f , P . S y n t h e s i s 2 0 0 4 , 1 7 , 2 7 6 7 ( 7 7 ) F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) S m i t h , K . M . O r g a n o m e t a l l i c s 2 0 0 5 , 2 4 , 7 7 8 ; F o r e x a m p l e s , s e e : ( b ) S e m m e l h a c k , M . F . ; K e l l e r , L . ; S a t o , T . ; S p i e s s , E . J . ; W u l f f , W . J . O r g . C h e m . 1 9 8 5 , 5 0 , 5 5 6 6 . ( C ) F i s h e r , A . ; H e n d e r s o n , G . N . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 8 0 , 2 1 , 7 0 1 ; ( d ) M c K i n l e y , J . ; A p o n i c k , A . ; R a b e r , J . C . ; F r i t z , 0 . ; M o n t g o m e r y , D . ; n g a l , C . T . J . O r g . C h e m . 1 9 9 7 , 6 2 , 4 8 7 4 . ( 7 8 ) T a m u r a , Y . ; A k a i , S . ; K i s h i m o t o , H . ; S a s h o , M . ; K i r i h a r a , M . ; K i a , Y . C h e m . P h a r m . B u l l . 1 9 8 8 , 3 6 , 3 8 9 7 , a n d r e f e r e n c e c i t e d h e r e i n . ( 7 9 ) ( a ) S w e n t o n , J . S . A c c . C h e m . R e s . 1 9 8 3 , 1 6 , 7 4 ( b ) E v a n s , D . A . ; W o n g , R . Y . J . O r g . C h e m , 1 9 7 7 , 4 2 , 3 5 0 . 3 4 9 ( 8 0 ) F o r r e v i e w s o f o r g a n o c a d m i u m r e a g e n t s , s e e : ( a ) C a r s o n , J . C h e m . R e v . 1 9 4 7 , 4 0 , 1 5 . ( b ) S h i r l e y , D . A . O r g a n i c R e a c t i o n s ; W i l e y : N e w Y o r k , 1 9 5 4 ; 8 . F o r e x a m p l e s , s e e : ( c ) L y l e , R . E . ; M a r s h a l l , J . L . ; C o m i n s , D . L . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 7 7 , 1 2 , 1 0 1 5 . ( d ) A p o n i c k , A . ; M c K i n l e y , J . D . ; R a b e r , J . C . ; V V l g a l , C . T . J . O r g . C h e m , 1 9 9 8 , 6 3 , 2 6 7 6 - 7 8 . ( e ) A p o n i c k , A . ; W i g a l , C . T . e t a l J . O r g . C h e m , 2 0 0 2 , 6 7 , 2 4 2 - 2 4 4 . ( 8 1 ) Y o s h i d a , K . ; O o y a m a , Y . ; M i y a z a k i , H . a n d W a t a n a b e , S . J . C h e m . S o c , P e r k i n T r a n s . 2 0 0 2 , 2 , 7 0 0 . ( 8 2 ) I n s o m e r e f e r e n c e s , s u c h c y c l o h e x a d i e n e o n e s w a s c o n s i d e r e d a s ‘ b l o c k e d a r o m a t i c m o l e c u l e s ’ . S e e : 7 2 a n d a n d t h e r e f e r e n c e c i t e d . ( 8 3 ) ( a ) K o p t y u g , V . A . ; A n d r e e v a , T . P . a n d M a m a t y u k , V . l . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 7 0 , 6 , 1 8 4 8 . ( b ) G o l o u n i n , A . ; S h c h e d r i n , Y . S . a n d F e d o r o v , V . A . Z h . O r g . K h i i . 2 0 0 1 , 3 7 , 1 1 7 0 . c ) K a k i u c h i , K . ; Y a m a g u c h i , B . a n d T o b e , Y . J . O r g . C h e m . 1 9 9 1 , 5 6 , 5 7 4 5 d ) G o l o u n i n , A . ; S h c h e d r i n , Y . S . a n d l v a n o v a , E . A . Z h . O r g . K h i i , 2 0 0 1 , 3 7 , 1 3 3 8 . e ) O s ' m i a l o w s k i , B . ; R a c z y n ' s k a , E . D . a n d K r y g o w s k i T . M . J . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 7 1 , 3 7 2 7 . f ) A n d r e e v a , T . P . ; T r e g u b , G . P . ; M a m a t y u k , V . l . a n d K o p t y u g , V . A . ; a n d Z h . O r g . K h i m . , 1 9 7 1 , 8 , 1 2 7 1 . ( 8 4 ) J a c q u e s y , J . C . ; C o u s t a r d , J . M . a n d J o u a n n e t a u d , M . P . T o p i c s i n C a t a l y s i s , 1 9 9 8 , 6 , 1 ; a n d t h e r e f e r e n c e C i t e d . ( 8 5 ) R e p i n s k a y a , l . B . ; A b r a m o v , A . D . ; K u k l i n a , N . A . ; K o p t y u g , V . A . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 7 9 , 1 5 , 2 1 7 8 . ( 8 6 ) F o r i n s t a n c e , t h e a c t i v a t i o n e n e r g y o f C l a i n s e n r e a r r a n g e m e n t w a s 3 0 . 6 k c a I / m o l . S e e : S c h u l e r , F . W . a n d M u r p h y , G . W . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 5 0 , 7 2 , 3 1 5 5 . ( 8 7 ) F o r g e n e r a l r e v i e w s , s e e : ( a ) B r i t a i n , J . M . ; d e l a M a r e , P . B . D . T h e C h e m i s t r y o f F u n c t i o n a l G r o u p s ; P a t a i , S . ; R a p o p o r t , Z . E d s ; V W e y : N e w Y o r k , 1 9 8 3 ; S u p p l e m e n t D , 1 2 ; ( b ) S p a r g o , P . L . I n C o n t e m p o r a c y O r g a n i c S y n t h e s i s ; T r o s t , B . M . E d . P e r g a m o n P r e s s , O x f o r d , 1 9 9 5 , 2 , 8 5 ( 8 8 ) F o r s y n t h e s i s o f 4 2 , s e e : ( a ) K a s t , H . B e n ' c h t e , 1 9 1 1 , 4 4 , 1 3 3 7 . ( b ) S a l a k h u t d i n o v , N . F . ; S l y n k o , N . M . a n d V o k h m y a k o v a , O . A . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 9 2 , 2 8 , 1 3 6 . ( C ) G u y , A . a n d G u e t t e , M . L . e t J . T e t r a h e d r o n 1 9 8 2 , 3 8 , 2 3 4 7 . ( d ) Z h a n g , Y . ; S h i b a t o m i , K . a n d Y a m a m o t o , H . S y n / e t t 2 0 0 5 , 1 8 , 2 8 3 7 . F o r 3 5 0 r e v i e w s , s e e : ( e ) D o n a l d s o n , N . T h e C h e m i s t r y A n d T e c h n o l o g y O f N a p h t h a l e n e C o m p o u n d b y E d w a r d A r n o l d ( L o n d o n ) 1 9 5 8 , 2 3 8 - 2 4 2 . ( f ) 4 2 7 . ( g ) R e v e r d i n , K a u f f m a n n , H . B e r . , 1 8 9 5 , 2 8 , 3 0 4 9 ( 8 9 ) F o r e f f e c t s o f d i f f e r e n t c h l o r i n a t i o n r e a g e n t s o n o t h e r s u b s t r a t e s , s e e : ( a ) S m i t h , K . ; B u t t e r s , M . ; P a g e t , W . E . ; G o u b e t , F r o m e n t i n a , D . E . a n d N a y , B . G r e e n C h e m i s t r y , 1 9 9 9 , 8 3 ( b ) W a t s o n , W . D . J . O r g . C h e m , 1 9 8 5 , 5 0 , 2 1 4 5 ; ( 9 0 ) F o r s o l v e n t e f f e c t s o f c h l o r i n a t i o n r e a c t i o n o n o t h e r s u b s t r a t e s , s e e : K a l e , S . M . a n d S i n g h , A . P . A p p l i e d C a t a l y s i s A : G e n e r a l 2 0 0 2 , 2 2 8 , 1 - 1 3 ( 9 1 ) H o j o , M . a n d M a s u d a , R . S y n . C o m . 1 9 7 5 , 5 ( 3 ) , 1 6 9 ( 9 2 ) B o l t o n , R . J . C h e m . S o c . ( B ) , 1 9 6 8 , 7 1 2 , 7 1 4 . ( 9 3 ) ( a ) O l a h , G . A . ; K u h n , S . J . a n d H a r d i e , B . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 4 , 8 6 , 1 0 5 5 . ( b ) D e l a u d e , L . a n d L a s z l o , P . J . O r g . C h e m . 1 9 9 0 , 5 5 , 5 2 6 0 . ( 9 4 ) S e e C h a p t e r F o u r f o r d e t a i l s . ( 9 5 ) F o r m e c h a n i s m s , s e e a l s o : ( a ) A n d r e e v a , T . P . T r e g u b , G . P . ; M a m a t y u k , V . l . ; K o p t y u g , V . A . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 7 2 , 8 , 1 2 7 1 . ( b ) R e p i n s k a y a , l . B . ; K u l i n a , N . A . ; K o p t y u g , V . A . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 7 9 , 1 5 , 2 1 7 8 . ( c ) R e p i n s k a y a , l . B . ; B a r k h u t o v a , D . D . ; M a k a r o v a , Z . S . ; A l e k s e e v a , A . V . ; K o p t y u g , V . A . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 8 5 , 2 1 , 8 3 6 . F o r i s o m e r i z a t i o n o f 2 - p h e n y l p h e n o l t o 3 - p h e n y l p h e n o l , s e e : ( d ) H a y , A . S . J . O r g . C h e m , 1 9 6 5 , 3 0 , 3 5 7 7 . ( 9 6 ) I t w a s r e p o r t e d t h a t 1 - n a p h t h o l a n d 4 - h a l o g e n o - 1 - n a p h t h o l a r e p r o t o n a t e d p r e f e r e n t i a l l y a t p o s i t i o n s 4 a n d 2 . S e e : ( a ) O l a h , G . A . ; M a t e e s c u , G . D . a n d M o , Y . K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 1 8 6 5 . ( b ) K o p t y u g . V . A . , K a m s h i i , L . P . a n d M a m a t y u k , V . I . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 7 5 , 1 1 , 1 2 8 . ( 9 7 ) F o r a r e v i e w a b o u t p e n ' - s t r a i n , s e e : ( a ) B a l a s u b r a m a n i y a n , V . C h e m . R e v . 1 9 6 6 , 6 6 , 5 6 7 . F o r e x a m p l e s t o r e l i e v e s u c h p e r i - s t r a i n , s e e : ( b ) n g a , M . A . G . M . ; B u i s m a n , G . J . H . ; S c h a t , G . ; A k k e r m a n , O . S . ; B i c k e l h a u p t , F . ; S m e e t s , W . J . J . ; S p e k , A . L . J . O r g a n o m e t . C h e m . 1 9 9 4 , 4 8 4 , 1 3 7 ; ( C ) S c h r o " c k , R . ; D r e i h a " u p l , K . - H . ; S l a d e k , A . ; A n g e r m a i e r , K . ; S c h m i d b a u r , H . C h e m . B e r . 1 9 9 6 , 1 2 9 , 4 9 5 ; ( d ) H a i r , G . 8 . ; B a t t l e , S . L . ; D e c k e n , A . ; C o w l e y , A . H . ; J o n e s , R . A . I n o r g . C h e m . 2 0 0 0 , 3 9 , 2 7 ; ( e ) K a r a c , A . ; F r e y t a g , M . ; T h o " n n e s s e n , H . ; J o n e s , P . G . ; B a r t s c h , R . ; S c h m u t z l e r , R . J . O r g a n o m e t . C h e m . 2 0 0 2 , 6 4 3 , 6 8 3 5 1 ( 9 8 ) K o l t u n o v , K . Y . ; W a l s p u r g e r , S . a n d S o m m e r , J . C h e m . C o m m u n . , 2 0 0 4 , 1 7 5 4 . ( 9 9 ) R e p i n s k a y a , l . B . ; S a v e l ' e v , V . A . ; M a k a r o v a , Z . S . ; K o p t y u g , V . A . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 8 0 , 1 6 , 1 7 1 8 . ( 1 0 0 ) T h e r e ’ s r e p o r t t h a t c o m p o u n d 4 5 r e a c t e d w i t h b e n z e n e i n t h e p r e s e n c e o f A I C I 3 t o p r o d u c e a p o l y m e r i c m i x t u r e . S e e r e f e r e n c e ( 9 9 ) . ( 1 0 1 ) C a r r e n o , M . C . ; R u a n o , J . L . G . ; S a n z , 9 . ; T o l e d o , M . A . ; U r b a n o , A . S y n / e t t , 1 9 9 7 , 1 2 4 1 . ( 1 0 2 ) R e c e n t r e v i e w s i n t h e a p p l i c a t i o n o f s o l i d a c i d s , s e e : ( a ) S a r t o r i , G . ; B a l l i n i , R . ; B i g i , F . ; B o s i c a , G . ; M a g g i , R . a n d R i g h i , P . C h e m . R e v . , 2 0 0 4 , 1 0 4 , 1 9 9 ; ( b ) C o r m a , A . J . C a t a l , 2 0 0 3 , 2 1 6 , 2 9 8 ; ( C ) S h e l d o n , R . A . a n d v a n B e k k u m , H . F i n e C h e m i c a l s t h r o u g h H e t e r o g e n e o u s C a t a l y s i s ; W i l e y , W e i n h e i m , 2 0 0 1 ; ( d ) S e n , S . E . ; S m i t h , S . M . a n d S u l l i v a n , K . A . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 9 , 5 5 , 1 2 6 5 7 ; ( e ) K a b a l k a , G . W . a n d P a g n i , R . M . T e t r a h e d r o n , 1 9 9 7 , 5 3 , 7 9 9 9 . ( 1 0 3 ) F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) M o o r e , H . W . ; D e c k e r , O . H . W . C h e m . R e v . 1 9 8 6 , 8 6 , 8 2 1 . ( b ) L i e b e s k i n d , L . S . T e t r a h e d r o n 1 9 8 9 , 4 5 , 3 0 5 3 . ( C ) B e l l u s , D . ; E r n s t , B . A n g e w . C h e m , I n t . E d . E n g l . 1 9 8 8 , 2 7 , 7 9 7 ( d ) M o o r e , H . W . ; Y e r x a , B . R . A d v a n c e s i n S t r a i n i n O r g a n i c C h e m i s t r y , J A I : G r e e n w i c h , 1 9 9 5 ; 4 . 8 1 . F o r e x a m p l e s , s e e : ( e ) K o o , S . ; L i e b e s k i n d , L . S . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 5 , 1 1 7 , 3 3 8 9 . ( t ) S c h m i d t , A . H . ; K i r c h e r , G . ; M a u s , S . ; B a c h , H . J . O r g . C h e m . 1 9 9 6 , 6 1 , 2 0 8 5 . ( 1 0 4 ) F o r e x a m p l e s , s e e : ( a ) T i e d e m a n n , R . ; T u r n b u l l , R ; M o o r e , H . W . J . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 6 4 , 4 0 3 0 ; ( b ) T u r n b u l l , R ; M o o r e , H . W . J . O r g . C h e m . 1 9 9 5 , 6 0 , 6 4 4 . ( C ) H e n s e k e , G . ; S c h i e f e r , H . K i p p i n g , C ; S c h o e n f e l d e r , K . P a t e n t C O D E N : G E ) O ( A 8 D D 7 1 7 7 0 1 9 7 0 0 3 2 0 C A N 7 4 : 2 2 6 0 5 A N 1 9 7 1 : 2 2 6 0 5 C A P L U S , o f E a s t G e r m a n , 1 9 7 0 . ( 1 0 5 ) F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) T i d w e l l , T . T . K e t e n e s , 2 “ d E d . ; J o h n W i l e y & S o n s , I n C . : N e w Y o r k , 2 0 0 6 , 1 1 5 - 1 3 1 . F o r e x a m p l e s , s e e : ( b ) K i p p i n g , C . ; S c h i e f e r , H . ; S c h o n f e l d e r , K . J . P r a k t . C h e m . 1 9 7 3 , 3 1 5 , 8 8 7 ( 1 0 6 ) S t a u d i n g e r , H . D i e K e t e n e ; V e r l a g E n k e : S t u t t g a r t , 1 9 1 2 , 4 6 ( 1 0 7 ) A l l e n , A . 0 . ; C h e n g , B . ; F e n w i c k , M . H . ; H u a n g , W . ; M i s s i h a , S . ; T a h m a s s e b i , D . a n d T i d w e l l , T . T . O r g . L e t t . , 1 9 9 9 , 1 , 6 9 3 3 5 2 ( 1 0 8 ) F o r e x a m p l e s , s e e : H o e h n , H . H . , e t a l J . A m . C h e m . S o c . 1 9 3 9 , 6 1 , 2 6 1 9 ( 1 0 9 ) F o r p r e p a r a t i o n s a n d C h a r a c t e r i z a t i o n s , s e e : ( a ) S t a u d i n g e r , H . C h e m . B e r . 1 9 1 1 , 4 4 , 5 3 3 . ( b ) F a m u m , D . G . ; J o h n s o n , J . R . ; H e s s , R . E . ; M a r s h a l , T . B . ; W e b s t e r , B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 5 , 8 7 , 5 1 9 1 . ( C ) C h i a n g , Y . ; K r e s g e , A . J . ; H o c h s t r a s s e r , R . ; W i r z , J . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 8 9 , 1 1 1 , 2 3 5 5 a n d r e f e r e n c e C i t e d h e r e i n . ( 1 1 0 ) F o r e x a m p l e o f r e v i e w s , s e e : ( a ) H y a t t , J . A . ; R a y n o l d s , P . W . O r g . R e a c . 1 9 9 4 , 4 5 , 1 5 9 . ( b ) H a n f o r d , W . E . ; S a u e r , J . C . O r g . R e a c t . 1 9 4 6 , 3 , 1 0 8 ; ( C ) r e f e r e n c e 1 0 5 a , P 4 5 2 a n d r e f e r e n c e s c i t e d t h e r e i n . ( 1 1 1 ) F o r r e v i e w s , s e e : ( a ) M o o r e , H . W . a n d D e c k e r , O . H . W . C h e m . R e v . , 1 9 8 6 , 8 6 , 8 2 1 ; F o r r e c e n t r e p o r t s o n c y c l o b u t e n o n e s u s i n g k e t e n e a n d a l k y n e s a s a r e d u c t a n t s , s e e : ( b ) K o c h , R . a n d W e n t r u p , C . O r g . B i o m o l . C h e m , 2 0 0 4 , 2 , 1 9 5 ( 1 1 2 ) R e d i c , R . ; S c h u s t e r , G . J . o f P h o t o c h e m . a n d P h o t o b i o . A : C h e m , 2 0 0 6 , 1 7 9 , 6 6 . ( 1 1 3 ) F o r r e c e n t p r e p a r a t i o n o f t h i s k e t e n e u s i n g 1 8 a a n d b a s e s , s e e : ( a ) F r a n c e , 8 . ; W a c k , H . ; T a g g i , A . E . ; H a f e z , A . M . ; W a g e r l e , T . R . ; S h a h , M . H . ; D u s i c h , C . L . ; L e c t k a , T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 4 , 1 2 6 , 4 2 4 5 . ( b ) H a f e z , A . M . ; T a g g i , A . E . ; D u d d i n g , T . ; L e c t k a , T . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 1 , 1 2 3 , 1 0 8 5 3 . ( 1 1 4 ) F a m u m , D . G . ; J o h n s o n , J . R . ; H e s s , R . E . ; M a r s h a l l , T . B . a n d W e b s t e r , B . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 6 5 , 8 7 , 5 1 9 1 ( 1 1 5 ) ( a ) B r a d y , W . T . ; L l o y d , R . M . J . O r g . C h e m . 1 9 8 0 , 4 5 , 2 3 3 6 ; ( b ) B r a d y , W . T . ; S c h r e u b e l , G . A . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 7 3 , 9 5 , 7 4 4 7 . ( 1 1 6 ) L y n c h , J . E . ; R i s e m a n , S . M . ; L a s w e l l , W . L . ; T s c h a e n , D . M . ; V o l a n t e , R . P . ; S m i t h , G . B . a n d S h i n k a i , I . J . O r g . C h e m , 1 9 8 9 , 5 4 , 3 7 9 2 ( 1 1 7 ) F o r r e v i e w s : a ) F l o y d , A . J . ; D y k e , S . F . ; W a r d , S . E . C h e m . R e v . 1 9 7 6 , 7 6 , 5 0 9 . b ) B r a d s h e r , C . K . C h e m . R e v . 1 9 8 7 , 8 7 , 1 2 7 7 . F o r r e c e n t e x a m p l e s : C ) C a t e l l a n i , M . ; M o t t i , E . ; B a r a t t a , S . O r g . L e t t . 2 0 0 1 , 3 , 3 6 1 1 . d ) R a m a n a , M . M . V . ; P o t n i s , P . V . S y n t h e s i s 1 9 9 6 , 1 0 9 0 ; e ) R a d h a k r i s h n a n , K . V . ; Y o s h i k a w a , E . ; Y a m a m o t o , Y . T e t r a h e d r o n L e t t . 1 9 9 9 , 4 0 , 7 5 3 3 . t ) P a r e d e s , E . ; B i o l a t t o , B . ; K n e e t m a n n , M . ; M a n c i n i , P . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 4 6 0 1 . g ) H a r r o w v e n , 3 5 3 D . C . ; N u n n , M . I . T . ; F e n w i c k , D . R . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 2 , 4 3 , 3 1 8 5 ; h ) A l m e i d a , J . F . ; C a s t e d o , L . ; F e r n a n d e z , D . ; N e o , A . G . ; R o m e r o , V . ; T o j o , G . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 4 9 3 9 ; i ) K i m , Y . H . ; L e e , H . ; K i m , Y . J . ; K i m , B . T . ; H e o , J . - N . J . O r g . C h e m , 2 0 0 8 , 7 3 , 4 9 5 . ( 1 1 8 ) a ) S i b i , M . P . ; D a n k w a r d t , J . W . ; S n i e c k u s , V . J . O r g . C h e m . 1 9 8 6 , 5 1 , 2 7 1 . b ) Y u , S . ; R a p a l a k o s , C . ; M i t c h e l l , W . D . a n d W u l f f , W . D . O r g . L e t t . 2 0 0 5 , 7 , 3 6 7 ( 1 1 9 ) V e e r a R e d d y , P u l g a m ; W u l f f , W . D . n o t p u b l i s h e d r e s u l t s ( 1 2 0 ) B a i l e y , W . F . , L u d e r e r , M R , a n d J o r d a n , K . P . , J . O r g . C h e m , 2 0 0 6 , 7 1 , 2 8 2 5 . ( 1 2 1 ) F o r r e v i e w , s e e : S a i t o , S . a n d Y a m a m o t o , Y . C h e m . R e v . 2 0 0 0 , 1 0 0 , 2 9 0 ( 1 2 2 ) F o r r e v i e w , s e e : W a t e r s , M . L . a n d W u l f f , W . D . O r g a n i c R e a c t i o n s 2 0 0 8 , 7 0 , 1 2 1 . ( 1 2 3 ) F i s c h e r , E . O . a n d M a a s b b l , A . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 1 9 6 4 , 3 , 5 8 0 . ( 1 2 4 ) a ) D b t z , K . H . M e t a l C a r b e n e s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ; S p r i n g e r : N e w Y o r k , 2 0 0 4 . b ) D 6 t z , K . H . A n g e w . C h e m . I n t . E d . E n g l . 1 9 7 5 , 1 4 , 6 4 4 ; c ) W u l f f , W . D . ; T a n g , P . C . ; M C C a I l u m , J . S . J . A m C h e m . S o c . , 1 9 8 1 , 1 0 3 , 7 6 7 7 . ( 1 2 5 ) W a t e r s , M . L . ; B o s , M . E . a n d W u l f f , W . D . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 9 , 1 2 1 , 6 4 0 3 ( 1 2 6 ) a ) H o y e , T . R . ; C h e n . K . ; V y v y a n , J . R . O r g a n o m e t a l l i c s , 1 9 9 3 , 1 2 , 2 8 0 6 . b ) F i s c h e r , E . O . ; S e l m a y r , T . , K r e i s s , F . R . C h e m . B e r . , 1 9 7 7 , 1 1 0 , 2 9 4 7 ( 1 2 7 ) J o n e s , R . G . a n d G i l m a n , H . O r g . R e a c t , 1 9 5 1 , 6 , 3 3 9 ( 1 2 8 ) G o s s a g e , R . A . , J a s t r z e b s k i , J . T . B . H . a n d v a n K o t e n , G . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 1 4 4 8 ( 1 2 9 ) a ) G o n g , X . ; X i a o , H . J . P h y . O r g . C h e m . 1 9 9 9 , 1 2 , 4 4 1 . b ) Z a k r z e w s k i , V . G . ; D o l g o u n i t c h e v a , O . ; O r t i z , J . V . J . C h e m . P h y s . 1 9 9 6 , 1 0 5 , 8 7 4 8 . C ) P o a t e r , J . ; V l s s e r , R . ; S o l a , M . ; B i c k e l h a u p t , F . M . J . O r g . C h e m , 2 0 0 7 ; 7 2 , 1 1 3 4 . ( 1 3 0 ) C o p e , C . a n d H o l z m a n , G . J . A m . C h e m . S o c . , 1 9 5 0 , 7 2 , 3 0 6 2 3 5 4 ( 1 3 1 ) O t h e r s o l v e n t s s u c h a s c h l o r o b e n z e n e ( a t 1 4 0 ° C ) h a v e b e e n s u c c e s s f u l l y a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f V A N O L v i a o x i d a t i v e c o u p l i n g o f 1 6 a . S e e r e f e r e n c e 1 1 2 . ( 1 3 2 ) D u n n , P . J . ; G a l v i n , S . a n d H e t t e n b a c h , K . G r e e n C h e m , 2 0 0 4 , 6 , 4 3 ( 1 3 3 ) S a i t o , T . ; S u z u k i , T . ; M o r i m o t o , M . ; A k i y a m a , C . ; O c h i a i , T . ; T a k e u c h i , K . ; M a t s u m o t o , T . ; S u z u k i , K . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 8 , 1 2 0 , 1 1 6 3 3 . ( 1 3 4 ) F o r f u n c t i o n a l i z a t i o n o f 2 - s u b s t i t u t e d n a p h t h a l e n e , s e e : U t l e y , J . H . P a n d R o z e n b e r g G . G . T e t a h e d r o n 2 0 0 2 , 5 8 , 5 2 5 1 . ( 1 3 5 ) F o r m o s t r e c e n t e x a m p l e s , s e e : B e c h t , J . - M . a n d D r i a n , C . L e O r g . L e t t . , 2 0 0 8 , 1 0 , 3 1 6 1 a n d t h e r e f e r e n c e s c i t e d h e r e i n . ( 1 3 6 ) F o r m o s t r e c e n t e x a m p l e s , s e e : L i e ' g a u l t , B . ; L e e ; D . ; H u e s t i s , P . M . ; S t u a r t , D . R . a n d F a g n o u , K . J . O r g . C h e m . 2 0 0 8 , 7 3 , 5 0 2 2 a n d t h e r e f e r e n c e s c i t e d h e r e i n . ( 1 3 7 ) F o r m o s t r e c e n t e x a m p l e s , s e e : a ) T a k i z a w a , S . ; K a t a y a m a , T . ; K a m e y a m a , C . ; O n i t s u k a , K . ; S u z u k i , T . ; Y a n a g i d a , T . ; K a w a i , T . a n d S a s a i , H . C h e m . C o m m u n . , 2 0 0 8 , 1 8 1 0 a n d t h e r e f e r e n c e s c i t e d h e r e i n . b ) T a k i z a w a , S . ; K a t a y a m a , T . ; S o m e i , H . ; A s a n o , Y . ; Y a n a g i d a , T . ; K a m e y a m a , C . ; R a j e s h , D . ; O n i t s u k a , K . ; S u z u k i , T . ; M i k a m i , M . ; Y a m a t a k a , H . ; J a y a p r a k a s h , D a n d S a s a i , H . T e t r a h e d r o n , 2 0 0 8 , 6 4 , 3 3 6 1 ( 1 3 8 ) L e s s e n e , G . a n d F e l d m a n , K . S . I n M o d e r n A r e n e C h e m i s t r y , A s t r u c , D . , E d s . ; W i l e y - V C H V e r l a g G m b h & C o . K G a A , : W e i n h e i m , 2 0 0 2 , a ) 4 7 9 ; b ) 5 1 3 - 5 1 5 ( 1 3 9 ) D e w i c k , P . M . M e d i c i n a l N a t u r a l P r o d u c t s : A B i o s y n t h e t i c A p p r o a c h ; 2 ' 1 d E d s . ; J o h n W i l e y & S o n s , L t d . ( U K ) , N e w Y o r k , N Y , U S A , 2 0 0 2 , 3 2 3 . ( 1 4 0 ) K o c o v s k y , P . ; V y s k o c i l , S . a n d M . S m r c i n a , C h e m . R e v . , 2 0 0 3 , 1 0 3 , 3 2 1 3 ( 1 4 1 ) E d w a r d s , J . D . a n d C a s h a w , J . L . J . A m . C h e m . S o c . . 1 9 5 4 , 6 1 4 1 ( 1 4 2 ) D r . S i u M a n Y e u n g ’ s t h e s i s : U n i v e r s i t y o f C h i c a g o , 1 9 9 7 , P 3 7 . 3 5 5 ( 1 4 3 ) Z a r d , S . Z . R a d i c a l R e a c t i o n s i n O r g a n i c S y n t h e s i s , O x f o r d , O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s , 2 0 0 3 , 3 a n d 1 7 6 ( 1 4 4 ) a ) D e s a i , A . a n d W u l f f , W . D . u n p u b l i s h e d r e s u l t s b ) D r . G a n g H u ' s t h e s i s : M i c h i g a n S t a t e U n i v e r s i t y , 2 0 0 7 , P 2 3 - 2 5 . C ) P 4 0 - 6 3 a n d P 2 1 0 — 2 1 1 . d ) P 4 3 - 5 2 . e ) P 2 7 - 3 0 . f ) 6 4 - 1 3 1 . 9 ) P 2 5 — 2 7 . h ) G u p t a , A . a n d W u l f f , W . D . u n p u b l i s h e d r e s u l t s ; i ) H u , 6 . ; W u , C . ; N e w m a n , C . A . ; K o r t h a l s , K . A . ; D i n g Z . a n d V \ fi l l i a m D . W u l f f . u n p u b l i s h e d r e s u l t s ( 1 4 5 ) a ) K a s h i w a g i , Y . ; O n o , H . a n d O s a , T . C h e m . L e t t . , 1 9 9 3 , 8 1 . b ) 5 8 2 3 . ( 1 4 6 ) F o r r e v i e w s , s e e : a ) W a l l a c e , T . O r g . B i o m o l . C h e m , 2 0 0 6 , 4 , 3 1 9 7 . b ) H a s s a n , J . ; S e v i g n o n , M . ; G o z z i , C . ; S c h u l z , E . ; L e m a r i e , M . C h e m . R e v . 2 0 0 2 , 1 0 2 , 1 3 5 9 ( 1 4 7 ) O t s u k a T . ; O k a m o t o , l . ; K o t a n i , E . a n d T a k e y a , T . T e t r a h e d r o n L e t t . 2 0 0 4 , 4 5 , 2 6 4 3 ( 1 4 8 ) S a k a i , K . i n N o v e l O p t i c a l R e s o l u t i o n T e c h n o l o g i e s , S a k a i , K . H i r a y a m a , N . a n d T a m u r a ; R . E d s . , B e r l i n ; N e w Y o r k ; S p r i n g e r , 2 0 0 7 , P 1 0 . ( 1 4 9 ) F o r m o s t r e c e n t r e v i e w , s e e : F a i g l , F . ; F o g a s s y , a , E . ; N o ’ g r a ' d i , M . ; P a ' l o v i c s b , E . a n d S c h i n d l e r , J . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 8 , 1 9 , 5 1 9 a n d r e f e r e n c e s c i t e d h e r e i n . ( 1 5 0 ) a ) W o l f e , J . P . ; W a g a w , S . ; M a r c o u x , J . - F . ; B u c h w a l d , S . L . A c c . C h e m . R e s . 1 9 9 8 , 3 1 , 8 0 5 — 8 1 8 . b ) H a r t w i g , J . F . A c c . C h e m . R e s . 1 9 9 8 , 3 1 , 8 5 2 - 8 6 0 . ( 1 5 1 ) F o r r e v i e w s , s e e : L e a d b e a t e r , N . E . a n d M a r c o , M . C h e m . R e v . 2 0 0 2 , 1 0 2 , 3 2 1 7 ( 1 5 2 ) R a m p a l a k o s , K a n d W u l f f , W . D . U n p u b l i s h e d r e s u l t s ( 1 5 3 ) F o r r e v i e w s , s e e : L e r s c h , M . a n d T i l s e t , M . C h e m . R e v . ; 2 0 0 5 ; 1 0 5 , 2 4 7 1 ( 1 5 4 ) R e p i n s k a y a , l . B . B a r k h u t o v a , D . D . ; M a k a r o v a , Z . . ; S A l e k s e e v a . A . \ / . a n d K o p t y u g , V . A . Z h . O r g . K h i m . , 1 9 8 5 , 2 1 , 8 3 6 . ( 1 5 5 ) W u l f f , W . D . ; K o r t h a l s , K . A . ; M a r t i n e z - A l v a r e z , R . ; G o m e z - G a l l e g o , M . ; F e r n a n d e z , l . ; S i e r r a , M . A . J . O r g . C h e m . 2 0 0 5 , 7 0 , 5 2 6 9 ( 1 5 6 ) a ) D i n g , K . ; X u , 0 . ; W a n g , Y . ; L i u , J . ; Y u , 2 . ; D u , 8 . ; W u , Y . K o s h i m a , H . ; 3 5 6 M a t s u r a , T . C h e m . C o m m u n . 1 9 9 7 , 6 9 3 . F o r r e v i e w s o f o x i d a t i v e c r o s s c o u p l i n g r e a c t i o n s , s e e : r e f e r e n c e 1 4 0 . ( 1 5 7 ) F o r r e v i e w s o f 1 1 3 - 1 1 ' . s t a c k i n g , s e e : ( a ) R o e s k y , H . W . a n d A n d r u h , M . C o o r d . C h e m . R e v . 2 0 0 3 , 2 3 6 , 9 1 ( b ) B h o s a l e , S . ; S i s s o n , A . ; S a k a i , N . a n d M a t i l e , S . O r g . B i o m o l . C h e m . 2 0 0 6 , 4 , 3 0 3 1 . ( 1 5 8 ) T h e h y d r o l y s i s o f t h e i n t e r m e d i a c y e s t e r i n t h e e a r l y e x a m p l e w a s p e r f o r m e d a t r o o m t e m p e r a t u r e . F o r d e t a i l s , s e e r e f e r e n c e 1 0 4 C . ( 1 5 9 ) T u n d o , P . ; R o m a n e l l i , G . P . ; V é z q u e z , P . G . ; L o r i s , A . a n d A r i c o , F . S y n l e t t 2 0 0 8 , 7 , 9 6 7 ( 1 6 0 ) F o r r e v i e w o f m o d i fi e d B I N O L l i g a n d s i n a s y m m e t r i c c a t a l y s i s , s e e : C h e n , Y . ; Y e k t a , S . ; Y u d i n , A . K . C h e m . R e v ; 2 0 0 3 ; 1 0 3 ; 3 1 5 5 ( 1 6 1 ) a ) C o l l , G . ; M o r e y , J . ; C o s t a , A . a n d S e a , J . M . e t a l J . O r g . C h e m . 1 9 8 8 , 5 3 , 5 3 4 5 . b ) S u n e r , G . A . ; D e y a , P . M . a n d S a a , J . M . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 0 , 1 1 2 , 1 4 6 7 C ) W l p f , P . a n d J u n g , J . - K . J . O r g . C h e m . 2 0 0 0 , 6 5 , 6 3 1 9 ( 1 6 2 ) V y a s , G . N . a n d S h a h , N . M . O r g a n i c S y n t h e s e s , 1 9 6 3 , C o l l . V o l . 4 , 8 3 6 ; 1 9 5 1 V o l . 3 1 , 9 0 . ( 1 6 3 ) F o r r e v i e w , s e e : a ) C l a r k , R . D . ; J a h a n g i r , A . O r g . R e a c t . 1 9 9 5 , 4 7 , 1 . F o r e f f e c t s o f T M E D A o n o r t h o - l i t h i a t i o n s , s e e : b ) C o l l u m , D . B . A c c . C h e m . R e s . 1 9 9 2 , 2 5 , 4 4 8 ( 1 6 4 ) a ) R e e t z , M . T . ; M a , J . - A . ; G o d d a r d , R . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 5 , 4 4 , 4 1 2 . F o r r e v i e w s , s e e : b ) R e e t z , M . T . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 8 , 4 7 , 2 5 5 6 . c ) E n g e l , R . ; R i z z o , J . l . C u r r . O r g . C h e m . 2 0 0 6 , 1 0 , 2 3 9 3 . d ) C r e p y , K . V . L . a n d l m a m o t o , T . A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 3 , 3 4 5 , 7 9 ; e ) L e u n g , P . - H . A c c . C h e m . R e s . 2 0 0 4 , 3 7 , 1 6 9 . t ) T a n g , W . ; W a n g , W . ; C h i , Y . ; Z h a n g , X . A n g e w . C h e m . I n t . E d . 2 0 0 3 , 4 2 , 3 5 0 9 ; g ) H o g e , G . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 3 , 1 2 5 , 1 0 2 1 9 ; h ) l m a m o t o , T . ; C r U p y , V . L . ; , K a t a g i r i , K . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 4 , 1 5 , 2 2 1 3 ; i ) D a l , W . - M . ; Y e u n g , K . K . Y . ; L e u n g , W . H . ; H a y n e s , R . K . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 3 , 1 4 , 2 8 2 1 . j ) v a n d e n B e r g , M . ; M i n n a a r d , A . J . ; S c h u d d e , E . P . ; v a n E s c h , J . ; d e V r i e s , A . H . M . ; d e V r i e s , J . G . a n d F e r i n g a , B . L . J . A m . C h e m . S o c . 2 0 0 0 , 1 2 2 , 1 1 5 3 9 . ( 1 6 5 ) a ) S a t o h , T . ; l n o h , J . - l . ; K a w a m u r a , Y . ; K a w a m u r a , Y . , M i u r a , M . ; a n d N o m u r a , M . B u l l . C h e m . S o c . J p n . , 1 9 9 8 , 7 1 , 2 2 3 9 . b ) S a t o h , T . , N i s h i n a k a , Y . ; 3 5 7 M i u r a , M . ; N o m u r a , M ; C h e m . L e t t . 1 9 9 9 , 6 1 5 . F o r r e v i e w , s e e : C ) K a k i u c h i , F . a n d C h a t a n i , N . A d v . S y n t h . C a t a l . 2 0 0 3 , 3 4 5 , 1 0 7 7 ( 1 6 6 ) F o r c o n d e n s a t i o n o f t h e s u b s t i t u t e d n o n - c h l o r i n a t e d n a p h t h o l s , s e e : K o l t u n o v , K . Y . T e t r a h e d r o n L e t t . , 2 0 0 8 , 4 9 , 3 8 9 1 . ( 1 6 7 ) M o n o - O - a l l y l a t i o n o f B I N O L w i t h a l l y l b r o m i d e u n d e r t h e s a m e c o n d i t i o n s h a s b e e n r e a l i z e d , s e e : a ) P i r k l e , W . H . ; S c h r e i n e r , J . L . J . O r g . C h e m . 1 9 8 1 , 4 6 , 4 9 8 8 . O - m o n o m e t h y l a t e d V A N O L w a s p r e p a r e d i n t h e s a m e w a y , s e e : b ) G o l d b e r g , D . ; W u l f f , W . D . u n p u b l i s h e d r e s u l t s ; R e n H . a n d W u l f f , W . D . u n p u b l i s h e d r e s u l t s . ( 1 6 8 ) ( a ) Z e n g , 0 . ; L i u , H . ; C u i , X . ; M i , A . ; J i a n g , Y . ; L i , X . ; C h o i , M . C . K . ; C h a n , A . S . C . T e t r a h e d r o n : A s y m m e t r y 2 0 0 2 , 1 3 , 1 1 5 ; ( b ) C h a n , A . S . C . ; Z h a n g , F . - Y . ; Y i p , C . - W . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 7 , 1 1 9 , 4 0 8 0 ; ( c ) B o i t e a u , J . - G . ; l m b o s , R . ; M i n n a a r d , A . J . ; F e r i n g a , B . L . O r g . L e t t . 2 0 0 3 , 5 , 6 8 1 ; 6 8 4 . ( d ) H u , A . - G . ; F u , Y . ; X i e , J . - H . ; Z h o u , H . ; W a n g , L . - X . ; Z h o u , Q . - L . A n g e w . C h e m , I n t . E d . 2 0 0 2 , 4 1 , 2 3 4 8 . ( 1 6 9 ) W a n g , Y . ; H u a n g , S . a n d X i a , P . S y n . C o m m , 2 0 0 5 , 3 5 , 3 1 4 1 a n d r e f e r e n c e s C i t e d h e r e i n . ( 1 7 0 ) F o r e x a m p l e s , s e e : ( a ) O k a m o t o , K . ; A k i y a m a , R . a n d K o b a y a s h i , S . J . O r g . C h e m . 2 0 0 4 , 6 9 , 2 8 7 1 . ( b ) R a d i v o y , G . ; A l o n s o , F . a n d Y u s , M . T e t r a h e d r o n 1 9 9 9 , 5 5 , 1 4 4 7 9 ; ( C ) Y u , J . S . ; A n k i a n i e c , B . C . ; N g u y e n , M . T . a n d R o t h w e l l , I . P . J . A m . C h e m . S o c . 1 9 9 2 , 1 1 4 , 1 9 2 7 . ( d ) C a a m a n o , O . ; E i r i n , A . ; F e r n a n d e z , F . ; G o m e z , 6 . ; L o p e z , M . C . ; S a n t o s , A . A n a l e s d e Q u i m i c a , S e r i e C : Q u i m i c a O r g a n i c a y B i o q u i m i c a 1 9 8 8 , 8 4 , 7 6 . ( e ) F u , P . R ; L e e , H . M . a n d H a r v e y , R . G . J . O r g . C h e m . 1 9 8 0 , 4 5 , 2 7 9 7 . ( f ) B u r g e r , A . a n d M o s e t t i g , E . J . A m . C h e m . S o c . , 1 9 3 6 , 5 8 , 1 8 5 7 . ( g ) D u r l a n d , J . R . a n d A d k i n s , H . J . A m . C h e m . S o c . , 1 9 3 7 , 5 9 , 1 3 5 . ( h ) F i e s e r , L . F . a n d J o h n s o n , W . S . J . A m . C h e m . S o c . , 1 9 3 9 , 6 1 , 1 6 8 . ( 1 7 1 ) F o r c u r r e n t i n d u s t r i a l a p p r o a c h t o s y n t h e s i z e B I N A P , s e e : ( a ) A s p i n a l l , G . M . a n d D o c h e r t y , G . F . B I N A P : A n i n d u s t r i a l a p p r o a c h t o m a n u f a c t u r e . R h o d i a c o m p a n y ) . R e t r i e v e d o n 2 0 0 8 - 1 0 - 2 0 a t h t t p : / / w w w . r h o d i a - p h o s p h i n e s . c o m / d o C S / R h o d i a . p d f ( b ) C a i , D . ; P a y a c k , J . F . ; B e n d e r , D . R . ; H u g h e s , D . L . ; V e r h o e v e n , T . R . a n d R e i d e r , P . J . O r g . S y n . 2 0 0 4 , 1 0 , 1 1 2 . F o r t h e o r i g i n a l p r o c e d u r e t o p r e p a r e B I N A P , s e e : ( C ) N o y o r i , R . ; S o u c h i , T . ; I t o , T . ; T o r i u m i , K . ; T a k a y a , H . ; Y a s u d a , A . a n d M i y a s h i t a , A . J . A m . C h e m . S o c . , 1 9 8 0 , 1 0 2 , 7 9 3 2 . 3 5 8 l l l l l l l l l S " H I i l l