T H E R E A C T IO N O F H Y D R A Z O IC A C ID W IT H S U B S T IT U T E D C Y A N A M ID E S : T H E S Y N T H E S IS A N D P R O P E R T I E S O F V A R IO U S D E R IV A T IV E S O F 5 - A M IN O T E T R A Z O L E By W IL L IA M L . G A R B R E C H T A T H E SIS S u b m itte d to th e S c h o o l of G r a d u a te S tu d ie s of M ic h ig a n S ta te C o lle g e of A g r i c u l t u r e a n d A p p lie d S c ie n c e in p a r t i a l f u l f i l l m e n t of th e r e q u i r e m e n t s f o r th e d e g r e e of r D O C T O R O F P H IL O S O P H Y D e p a r t m e n t of C h e m i s t r y 1952 ProQ uest Number: 1 0 0 0 8 3 0 9 All rights reserved INFORMATION TO ALL U SE R S T he quality of this reproduction is d ep en dent upon the quality of the copy submitted. In the unlikely even t that the author did not sen d a com plete manuscript and there are m issing p a g es, th e se will be noted. Also, if material had to be rem oved, a note will indicate the deletion. uest ProQ uest 10008309 Published by ProQ uest LLC (2016). Copyright of the Dissertation is held by the Author. All rights reserved. This work is protected again st unauthorized copying under Title 17, United S ta tes C ode Microform Edition © ProQ uest LLC. ProQ uest LLC. 789 East E isenhow er Parkway P.O. Box 1346 Ann Arbor, Ml 4 8 1 0 6 - 1346 ACKNO W LE DG M EN T T h e w r i t e r w is h e s to e x p r e s s h i s a p p r e c i a t i o n to D o c to r R o b e r t M . H e r b s t f o r h is m o s t h e lp f u l c o u n s e l a n d g u id a n c e d u r in g th e c o u r s e of th i s w o rk . 360187 TA BLE O F CONTENTS P age I N T R O D U C T I O N ...................................................................................... 1 PA RT I. T H E A C T IO N O F H Y D R A Z O IC A C ID ON D IA L K Y L CY A N AM ID E S ' . ....................................... 3 D i s c u s s i o n ....................... 3 E x p e r i m e n t a l ........................................................................... . . . T h e P r e p a r a t i o n o f D ia lk y lc y a n a m id e s 24 . . . . . 24 D i - n - b u t y l c y a n a m i d e ................ 24 D iis o a m y lc y a n a m id e ............................................... 25 ...................................................... 25 C y a n o p y r r o lid in e D i - n - a m y l c y a n a m i d e ....................................... 26 T he P r e p a r a t i o n o f H y d r a z o i c A c id S o l u t i o n s ............................................................................ 27 The P r e p a r a tio n of 5 -D ia lk y la m in o te tra z o le s 5 -D i- n -b u ty la m in o te tra z o le . 28 ............................... 28 5 -B e n z y lm e th y la m in o te tra z o le ....................... 5 - D i i s o a m y l a m i n o t e t r a z o l e ......................... 5 -D iis o p ro p y la m in o te tra z o le .......................... 29 29 30 iv PART Page T h e P r e p a r a t i o n of 5 - D ia lk y la m in o t e t r a z o l e H y d r o c h l o r i d e s .................................................. n. 31 5 -D i-n -b u ty la m in o te tra z o le h y d r o c h l o r i d e ................................................................ 31 5 -B e n z y lm e th y la m in o te tra z o le ...................................................... h y d r o c h lo r id e 31 T h e P r e p a r a t i o n o f th e S i l v e r S a l ts of th e 5 - D i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s ............................................... 32 The D e te rm in a tio n of A p p a re n t D is s o c ia tio n C o n s ta n ts o f th e 5 - D i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s . . . 33 T H E A C T IO N O F H Y D R A Z O IC A C ID ON M ON O A L K Y L CYAN A M ID E S ................................................... 35 D i s c u s s i o n ........................................ 35 E x p e r i m e n t a l ............................................................................. ... . 46 T he C o n v e r s io n o f M o n o a lk y lc y a n a m id e s in to th e C o r r e s p o n d i n g A lk y l u r e a s ........................ 46 B e n z y lu re a . ............................................................. 46 I s o b u t y l u r e a .................................................. 47 T h e r e a c t i o n of h y d r a z o ic a c i d w ith m e th y lc y a n a m id e ...................................................... 49 T h e r e a c t i o n o f h y d r a z o ic a c i d w ith n - o c t y l c y a n a m i d e .................... 49 T h e r e a c t i o n o f h y d r a z o ic a c i d w ith p h e n y l c y a n a m i d e .......................................................... 50 T h e r e a c t i o n of h y d r a z o i c a c i d w ith p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e .................... 52 V PART P age T h e R e d u c tio n of 1 - p - N i t r o p h e n y l - 5 a m i n o t e t r a z o l e ................................................... III. 53 T h e N i t r a t i o n o f 1 - P h e n y l - 5 - a m in o t e t r a z o l e .................................................................................... 54 T h e R e d u c tio n of 1 - p - N i t r o p h e n y l - 5 a m in o te tra z o le ......................................................... 55 T h e A c tio n of N i tr o u s A c id on N - M e t h y l- N '- a m i n o g u a n id i n e .................................... 55 T H E S Y N T H E S IS O F 5 -M O N O AL.KYL. A M IN O T E T R A Z O L E S ................................................................................. 59 D is c u s s io n 59 E x p e rim e n ta l ...................................................................... .................................................................................... T h e A c y la tio n of M o no a lk y l c y a n a m id e s 63 .............. 63 T he P r e p a r a t i o n a n d C a r b e th o x y l a tio n of B e n z y lc y a n a m id e ......................................................... 65 T he A c tio n of H y d r a z o ic A c id on B e n z y lc a r b e th o x y c y a n a m id e ......................................... 66 T he H y d r o l y s i s of 5 - B e n z y l c a r b e th o x y a m i n o t e t r a z o l e ....................................................................... 66 T he D e b e n z y la tio n o f 5 - B e n z y l m e t h y l a m i n o ­ te tra z o le .............................................. 67 T he D e b e n z y la tio n o f 5 - B e n z y le th y la m in o t e t r a z o l e .................................................................................... 68 T h e D e b e n z y la tio n o f 5 - D ib e n z y la m in o t e t r a z o l e .................................................................................... 69 vi PART P age T h e D e b e n z y la tio n o f 5 - B e n z y la m in o t e t r a z o l e .................................................................. IV . 70 T he P o t e n t i o m e t r i c T i t r a t i o n of 5 - M o n o a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s ......................................... 70 T he P r e p a r a t i o n o f th e S il v e r S a lts of th e 5 - M o n o a lk y la m in o t e t r a z o le s ............................... 71 T H E R E A R R A N G E M E N T O F C E R T A IN M O N O S U B S T IT U T E D 5 - A M IN O T E T R A Z O L E D E R IV A T IV E S ................................................................................. 75 D i s c u s s i o n ........................................................................................... 75 E x p e r i m e n t a l ......................................... 89 T he T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 5 - B e n z y l a m i n o t e t r a z o l e ................................................... 89 T h e T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 1- P h e n y l - 5 - a m in o t e t r a z o l e ................ 89 T he T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 1 - p - N i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e ........................... 90 T h e R e a c tio n of H y d r a z o ic A c id w ith m - N it r o p h e n y l c y a n a m id e ................ 92 T h e T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 1 -m - N itro p h e n y l-5 -a m in o te tra z o le ........................ 93 T he R e a c tio n of H y d r a z o ic A c id w ith o - N itr o p h e n y lc y a n a m i d e .................................. 94 ................. 96 ............................................ 97 U l t r a v i o l e t A b s o r p tio n M e a s u r e m e n t s P o te n tio m e tric T itra tio n s v ii PART V. P age T H E E F F E C T O F S U B S T IT U E N T S O N T H E A C ID IT Y O F C E R T A IN T E T R A Z O L E D E R IV A T IV E S ................................................................................. 106 S U M M A R Y ............................................................................................................ 114 A P P E N D IX I ......................................................... ........................................ 117 A P P E N D IX II .................................................................................................. 129 L IT E R A T U R E C IT E D ................................................................................. 139 L IS T O F T A B LE S TABLE I. II. III. IV . V. V I. V II. V III. IX . X. Page D ia lk y lc y a n a m id .e s ...................................................... 5 -D ia lk y la m in o te tra z o le s 15 ....................................................... 16 T h e A n a ly s is o f 5 - D i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s a n d th e C o r r e s p o n d in g S i l v e r S a l t s ............................... 20 A p p a r e n t A c id ic D i s s o c i a tio n C o n s ta n ts a n d E q u iv a le n t W e ig h ts of S o m e 5 - D ia lk y l a m in o ­ t e t r a z o l e s in A p p r o x im a te ly 50% A q u e o u s M e th a n o l b y V o l u m e ................................................................ 23 T h e C o n v e r s io n of M o n o a lk y lc y a n a m id e s in to th e C o r r e s p o n d in g M o n o a l k y l u r e a s ..................... 57 1- S u b s t i t u t e d - 5 - a m i n o t e t r a z o l e s f r o m M o n o a lk y lc y a n a m id e s ............................................................. 58 T h e A n a ly s is of 5 - M o n o a lk y l a m i n o t e t r a z o le s a n d T h e ir S i l v e r S a lts ................ 73 ; A p p a r e n t A c id ic D is s o c ia t io n C o n s ta n ts a n d E q u iv a le n t W e ig h ts o f S o m e 5 -M o n o a lk y l­ a m i n o t e t r a z o l e s in A p p r o x im a te ly 50% A q u e o u s M e th a n o l b y V o lu m e ............................................ 74 T h e W a v e le n g th s of M a x im u m a n d M in im u m U l t r a v i o l e t A b s o r p tio n of C e r t a i n T e t r a z o l e D e r i v a t i v e s a n d R e l a t e d C o m p o u n d s ................ 87 A p p a r e n t A c id ic D is s o c i a t i o n C o n s ta n ts a n d E q u i v a le n t W e ig h ts of S o m e 5 - A r y l a m in o t e t r a z o l e s in A p p r o x im a te ly 50% A q u e o u s M e th a n o l b y V o lu m e ................................................................ 88 ix TABLE X I. Page A S u m m a r y o f A p p a r e n t A c id ic D i s s o c i a t i o n C o n s ta n ts of 5 - S u b s tit u te d T e t r a z o l e s ............................. 113 L IS T O F FIG U R E S F ig u re 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9- 10. Page T h e p o t e n t i o m e t r i c t i t r a t i o n c u r v e s of 5 - d i - n b u ty la m in o te tr a z o L e a n d 5 - d i e t h y l a m i n o t e t r a z o l e ................................................................................... h y d ro c h lo rid e 12 T h e p o t e n t i o m e t r i c t i t r a t i o n c u r v e of 5 d im e t h y l a m i n o t e t r a z o i e ............................................ T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n c u r v e s of 5 - a m in o te tr a z o le and 5 -d im e th y la m in o te tra z o le . . . . . . . 13 14 T he p o te n tio m e tric titr a ti o n c u rv e of 5................................................... m e th y la m in o te tra z o le 72 T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p tio n c u r v e s of 5 - p h e n y lt e t r a z o l e a n d 1 - p h e n y l - 5 - m e t h y l t e t r a z o l e ....................... T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n c u r v e s o f 1 - p h e n y l5 - a m in o te tra z o le and 5 -p h e n y la m in o te tra z o le . . . 98 99 T he u ltr a v io le t a b s o rp tio n c u rv e s of 1 -m n itro p h e n y l-5 -a m in o te tra z o le and 5 -m -n itro p h e n y la m i n o t e t r a z o l e ................................................................... T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n c u r v e s of 1 - p - n i t r o p h e n y l-5 -a m in o te tra z o le and 5 -p -n itro p h e n y la m i n o t e t r a z o l e . ........................................................................... T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n c u r v e s of 1 - p n i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e an d 5 - p - n i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e .............................................................................. T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n c u r v e of 5 - o - n i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e ..................................................................... 100 101 102 103 xi F ig u re 11. 12. Page T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n c u r v e of d i n i t r o 5 p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e . , . . .................................................. T h e p o t e n t i o m e t r i c t i t r a t i o n c u r v e of 5 - o n itro p h e n y la m in o te tra z o le ............................................. 104 105 IN T R O D U C T IO N W h ile 5 - a m i n o t e t r a z o l e h a s b e e n k n o w n f o r m a n y y e a r s (1), i t s d e r i v a t i v e s in w h ic h a m in o h y d r o g e n s a r e r e p l a c e d b y a lk y l g r o u p s a r e n o t, in g e n e r a l , k n o w n . A s tu d y of t h i s c l a s s o f c o m p o u n d s , th e 5 - d i - a n d m o n o a lk y la m in o te tra z o le s , is of i n t e r e s t f o r s e v e r a l r e a s o n s . The p a r e n t s u b s t a n c e , 5 - a m in o t e t r a z o l e , p o s s e s s i n g b o th a n a c id i c a n d a b a s i c f u n c tio n , l e a d s o n e to s p e c u l a t e c o n c e r n in g th e e f f e c t of s u b s t i t u e n t s o n t h e s e fin a c tio n s . F u rth e r, s in c e a lk y l a ti o n of 5 - a m i n o t e t r a z o l e l e a d s to a m i x t u r e o f m a t e r i a l s (2), t h e r e i s n e e d f o r a d i r e c t , u n e q u iv o c a l s y n t h e s i s of t h e s e d e r i v a t i v e s . A ls o , th e p o s s i b i l i t y t h a t th is c l a s s of c o m p o u n d s m ig h t h a v e u s e f u l p h y s io lo g ic a l a c t i v i t y s e e m e d a t t r a c t i v e . 5 - S u b s tit u te d t e t r a z o l e s h a v e lo n g b e e n o b ta in e d th r o u g h th e a c ti o n of h y d r a z o i c a c i d o n th e c a r b o n - n i t r o g e n t r i p l e b o n d . R e c e n tly , f o r e x a m p l e , a c y l n i t r i l e s w e r e s h o w n to y ie ld th e c o r r e s p o n d i n g 5 - a l k y l - a n d 5 - a r y l t e t r a z o l e s (3 ). H a n tz s c h and V a g t (4), s o m e f i f t y y e a r s a g o , p r e p a r e d 5 - a m i n o t e t r a z o l e b y th e i n t e r a c t i o n of h y d r a z o ic . a c id a n d c y a n a m id e . S im ila rly , O liv e r i- M a n d a la (5) p r e p a r e d 5 - b r o m o - , 5 ~ c y a n o - , a n d 5 - c a r b e t h o x y t e t r a z o le f r o m c y a n o g e n b r o m i d e , c y a n o g e n , a n d e th y l c y a n o f o r m a te , re s p e c tiv e ly . T h e o n ly 5 - d i s u b s t i t u t e d a m i n o t e t r a z o l e s r e c o r d e d in th e l i t e r a t u r e a r e 5 - p h e n y l m e t h y l - , 5 - p h e n y le th y l, a n d 5 - p h e n y lb e n z y la m in o te tra z o le . T h e s e w e r e p r e p a r e d b y S to lle , w ho h e a t e d th e c o r r e s p o n d i n g d i s u b s t i t u t e d c y a n a m id e s in a b e n z e n e s o lu tio n of h y d r a z o ic a c i d u n d e r p r e s s u r e (6). T h e r e a c t i o n of h y d r a z o i c a c id w ith v a r i o u s l y s u b s t i t u t e d c y a n a m id e s a p p e a r e d to c o n s t i t u t e a p r o m i s i n g m e th o d f o r th e d i r e c t a n d r e l a t i v e l y u n e q u iv o c a l s y n t h e s i s o f th e d e s i r e d c o m ­ pounds. T h e r e s u l t s o f t h e s e i n v e s t i g a t i o n s a r e d e s c r i b e d in th e fo llo w in g u n d e r th e h e a d in g s : P a r t I. P a r t II. T h e A c tio n o f H y d r a z o ic A c id on D ia lk y lc y a n a m id e T he A c tio n of H y d r a z o ic A c id o n M o n o a lk y l­ c y a n a m id e s . P a r t H I. T h e S y n th e s is of 5 - M o n o a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s . P a r t IV . T h e R e a r r a n g e m e n t of C e r t a i n A m i n o t e t r a z o l e D e riv a tiv e s . P a r t V. T h e E f f e c t of S u b s titu e n ts o n th e A c id ity o f C e r ­ ta in T e tra z o le D e riv a tiv e s . PART I T H E A C T IO N O F H Y D R A Z O IC A C ID O N D LA LK Y L.C Y A N A M ID ES D is c u s s io n T h e s y n t h e s i s o f 5 - a m i n o t e t r a z o l e a n d s o m e of i t s s u b s t i ­ t u te d d e r i v a t i v e s h a s b e e n a c c o m p l is h e d b y a n u m b e r of m e t h o d s . T h e p a r e n t c o m p o u n d w a s f i r s t o b ta in e d b y T h ie le (1) th r o u g h th e a c tio n of n i t r o u s a c i d on a m in o g u a n id in e . T h e r e a c t i o n in v o lv e d th e i n i t i a l f o r m a t i o n of g u a n y l a z id e w h ic h r e a d i l y c y c l i z e d w ith th e f o r m a t i o n o f 5 - a m i n o t e t r a z o l e . H N -C = N H 2 i NHNH_ L HONO > H _ N -C = N H 2 » N0 v -------- * 3 H N -C — N -H 2 n i N N \ // N B u s c h a n d B a u e r (7) h a v e a p p lie d a n a n a lo g o u s r e a c t i o n to N ,N 'd i a r y l - N 1'- a m i n o g u a n i d i n e s a n d h a v e r e p o r t e d th e f o r m a t i o n of 1- a r y l - 5 - a r y l a m i n o t e t r a z o l e s . R e c e n tly a s i m i l a r s e q u e n c e of r e a c t i o n s h a s b e e n a p p lie d to N - n i t r o - N '- a m i n o g u a n i d i n e a n d th e fo rm a tio n of 5 -n itro a m in o te tra z o le r e p o r t e d (8). T h e d i r e c t f o r m a t i o n o f 5 - a m i n o t e t r a z o l e b y th e a d d itio n of h y d r a z o i c a c id to c y a n a m id e w a s o b s e r v e d b y H a n tz s c h a n d V a g t (4 ). I t h a s b e e n s u g g e s te d t h a t th e r e a c t i o n in v o lv e s th e f o r ­ m a t i o n o f a g u a n y l a z id e th r o u g h a d d itio n o f h y d r a z o i c a c i d to th e c y a n id e g r o u p f o llo w e d a l m o s t i m m e d i a t e l y b y c y c l i z a t i o n o f th e in te r m e d i a t e . H „N C N 2 UN —------ * [H „ N -C = N H ] 2 < N_ 3 „ H „ N -C — N - H 2 rt i N N 'N * S to lle (6) h a s a p p l ie d th e s a m e ty p e of r e a c t i o n to s e v e r a l p h e n y la l k y lc y a n a m id e s a n d h a s d e s c r i b e d th e f o r m a t i o n of th e c o r ­ r e s p o n d in g 5 - a m i n o t e t r a z o l e s in w h ic h th e h y d r o g e n s of th e a m in o g r o u p w e r e r e p l a c e d b y a p h e n y l g r o u p a n d a n a lk y l g r o u p . T he f o r m a t i o n of 5 - s u b s t i t u t e d t e t r a z o l e d e r i v a t i v e s b y th e a d d itio n of h y d r a z o ic a c id to th e c y a n id e g ro u p o f n i t r i l e s h a s b e ­ c o m e r e c o g n i z e d a s a g e n e r a l p r o c e d u r e th r o u g h th e s t u d i e s of D im r o t h a n d F e s t e r w ith h y d r o c y a n ic a c id (9 ), O l i v e r i - M a n d a l a w ith c y a n o g e n , c y a n o g e n b r o m i d e , a n d e th y l c y a n o f o r m a te (5 ), a n d M ih in a a n d H e r b s t w ith a n e x t e n s i v e g r o u p of a lk y l a n d a r y l c y a n id e s (3). S u b s titu te d d e r i v a t i v e s o f 5 - a m i n o t e t r a z o l e h a v e b e e n p r e ­ p a r e d b y th e a c ti o n of s o d iu m a z id e o n t h i o u r e a d e r i v a t i v e s in a c a r b o n d io x id e a t m o s p h e r e in th e p r e s e n c e of l e a d o x id e o r l e a d c a rb o n a te . T h is r e a c t i o n h a s b e e n s tu d ie d e x t e n s i v e l y b y S to lle a n d h i s c o - w o r k e r s (1 0 ), w h o s u g g e s te d t h a t th e r e a c t i o n p r o c e e d e d w ith th e i n i t i a l f o r m a t i o n o f c a r b o d i im id e d e r i v a t i v e s f o llo w e d b y a d d itio n o f h y d r a z o ic a c i d to th e c a r b o n - n i t r o g e n u n s a t u r a t i o n a n d c y c l i z a t i o n to th e t e t r a z o l e . R N H -C S -N H R -► [R -N = C = N -R ] -> [R -N H -C = N -R ] - * R ~ N H - C — N - R N_ N N SN // W h e n a m o n o s u b s t i t u t e d t h i o u r e a d e r i v a t i v e w a s u s e d in t h i s r e a c ­ tio n , th e p r o d u c t w a s a 1- a l k y l - o r l - a r y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e . In a n a t t e m p t to p r e p a r e 5 - a lk y l t e t r a z o l e s f r o m n i t r i l e s b y i n t e r a c t i o n w ith h y d r a z o ic a c i d in th e p r e s e n c e of c o n c e n t r a t e d s u l f u r i c a c id v o n B r a u n a n d K e l l e r (11) o b s e r v e d th e f o r m a t i o n of 1- a l k y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e s . I t h a s b e e n s u g g e s t e d (12) t h a t t h i s r e a c t i o n in v o lv e s th e i n t e r m e d i a t e f o r m a t i o n of a n im id e a z id e w h ic h u n d e r g o e s a C u r t i u s ty p e r e a r r a n g e m e n t to a c a r b o d i i m i d e d e r i v a t i v e a n d t h a t th e l a t t e r a d d s a s e c o n d m o le c u le of h y d r a ­ z o ic a c i d a n d u n d e r g o e s c y c l i z a t i o n to th e t e t r a z o l e . 6 HN RCN 3 -N [R -C = N -H ] 2 *» HN [H N = C = N -R ] 3 [H _ N -C = N -R ] 2 i A lth o u g h , th e a b o v e r e a c t i o n s s h o w t h a t i t is p o s s i b l e to a r r i v e a t th e 5 - a m i n o t e t r a z o l e s tru c tu re fro m s e v e r a l d iff e r e n t s t a r t i n g p o i n t s , i t i s i n t e r e s t i n g to o b s e r v e t h a t i n e a c h s e q u e n c e of r e a c t i o n s a g u a n y l a z id e s t r u c t u r e is p r o p o s e d a s th e i n t e r ­ m e d ia te w h ic h u n d e r g o e s c y c l i z a t i o n to th e t e t r a z o l e s t a g e . O f th e s e v e r a l p r o c e d u r e s a v a i l a b l e , i t a p p e a r s t h a t o n ly tw o a r e s u ita b le f o r th e s y n t h e s i s o f 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s . S u c h c o m p o u n d s c o u ld c o n c e iv a b ly b e f o r m e d b y th e a c ti o n of n i t r o u s a c id o n N ,N - d i a l k y l - N '- a m i n o g u a n i d i n e s o r b y th e a d d i­ tio n o f h y d r a z o ic a c id to d ia lk y lc y a n a m id e s . j ; n - c =n - h &h n h 2 HONC HN * > t- c n N -C — N -H In v ie w of th e c o m m e r c i a l a v a i l a b i l i t y of a n u m b e r of d ia lk y lc y a n a m i d e s , th e a p p r o a c h f r o m le c te d . th is g ro u p of co m p o u n d s w a s s e ­ F u r t h e r m o r e , th e p r e p a r a t i o n o f d ia lk y l c y a n a m id e s in a s in g le s te p f r o m s e c o n d a r y a m in e s b y i n t e r a c t i o n w ith c y a n o g e n b r o m i d e a p p e a r e d to b e m u c h s i m p l e r th a n th e p r e p a r a t i o n of th e c o r r e s p o n d in g d ia lk y la m in o g u a n id in e s . T h e a c ti o n o f h y d r a z o i c a c id o n d i s u b s t i t u t e d c y a n a m id e s w a s s t u d i e d w ith th e fo llo w in g c y a n a m id e d e r i v a t i v e s : d im e th y l-, d ie th y l-, d iis o p ro p y l-, d i- n - b u ty l- , d iis o b u ty l-, d i- n - a m y l- , d i i s o a m y l - , d i b e n z y l - , b e n z y l m e t h y l - , a n d b e n z y le th y lc y a n a m id e ; a ls o in c lu d e d in th is g r o u p a r e c y a n o m o r p h o lin e , c y a n o p y r r o lid in e , a n d c y a n o p ip e r id i n e . T h ese s ta r tin g m a te r ia ls w e re a ll know n s u b s ta n c e s e x c e p t d i-n -a m y lc y a n a m id e and c y a n o p y rro lid in e , and w e r e p r e p a r e d b y th e m e th o d o f M c K e e (13) in v o lv in g th e a c ti o n of p o ta s s iu m c y a n id e a n d b r o m i n e o n a n a q u e o u s s u s p e n s i o n o f th e a p p r o p r i a t e s e c o n d a r y a m in e ; o r , p r e f e r a b l y , b y th e d i r e c t a c ti o n o f c y a n o g e n b r o m i d e o n th e a m in e . 2R NH L* P r<^ > R N -C N Ld + R N H -H B r T a b le I s u m m a r i z e s b o ilin g p o i n t a n d r e f r a c t i v e in d e x d a t a a s w e ll a s r e f e r e n c e s to th e l i t e r a t u r e f o r th e s e m a t e r i a l s . 8 T h e s e c o n d a r y a m in e s w e r e a l l c o m m e r c i a l l y a v a il a b le w ith th e e x c e p tio n of b e n z y lm e th y la m i n e a n d b e n z y l e t h y l a m i n e . T hese tw o m a t e r i a l s w e r e o b ta in e d b y r e d u c t i v e a lk y la tio n o f th e S c h if f 1s bases re s u ltin g fro m th e a c tio n of m e th y la m in e a n d e th y l a m in e , r e s p e c t i v e l y , o n b e n z a ld e h y d e (1 4 ). T h e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s w e r e o b ta in e d in g e n e r a l l y e x c e l l e n t y ie ld b y h e a ti n g th e a p p r o p r i a t e c y a n a m id e d e r i v a t i v e w ith e x c e s s h y d r a z o ic a c i d in e i t h e r a q u e o u s a lc o h o l, b e n z e n e , x y le n e , o r e th y l a c e t a t e s o lu tio n f o r p e r i o d s r a n g in g f r o m f iv e to n in e ty h o u r s . S in c e t h e r e w a s n o e f f o r t m a d e to s tu d y o p tim u m r e a c t i o n c o n d itio n s , th e y ie ld s c i t e d do n o t in d ic a te m a x im u m y ie ld s p o s s i b l e a n d d i f f e r e n t y ie ld s o b ta in e d b y c h a n g in g s o l v e n t a r e n o t n e c e s s a r i l y s ig n if ic a n t. T h e c h o ic e o f s o lv e n t w a s d i c t a t e d b y th e fo llo w in g c o n ­ s id e ra tio n s . In a q u e o u s m e d ia , th e c y a n a m id e m a y u n d e r g o h y d r o l y s i s to a s u b s t i t u t e d u r e a d e r i v a t i v e a n d th e n to a s e c o n d a r y a m in e . T h is s id e r e a c t i o n b e c o m e s m o r e p r o n o u n c e d a s th e s u b ­ s t i t u e n t s b e c o m e m o r e b u lk y , h i n d e r i n g t e t r a z o l e f o r m a t i o n . In th e c a s e of d iis o p r o p y lc y a n a m id e a n d , e s p e c i a l l y , d iis o a m y l c y a n a m id e n o n a q u e o u s m e d i a a r e in d i c a t e d . A ls o , w h e n th e p r o d u c t is w a t e r s o lu b le , a s i s 5 - ( N - m o r p h o l i n y l ) - t e t r a z o l e , th e e a s e o f i s o l a t i o n is e n h a n c e d b y c a r r y i n g o u t th e r e a c t i o n in n o n a q u e o u s s o lu tio n . T a b le II s u m m a r i z e s y i e ld s , r e a c t i o n m e d i a , m e lti n g p o i n t s , a n d q u a l i t a t i v e s o l u b ili ty d a t a . T a b le III c o n ta in s a n a l y t i c a l re s u lts . A ll of th e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s a r e a c i d i c s u b s t a n c e s a n d d i s s o l v e r e a d i l y in d ilu te , a q u e o u s a l k a l i . e r a l, little T h e y a r e , in g e n ­ s o lu b le in c o ld w a t e r a n d r e a d i l y s o lu b le in a lc o h o l. T h e i r s o lu b i l i t y i n e t h e r , w h ile v e r y l i m i t e d w ith th e l o w e r m e m ­ b e r s , b e c o m e s m o r e p r o n o u n c e d a s th e s i z e of s u b s t i t u e n t in ­ c re a se s. T h e b a s i c f u n c tio n , w h ile n o t c o m p a r a b l e to th e a c id i c f u n c tio n in s t r e n g t h , is s u f f ic ie n t ly w e ll e x p r e s s e d to le n d a c i d s o lu b i l i t y to m o s t of th e t e t r a z o l e s s tu d ie d ; th e e x c e p tio n s a r e th o s e w ith th e l a r g e s t s u b s t i t u e n t s , i . e . , d i - n - b u t y l - , d i - n - a m y l - , d iis o a m y l-, an d d ib e n z y la m in o te tra z o le . A ll of th e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s f o r m s i l v e r s a l t s w h ic h a r e in s o lu b le in w a t e r , a lc o h o l, a n d c o ld d ilu te n i t r i c a c id . T hese s a l t s do n o t a p p e a r to b e l i g h t - s e n s i t i v e o r s e n s i t i v e to s h o c k , a lth o u g h th e y d e c o m p o s e w ith a f l a s h w h e n h e a t e d o n a s p a t u l a . T h e y m a y b e d e c o m p o s e d b y b o ilin g in c o n c e n t r a t e d n i t r i c a c id . T h e s i l v e r c o n te n t o f th e a c i d s o lu tio n s c a n s u b s e q u e n tl y b e d e ­ t e r m i n e d b y th e c o n v e n tio n a l Y o lh a r d te c h n i q u e . S ilv e r s a lt 10 f o r m a t i o n b y th o s e t e t r a z o l e s w h ic h a r e n o t s u b s t i t u t e d o n th e r i n g n i t r o g e n s s e e m s to b e q u ite g e n e r a l (3) a n d c o u ld b e a d a p te d to a v o l u m e t r i c a n a l y t i c a l s c h e m e f o r t h e s e m a t e r i a l s . H y d r o c h l o r i d e s m a y b e p r e p a r e d u n d e r a n h y d r o u s c o n d itio n s , b u t th e r e s u l t i n g s a l t s a r e of i n d e f in ite m e l t i n g p o in t. t i o m e t r i c t i t r a t i o n c u r v e s o f th e s e T h e p o te n ­ 5 - d ia lk y l a m in o te t r a z o l e h y d r o ­ c h l o r i d e s , w h ile c l e a r l y e x h ib itin g tw o b r e a k s c o r r e s p o n d i n g r o u g h ly to th e c o n s u m p tio n of tw o e q u iv a l e n ts of s t a n d a r d a q u e o u s p o t a s s i u m h y d r o x id e , w e r e of l i t t l e q u a n tita tiv e s ig n i f i c a n c e . T he l a c k of g o o d c o r r e s p o n d e n c e b e tw e e n th e fo u n d a n d th e c a l c u l a t e d e q u iv a le n c e p o in ts r e f l e c t e d th e d if f ic u l ty in p r e p a r i n g th e p u r e h y d ro c h lo rid e s . T he m a t e r i a l s w e r e e i t h e r p a r t i a l l y d i s s o c i a t e d o r , if c r y s t a l l i z e d in th e p r e s e n c e of e x c e s s h y d r o g e n c h l o r i d e , t h e y c o n ta in e d o c c lu d e d h y d r o g e n c h l o r i d e , in m o s t i n s t a n c e s . T he i n i t i a l lo w p H o f th e s o lu tio n s of th e h y d r o c h l o r i d e s i n d i c a t e d t h a t t h e y w e r e l a r g e l y d i s s o c i a t e d in a q u e o u s m e d i a . T he p o t e n t i o ­ m e t r i c t i t r a t i o n o f th e d ia lk y l a m in o t e t r a z o l e s w ith s t a n d a r d a q u e o u s h y d r o c h l o r i c a c i d f u r t h e r s u b s t a n t i a t e d th is c o n c lu s io n , in t h a t th e p H o b s e r v e d w a s a p p r o x i m a t e l y t h a t c a l c u l a t e d f o r th e c o r r e s p o n d ­ in g h y d r o c h l o r i c a c i d c o n c e n t r a t i o n . T h e c o m p o u n d s w e r e to o 11 w e a k a s b a s e s to p e r m i t d e t e r m i n a t i o n of t h e i r b a s i c d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t s b y th i s te c h n i q u e . A p p a r e n t a c id i c d i s s o c i a t i o n c o n s t a n ts a n d e q u iv a l e n t w e ig h ts o f th e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s w e r e d e t e r m i n e d p o t e n t i o m e t r i c a lly in a p p r o x i m a t e l y f i f t y p e r c e n t a q u e o u s m e t h a n o l b y v o lu m e a t 25° C . T h e t i t r a t i o n c u r v e f o r e a c h of th e c o m p o u n d s w a s ty p ­ i c a l o f t h a t f o r a w e a k a c id ; no a b n o r m a l i t i e s w e r e o b s e r v e d . T hese re s u lts a re s u m m a r i z e d i n T a b le IV a n d th e d a ta a r e c o l ­ l e c t e d in A p p e n d ix I . t r a t e d in F i g u r e s R e p re s e n ta tiv e titr a tio n c u rv e s a r e illu s ­ 1 a n d 2. A d i s c u s s i o n of th e a c id i c c h a r a c t e r o f t h e s e m a t e r i a l s is in c lu d e d in P a r t V of t h i s t h e s i s . U ltra v io le t a b s o rp tio n s p e c tr a of 5 - a m in o te tra z o le and 5d i m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e w e r e o b ta in e d u s in g a B e c k m a n q u a r t z s p e c tro p h o to m e te r, M odel DU. T h ese m a te r ia ls a re e s s e n tia lly c o m p le te ly t r a n s p a r e n t th r o u g h o u t th e r a n g e s tu d ie d , f r o m 220 to 450 m u ., a b s o r p t i o n b e g in n in g to o c c u r n e a r th e l o w e r l i m i t o f th e i n s t r u m e n t . T h e a b s o r p t i o n c u r v e s o b ta in e d a r e re p re s e n te d g r a p h i c a l l y in F i g u r e 3; th e d a ta a r e c o l l e c t e d in A p p e n d ix II. 1. o o o X o o' o o (M m o o o tX- o o n PH o cO 0) T ♦rt3 o u T3 X 3 •H (fl U3 ni -u o Dh T3 fH 'O 3 +n3J m O P o te n tio m e tr ic titra tio n c u r v e s : A, 5 - d ie th y la m in o te tr a z o le h y d ro c h lo rid e w a te r ; B, ,5 - d i - n - b u ty la m in o te t r a z o l e in 50 per cent aqueous m e th a n o l. in o F ig u re 12 13 O Ph 73 cti 73 FS ctJ -fj cn o l+H o m 73 • rH o in u <3 in in of 5 - d im e th y la m in o te tr a z o le X w a te r. 73 curve o o *-< o fH o o A o 0 titra tio n • rH HI o 73 nJ $3 01 4J VI 73 o O' o m PH o on F ig u re 2. o P o te n tio m e tr ic 73 14 i if) cq o SI nj 0 G §1 id G a 05 00 g 0> G o V G > £ o SI _ rt >-• -+J O (U W +? o « .5 in - fsl a § ,2 .2 ^ S 2 i-—i *i-4 £> x) ro V U G if) o CO o O p tic a l D e n s ity 00 •( — i kt 15 TABLE I D IA L K Y L C Y A N A M ID E S C y a n a m id e B. P . 0 v C. c - R e f. D im e th y lc y a n a m id e * 4 6 /1 0 m m . 1 .4 0 8 3 /2 5 13 D ie th y lc y a n a m id e ^ 6 4 /1 0 m m . 1 .4 2 0 6 /2 5 13 D ia lly lc y a n a m id e 9 6 /1 0 mm. 1 .4 6 2 3 /2 5 15 D iis o p r o p y lc y a n a m id e ^ 8 2 /1 0 m m . 1 .4 2 4 9 /2 5 — D i - n - b u ty l c y a n a m id e 1 4 7 -1 5 1 /3 5 m m . 1.43 8 2 /2 0 15 D ii s ob u ty l c y a n a m id e 1 2 3 /2 5 m m . 1 .4 3 4 6 /2 0 13 1 5 4 - 1 5 8 /1 2 m m . 1 .4 4 2 2 /2 0 — 1 3 4 /1 4 m m . 1 .4 4 0 5 /2 0 13 D i - n - a m y lc y a n a m id e 2 D iis o a m y lc y a n a m id e 1 4 5 - 1 4 8 /1 0 m m . M . P . 54° C. D ib e n z y lc y a n a m id e V B e n z y lm e th y lc y a n a m id e 16 1 3 9 - 1 4 2 /1 2 m m . 1 .5 2 9 7 /2 0 17 B e n z y le th y l c y a n a m id e 1 6 0 /1 2 mm. 1 .5 2 2 3 /2 0 18 N - c y a n o p ip e r id i n e 1 0 2 /1 1 mm. 1 .4 6 7 8 /2 5 13 1 1 7 - 1 1 9 /1 5 m m . 1 .4 7 0 8 /2 5 19 1 0 7 - 1 1 0 /1 7 m m . 1 .4 6 7 0 /2 3 — N - c y a n o m o r p h o lin e N - c y a n o p y r r o li d in e 3 O b ta in e d f r o m A n a ly s is . C a l c 'd f o r ^ 1 1 ^ 2 2 ^ 2 ' 1 5 .3 7 ., F o u n d : N , A n a ly s is . C a l c 'd f o r C H N : C , 6 2 .5 ; H , 8 .3 9 ; N , Found: C , 6 2 .2 , 6 2 .1 ; H , 8 .3 8 , 8 .2 1 ; N , 2 9 .8 , 2 9 -9 . 3 2 9 .2 . A m e r i c a n C y a n a m id e C o r p . 16 T A B L E II 5 -D IA L K Y L A M IN O T E T R A Z O L E S R eac­ tio n C o n d i­ t io n s 1 T e tra z o le Y ie ld % M .P . 2 0 C. C ry s ta lliz e d F ro m 5 - D im e th y la m in o A, 5 .5 h r s . 78 2352 36 W a te r 5 - D ie th y la m in o A, 43 124125 -W a te r A, 48 h r s . 47 d .1 8 4 3 E th y l a c e ta te B, 77 9697 E t h y le n e d ic h lo rid e 6 5 - D i i s o p r o p y la m in o h rs. 64 h r s . 5 - D ia ll y la m in o A, 1 7.5 h r s . B, 20 h rs. 36 58 5 - D i- n - b u ty la m in o A, 15 h r s . 85 1 3 2 .5 1 3 3 .5 E th y l a c e ta te 5 - D iis o b u ty la m in o A, 14 h r s . 91 190191 , A queous a lc o h o l 5 - D i - n - a m y la m in o A 24 h r s . 87 9 1 .5 9 2 .5 E th y l a c e ta te 5 - D iis o a m y la m in o c4 D, 80 1 0 0 79 101 D ii s o p r o p y l e th e r 91 158159 E th y l a c e ta te 90 5 - D ib e n z y la m in o - h rs. A, 46 h r s . 17 T A B L E II (C ontinued) Q u a lita tiv e S o lu b ility D a ta W a te r SI. S o l. D il. A q. HC1 D il. A q . KOH S o l. S o l. M o d . S o l. I n s o l. S o l. S o l. S o l. A lc o h o l E th e r SI. S o l. I n s o l. S o l. SI. S o l. S o l. I n s o l. S o l. S o l. I n s o l. I n s o l. S o l. S o l. S o l. I n s o l. S o l. S o l. S o l. SI. S o l. I n s o l. I n s o l. S o l. S o l. S o l. I n s o l. I n s o l. S o l. S o l. S o l. I n s o l. I n s o l. S o l. S o l. I n s o l. 18 T A B L E II (C o n tin u ed ) R eac­ tio n C o n d i­ tio n s 1 T e tra z o le 5 - B e n z y lm e th y la m in o 5 M .P . 2 0 C. C ry s ta lliz e d F ro m 89 1 3 5 .5 1 3 6 .5 E th y l a c e ta te D, 57 h r s . 88 1 3 4 .5 135 E th y l a c e ta te A, 43 h r s . 79 1991 9 9 .5 E th y l a c e ta te 1 8 0 .5 - E th y l a c e ta te D, 2 2 5 - B e n z y l e th y l a m in o 5 -(N -p ip e rid y l)- 5 Y ie ld % h rs. 85 25 h r s . 5 - ( N - m o r p h o lin y l) - c, 78 23 h r s . 5 - (N -p y r r o l i d y l ) - A, 26 h r s . c, 190 54 d .2 3 1 A b s o l u te a lc o h o l 86 23 h r s . H o u rs in d ic a te d a r e re flu x h o u rs . S o lv e n t i s d e s i g n a t e d b y c a p ita l le tte r : A , a q u e o u s a l c o h o l i c s o l u t i o n o f h y d r a z o i c a c id ; B , e th y l a c e t a t e s o lu tio n o f h y d r a z o i c a c id ; C , b e n z e n e s o l u t i o n o f h y d r a z o i c a c id ; D , x y le n e s o l u tio n o f h y d r a z o i c a c i d . 2 M e ltin g p o in ts w e r e t a k e n i n o p e n c a p i l l a r y t u b e s a n d w e r e c o rre c te d . 3 - 1 6 3 .5 ° E x i s t s a l s o in a p o l y m o r p h i c f o r m C. w h ic h m e l t s a t 1 6 2 .5 19 T A B L E II (C ontinued) Q u a lita tiv e S o lu b ility D a ta D il. A q . HC1 D il. A q . KOH I n s o l. S o l. S o l. S o l. I n s o l. I n s o l. S o l. S o l. S o l. I n s o l. I n s o l. S o l. S o l. S o l. I n s o l. S o l. I n s o l. S o l. H o t I n s o l. W a te r S o l. I n s o l. S o l. S o l. A lc o h o l E th e r R e a c tio n c a r r i e d o u t in s e a l e d tu b e a t 100° f o r 55 h o u r s . 5 (20). R e c e n tly p r e p a r e d f r o m th e a p p r o p r i a t e a m in o g u a n id in e 20 O' oo ■sf w 00* ■ O ' CO CO vO tf O ' CO co in in 6 H O k w H P O §Q £ O fc co H O o ^ in in in m Zbo bo £bo > I y o r-H d O d r-H 2 s o in z FX CO o 0 P5 N d Pi +j d & 1 Ph I •H P i m 35.5 A ND TE TRAZOLES 5-DIALKYLAM INO ■'tf TF 0) d OF % oo O' +j ANALYSIS co 21 o fn > oo d •3 TABLE U m vO CO ■—! vO CO 00 o —1 00 o H o n * ■fcS. r- ^ O' in m co » « u :u £ in —i co o xx nJ m rH m £ CO o o Pm Xo x co h co xO o >\ o x x m in in "co in r X CO T’ o \0 co r\ v x x X in 1- u O in O' n- n O n- in o x x in XO ' u 0 £ o N rt IM -M 05 H o -S o £ r-H !>* art a +-> s pO a ci) o 05 £ •rH Q < m 1 i P i a * iH o *3 0 £ ♦H a Cl) a cti O (A ♦p H •pH in P » in N £ 0) rO -rt P 1 m ID 37.0 (C o n tin u e d ) CO CO no vd 00 7 o r —i *iH III CO Cl) £ CD a N £ CD X 1 in 22 oo (M pH on oo ni CO U d co rH ni *3 o fa (C o n tin u e d ) TABLE III TO 4 H1 on on m £ 00 > Prt— I on o in oo O ' m M 1 xO 00 in on m on x O Is* *"H rH • o in fa in I? o i—i in m o O vO ^ p- r- in on • a! o in Hni 3 sPi O c m • m in m o HI xO u rg in O' HI m U O' m m O o a ni o N ni f-i -u (0 H £ a; si fl a; «i in >> Pi o •rH rH •rH F n < *rH l“ H 0 u u fcn a, 1 £ t in o in 23 T A B L E IV A P P A R E N T A C ID IC D IS S O C IA T IO N C O N S T A N T S A N D E Q U IV A ­ L E N T W E IG H T S O F SO M E 5 - D IA L K Y L A M IN O T E T R A Z O L E S IN A P P R O X IM A T E L Y 50% A Q U E O U S M E T H A N O L BY V O L U M E T e tra z o le A p p a ren t ?Ka A p p a ren t K x 108 a E q u i v a le n t W t. C a lc (d Found 5 - A m in o 5 .9 3 1202 85 85 5- A m in o 6 .4 4 36 85 85 5- D im e th y la m in o * 5 .9 2 120 113 113 5 - D im e th y la m in o 6 .4 2 38 113 113 5 - D ie th y la m in o ^ 6 .3 3 47 141 142 5 - D ie th y l a m in o 6 .9 6 11 141 140 5 - D ib e n z y la m in o 6 .4 5 36 265 264 5- B e n z y lm e th y la m in o 6 .4 2 38 189 189 5 - B e n z y l e th y la m in o 6 .6 1 25 203 203 5 - D i a l l y l a m in o 6 .4 8 33 165 165 5 - D iis o p r o p y la m in o 7 .2 4 169 168 5 - D i - n - b u ty l a m in o 7 .0 0 197 196 5 - D i i s ob u ty la m in o 7 .1 4 7 .2 197 196 5 - D i - n - a m y l a m in o 7 .0 9 8.1 225 224 5 - D iis o a m y la m in o 7 .1 6 6 .9 225 222 5 - (N - M o rp h o lin y l) - 5.8 0 160 155 154 5 -(N -P y rro lid y l) - 6 .8 8 13 139 138 5 -(N -P ip e rid y l)- 6 .3 2 48 153 151 5 .8 10 D e t e r m i n a t i o n c a r r i e d o u t in w a t e r . 2 T h e v a lu e d e t e r m i n e d c o n d u c t o m e t r i c a l l y w a s 6 .8 x 10 (21). 24 1 Exp e r im e n ta l ’ 2 T h e P r e p a r a t i o n of D ia lk y lc y a n a m id e s T h e d ia lk y lc y a n a m id e s w e r e p r e p a r e d b y th e m e th o d of M c K e e (1 3 ), o r ; p r e f e r a b l y , b y th e d i r e c t a c ti o n of c y a n o g e n b r o ­ m id e o n th e s e c o n d a r y a m in e . T y p ic a l e x a m p l e s a r e d e s c r i b e d b e lo w . D i-n -b u ty lc y a n a m id e . T o a m i x t u r e c o n ta i n in g 129 g . (1 .0 m o le ) o f d i - n - b u t y l a m i n e , 292 g. (4 .5 m o le s ) o f p o t a s s i u m and 1 ,0 0 0 c y a n id e , m l . of w a t e r w a s a d d e d d r o p w is e w ith m e c h a n i c a l s t i r ­ r in g a n d c o o lin g in a n i c e - w a t e r b a t h 56 m l . (2 .2 m o le s ) of b r o ­ m in e in 300 m l. of S k e lly s o lv e “B .'1 T he t e m p e r a t u r e w a s m a i n ­ ta in e d b e lo w 15° C . d u r in g th e a d d itio n w h ic h to o k a b o u t t h r e e h o u rs. ta rs . T he d a r k r e d r e a c t i o n m i x t u r e w a s f i l t e r e d to r e m o v e T he o r g a n ic l a y e r w a s s e p a r a t e d , w a s h e d w ith d ilu te s o d iu m h y d r o x id e s o lu tio n , th e n w ith w a t e r , a n d f in a l l y d r i e d o v e r c a l c i u m c h lo rid e . A f t e r r e m o v a l o f th e d r y in g a g e n t, th e s o l v e n t w a s M i c r o a n a l y s e s b y M i c r o - T e c h L a b o r a t o r i e s , S k o k ie , I l l i n o i s . 2 M e ltin g p o in ts w e r e t a k e n in o p e n c a p i l l a r y tu b e s a n d w e r e c o rre c te d . 25 s t r i p p e d o ff, a n d th e r e s i d u e d i s t i l l e d in v a c u o . T h e p r o d u c t (124 g ., 80.5% o f th e o r y ) w a s o b ta in e d a s a f a i n t l y y e llo w liq u id b o ilin g a t 8 3 -8 8 ° C . a t 3 ,0 m m . A s a m p le r e d is tille d f o r a n a ly s is a n d r e f r a c t i v e in d e x d e t e r m i n a t i o n w a s c o l o r l e s s . Dii s oa m y l c y a n a m id e . A m i x t u r e c o n ta in in g 78 g . (0 .5 m o le ) o f d iis o a m y l a m in e , 34 g. (0 . 6 m o le ) o f p o t a s s i u m h y d r o x id e , 150 m l . of w a t e r , a n d 50 m l . o f e th a n o l w a s t r e a t e d d r o p w is e , w h ile m e c h a n i c a l l y s t i r r e d a n d c o o le d in a n i c e - w a t e r b a th , w ith 53 g. (0 .5 m o le ) of c y a n o g e n b r o m i d e in 100 m l . o f e th a n o l. The a d d itio n r e q u i r e d a b o u t one h o u r , a f t e r w h ic h s t i r r i n g a t r o o m t e m p e r a t u r e w a s c o n tin u e d f o r f o u r h o u r s . w as s e p a ra te d . T h e o r g a n ic l a y e r T he a q u e o u s l a y e r w a s e x t r a c t e d w ith e t h e r a n d th e e t h e r e a l e x t r a c t a n d o r g a n i c l a y e r s w e r e c o m b in e d a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s iu m s u lfa te . A f t e r r e m o v a l of e t h e r , th e r e s i d u e w a s d i s t i l l e d in v a c u o to g iv e 70 g . o f s l i g h t l y y e llo w o il, b .p . 1 0 0 -1 0 2 ° C . a t 0 .8 mm. A s a m p le r e d i s t i l l e d f o r a n a l y s i s a n d r e f r a c t i v e in d e x d e t e r m i n a t i o n w a s c o l o r l e s s . C y a n o p y r r o lid in e . A n e t h e r e a l s o lu tio n o f 53 g. (0 .5 m o le ) o f c y a n o g e n b r o m i d e w a s a d d e d d r o p w is e to a s t i r r e d a n d c o o le d e t h e r s o lu tio n o f 71 g. (1.0 m o le ) of p y r r o l i d i n e o v e r a p e r i o d of 26 * tw o h o u r s . A f t e r c o m p le tin g th e a d d itio n of th e c y a n o g e n b r o m i d e , th e s t i r r i n g w a s c o n tin u e d f o r s e v e r a l h o u r s a t r o o m t e m p e r a t u r e . O n r e m o v a l of th e s o lv e n t b y w a r m i n g o n th e s te a m b a th , a b r o w n liq u id r e s i d u e r e m a i n e d f r o m w h ic h th e p r o d u c t w a s o b ta in e d b y d i s t i l l a t i o n a s a f a i n t y e llo w o il w e ig h in g 28 g. (58% of th e o r y ) , b .p . 1 0 7 ° -1 1 0 ° C . a t 17 m m . A s a m p le r e d i s t i l l e d f o r a n a l y s i s a n d r e f r a c t i v e in d e x d e t e r m i n a t i o n w a s c o l o r l e s s . D i-n -a m y lc y a n a m id e . A m i x t u r e c o n ta in in g 32 g . (0 .2 m o le ) o f d i - n - a m y l a m i n e , .59 g . (0 .9 m o le ) o f p o t a s s i u m c y a n id e , a n d 60 m l . o f w a t e r w a s s t i r r e d v i g o r o u s l y a n d c o o le d w h ile 12 m l. (0 .4 5 m o le ) o f b r o m i n e in 40 m l . o f S k e lly s o lv e w is e . " B 1‘ w as ad d ed d ro p - T h e a d d itio n r e q u i r e d a b o u t o n e h o u r a f t e r w h ic h s t i r r i n g , w h ile s t i l l c o o lin g i n th e i c e - w a t e r b a th , w a s c o n tin u e d f o r o n e h o u r. T h e o r g a n i c l a y e r w a s s e p a r a t e d , w a s h e d w ith d ilu te s o d iu m h y d r o x id e s o lu tio n , th e n w ith w a t e r , a n d f i n a l l y d r i e d o v e r a n h y ­ d r o u s s o d iu m s u lfa te . A f t e r r e m o v a l o f th e d r y in g a g e n t, th e s o lv e n t w a s e v a p o r a t e d a n d th e d a r k r e d o ily r e s i d u e w a s d i s t i l l e d u n d er red u ced p re s s u re . T he p r o d u c t w a s o b ta in e d a s a f a i n t y e llo w l i q u id , w e ig h in g 31 g . ( 8 8 % of th e o r y ) , b .p . 12 m m . 1 5 4 -1 5 8 ° C. a t A s a m p le r e d i s t i l l e d f o r a n a l y s i s a n d r e f r a c t i v e in d e x d e te rm in a tio n w as c o lo r le s s . T h e P r e p a r a t i o n o f H y d r a z o i c A ci'd S o lu tio n s A q u e o u s a n d a q u e o u s - a l c o h o l i c s o lu tio n s of h y d r a z o ic a c i d a r e e a s i l y p r e p a r e d b y th e a d d itio n o f th e c a l c u l a t e d a m o u n t of h y d r o c h l o r i c a c id to th e a q u e o u s o r a q u e o u s - a l c o h o lic s o lu tio n o f s o d iu m a z ld e . E t h e r e a l a n d e th y l a c e t a t e s o lu tio n s of h y d r a ­ z o ic a c i d a r e b e s t p r e p a r e d b y e x t r a c t i o n o f a q u e o u s s o lu tio n s o f. h y d r a z o i c a c i d b y th e d e s i r e d s o lv e n t. A c o n v e n ie n t m e th o d f o r th e p r e p a r a t i o n of s to c k s o lu tio n s of h y d r a z o i c a c i d in b e n z e n e o r x y le n e is a s f o llo w s : a s lu d g e o f 520 g . o f s o d iu m a z id e a n d 500 m l. of w a t e r i s c o v e r e d w ith 1,500 m l . o f b e n z e n e ( o r x y le n e ) in a t h r e e - l i t e r , r o u n d - b o tto m f l a s k f i t t e d w ith a n e f f i c i e n t s t i r r e r , d ro p p in g fu n n e l, a n d c o n d e n s e a n d c o o le d in a n i c e - w a t e r b a th . C o n c e n t r a te d s u l f u r i c a c i d (250 m l.) i s a d d e d d r o p w is e th r o u g h th e d r o p p in g f u n n e l, th e s t e m of w h ic h s h o u ld e x te n d s l i g h t l y b e lo w th e s u r f a c e o f th e b e n z e n e , o v e r a p e r i o d of o n e a n d o n e - h a l f h o u r s . S t i r r i n g i s c o n tin u e d f o r s e v e r a l h o u r s , a f t e r w h ic h th e b e n z e n e is d e c a n te d in to a t i g h t l y s t o p p e r e d b o ttle c o n ta in in g a n h y d r o u s s o d iu m s u l f a t e . T he s t r e n g t h o f th e h y d r a z o i c a c id s o lu tio n s in o r g a n ic s o lv e n t s m a y b e r e a d i l y d e t e r m i n e d b y t i t r a t i o n o f a s m a l l a l iq u o t w ith s t a n d a r d a l k a l i , u s in g a p h e n o lp h th a le in i n d i c a t o r . The ab o v e 28 p r o c e d u r e g iv e s s o lu tio n s o f i n i t i a l s t r e n g t h of 15 to h y d ra z o ic a c id p e r 100 17 g r a m s of m l. of s o lu tio n . T he P r e p a r a tio n of 5 -D ia lk y la m in o te tra z o le s T h e d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s w e r e p r e p a r e d b y s im p ly h e a t ­ in g th e a p p r o p r i a t e c y a n a m id e u n d e r r e f l u x in a s o l v e n t c o n ta in in g h y d r a z o i c a c id . U s u a lly a n e x c e s s o f h y d r a z o ic a c i d w a s u s e d to p r o v id e f o r a n a p p r e c i a b l e l o s s th r o u g h th e c o n d e n s e r . S e v e ra l t y p i c a l e x a m p l e s a r e d e s c r i b e d b e lo w . 5 -D i-n -b u ty la m in o te tra z o le . m o le ) of d i - n - b u t y l c y a n a m i d e in 2 0 0 To a s o lu tio n of 39 g. (0 .2 5 m l . o f e th a n o l w a s a d d e d a n a q u e o u s s o lu tio n c o n ta in in g e x c e s s h y d r a z o i c a c id . T he a q u e o u s h y d r a z o ic a c i d s o lu tio n w a s p r e p a r e d b y a d d in g 40 m l . o f c o n ­ c e n t r a t e d h y d r o c h l o r i c a c id to a n i c e - c o l d s o lu t io n of 33 g. (0 .5 m o le ) o f s o d iu m a z id e in 100 m l . of w a t e r . The r e a c tio n m ix tu r e w a s h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r f i f t e e n h o u r s , th e n c o n c e n t r a t e d u n til tu rb id . C h illin g p r e c i p i t a t e d 42 g . (85% of th e o r y ) of f i n e , c o l o r ­ l e s s n e e d l e s w h ic h a f t e r r e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m b o ilin g e th y l a c e t a t e w e ig h e d 41 g. a n d m e l t e d a t 1 3 2 .5 -1 3 3 .5 ° C. 29 5 -B e n z y lm e th y la m in o te tra z o le . m o le ) o f b e n z y lm e th y lc y a n a m i d e in A s o lu tio n of 80 g . (0 .5 5 2 0 0 m l . o f x y le n e c o n ta in in g 32 g . o f h y d r a z o ic a c i d w a s h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r f o u r a n d o n e h a lf h o u r s . A n a d d itio n a l 100 m l . of th e x y le n e s o lu tio n o f h y d r a ­ z o ic a c id w a s a d d e d a n d h e a ti n g c o n tin u e d f o r e ig h te e n h o u r s . C h illin g p r e c i p i t a t e d a n e a r l y c o l o r l e s s s o l i d w h ic h , a f t e r c o l l e c t ­ in g a n d d r y in g , w e ig h e d 92 g . (89% o f th e o r y ) a n d m e l t e d a t 1 3 4 136° C . R e c ry s ta lliz a tio n fro m e th y le n e d ic h lo r id e g a v e f in e , c o l o r l e s s n e e d l e s , m .p . 1 3 5 ,5 -1 3 6 .5 ° 5 -D iis o a m y la m in o te tra z o le . C. A s o lu tio n c o n ta in in g 10 g. (0 .0 6 m o le ) of d iis o a m y lc y a n a m id e in 35 m l . o f x y le n e c o n ta in in g 4 .5 g. of h y d r a z o ic a c i d w a s h e a te d u n d e r r e f l u x f o r 22 h o u r s w h e n a n a d d itio n a l 35 m l. of th e x y l e n e - h y d r a z o i c a c i d s o lu ti o n w a s a d d e d a n d h e a ti n g c o n tin u e d f o r 67 h o u r s . R e m o v a l o f m o s t of th e s o lv e n t in v a c u o l e f t a b r o w n o il, w h ic h , w h e n t r e a t e d w ith d ilu te a q u e o u s p o t a s s i u m h y d r o x id e , . s e p a r a t e d in to t h r e e l a y e r s . The in te rm e d ia te la y e r w as s e p a ra te d an d n e u tra liz e d . s o lid th u s o b ta in e d w a s r e c r y s t a l l i z e d f r o m T h e o ily d i i s o p r o p y l e t h e r to g iv e 9 -8 g . of f i n e , c o l o r l e s s n e e d l e s , m .p . 1 0 0 -1 0 1 ° C. 30 5 -D iis o p ro p y la m in o te tra z o le . A s o lu tio n c o n ta in in g 6 .3 g. (0 ,0 5 m o le ) of d i i s o p r o p y l c y a n a m id e , 4 .2 g . (0 ,1 m o le ) of h y d r a ­ z o ic a c id , 100 m l. o f e th a n o l a n d 50 m l. o f w a t e r w a s h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r 65 h o u r s . M o s t of th e e th a n o l w a s r e m o v e d b y d i s t i l l a t i o n a n d th e r e s i d u e w a s m a d e a lk a l in e w ith p o t a s s i u m h y d r o x id e . t r a c t e d v /ith e t h e r . 10 % aqueous U n r e a c t e d c y a n a m id e a n d a m in e w e r e e x ­ O n a c i d i f i c a t i o n of th e a q u e o u s a lk a l in e s o lu ­ tio n , a g l i s t e n i n g , w h ite s o l i d p r e c i p i t a t e d , w h ic h w h e n c o l l e c t e d a n d d r i e d , w e ig h e d 3 .3 g . (39% of th e o ry ) a n d m e l t e d w ith d e c o m ­ p o s i t i o n a t 184° C . T he t e t r a z o l e c r y s t a l l i z e d in f i n e , c o l o r l e s s n e e d l e s f r o m b o ilin g e th y l a c e t a t e w ith n o c h a n g e i n th e m e ltin g p o in t. A s u b s e q u e n t r e p e t i t i o n o f th e a b o v e e x p e r i m e n t g a v e a p r o d u c t w h ic h m e l t e d a t 1 6 2 :5 -1 6 3 .5 ° C. T h e lo w m e lti n g f o r m w a s c o n v e r t e d in to th e h ig h m e l tin g f o r m o n s ta n d in g in a s to p ­ p e r e d b o ttle f o r s e v e r a l m o n th s . h ig h m e l t i n g f o r m F u r t h e r m o r e , s o lu tio n s o f th e in e th y l a c e t a t e d e p o s it e d th e h ig h m e lti n g f o r m s p o n ta n e o u s ly b u t w h e n s e e d e d w ith th e lo w m e lt in g f o r m , t h a t fo rm s e p a ra te d . 31 The P r e p a r a tio n of 5 - D ia lk y la m in o te tra z o le H y d ro c h lo rid e s 5- D i - n - b u t y l a m in o t e t r a z o l e h y d r o c h l o r i d e . one g ra m A p p r o x i m a t e ly o f 5 - d i - n - b u t y l a m i n o t e t r a z o l e w a s d i s s o l v e d in 15 m l. o f e t h e r a n d th e m in im u m a m o u n t of a b s o lu t e a lc o h o l. T he c o o le d s o lu tio n w a s t r e a t e d w ith a n e x c e s s of d r y , g a s e o u s h y d r o g e n c h lo rid e . T h e c o l o r l e s s p l a t e s , w h ic h p r e c i p i t a t e d , w e r e c o l l e c t e d and re c ry s ta lliz e d fro m a w a rm d r y e t h e r a n d th e m in im u m s o lu tio n o f h y d r o g e n c h l o r i d e i n a m o u n t o f a b s o lu te a lc o h o l. The m a ­ t e r i a l , w h e n h e a t e d in a s e a l e d c a p i l l a r y , d e c o m p o s e d a t 183° C. a f t e r p r i o r s o f te n in g a n d d a r k e n in g . A n a ly s is . C a l c 'd f o r 2,9.96. Found: N, 3 0 .3 2 , 3 0 .5 0 . 5 - B e n z y lm e th y la m in o t e t r a z o l e h y d r o c h l o r i d e . A pp r o x im a te ly o n e g r a m o f 5 - b e n z y l m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e w a s d i s s o l v e d in 15 m l. of a b s o lu t e e th a n o l a n d th e n t r e a t e d in th e c o ld w ith e x c e s s d r y , g a se o u s h y d ro g e n c h lo rid e . T h e c o l o r l e s s s o l i d w h ic h p r e c i p i t a t e d w a s c o l l e c t e d a n d r e c r y s t a l l i z e d f r o m w a r m a lc o h o lic h y d r o g e n c h lo rid e . T h e f in e c o l o r l e s s n e e d l e s d e c o m p o s e d a t 179° C . a f t e r p r i o r s o f te n in g a n d d a r k e n in g in a s e a l e d c a p i l l a r y . A n a ly s is . C a l c 'd f o r C H 9 3 1 .5 . N _: 115 N , 3 1 .0 3 . Found: 3 1 .6 , 32 T h e P r e p a r a t i o n o f th e S i l v e r S a lts of th e 5 - D ia l k y l a m i n o t e t r a z o l e s S m a ll q u a n t i t i e s ( 0 .2 - 0 .5 g.) of th e t e t r a z o l e s w e r e d i s s o l v e d in 10 m l . of e th a n o l a n d th e n t r e a t e d w ith a s l i g h t e x c e s s of a q u e o u s s ilv e r n itra te s o lu tio n . T h e w h ite p r e c i p i t a t e o f s i l v e r s a l t w a s d i g e s t e d o n th e s t e a m b a th f o r f i f t e e n m i n u t e s , f i l t e r e d h o t, w a s h e d w ith h o t e th a n o l, a n d f i n a l l y d r i e d f o r s e v e r a l h o u r s a t 70° C. S i l v e r a n a l y s i s w a s d o n e b y b o ilin g c a r e f u l l y w e ig h e d s a m p l e s o f th e s i l v e r s a l t s in a p p r o x i m a t e l y 30 m l. o f c o n c e n t r a t e d n i t r i c a c i d f o r t h i r t y m i n u t e s , c o o lin g , d ilu tin g w ith 15 m l. w a t e r , a n d t i t r a t i n g th e s i l v e r io n w ith s t a n d a r d p o t a s s i u m th io c y a n a te s o lu tio n u s in g f e r r i c a lu m i n d i c a t o r (2 2 ). T h e r e s u l t s a r e ta b u l a t e d in T a b le H I. N o n e o f th e s i l v e r s a l t s l i s t e d in T a b le III c o u ld b e d e t­ o n a te d b y s h o c k . A ll of th e m w e r e h a m m e r o n a n a n v il. s ta b le to s h a r p b lo w s w ith a O n h e a ti n g o v e r a f la m e o n a s p a t u l a a ll o f th e m e v e n tu a lly d e c o m p o s e d w ith a f l a s h . No d e c o m p o s i tio n o f th e s i l v e r s a l t s w a s e v id e n t a f t e r s e v e r a l m o n th s ' e x p o s u r e to d a y lig h t. 33 T h e D e t e r m i n a t i o n of A p p a r e n t D i s s o c i a t i o n C o n s ta n ts of th e 5 - D i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s T h e a p p a r e n t a c id i c d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t s a n d e q u iv a l e n t •w eig h ts of th e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s w e r e d e t e r m i n e d b y t i t r a ­ t i o n o f w e ig h e d s a m p l e s in a q u e o u s o r a q u e o u s - m e t h a n o li c s o lu tio n w ith s t a n d a r d p o t a s s i u m h y d r o x id e s o lu tio n . T h e w e ig h e d s a m p l e s w e r e t r a n s f e r r e d to 2 5 0 - m l. v o l u m e t r i c f l a s k s a n d m a d e up to v o lu m e w ith w a t e r o r m e th a n o l a s r e q u i r e d . a l i q u o t s , d ilu te d w ith m o s t a t a t 25° ± 1 ° C. 100 O n e h u n d r e d m l. n il. of w a t e r , w e r e t i t r a t e d in a t h e r ­ T h e p H w a s d e t e r m i n e d a f t e r e a c h a d d i­ t io n o f a l k a l i w ith a B e c k m a n p H M e t e r , M o d e l G . F ro m th e s e d a t a , th e r e g i o n of h a lf n e u t r a l i z a t i o n w a s p l o t t e d o n a l a r g e s c a l e a n d th e b e s t s t r a i g h t lin e d r a w n . T h e p H a t h a lf n e u t r a l ­ i z a t i o n w a s d e t e r m i n e d f r o m th e p l o t a n d f r o m th e a p p a r e n t d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t (2 3 ). it w as c a lc u la te d T h e t i t r a t i o n c u r v e s in e a c h in s t a n c e e x h ib ite d th e f o r m n o r m a l l y o b ta in e d w ith a w e a k a c id . In a s i m i l a r m a n n e r , s e v e r a l o f th e 5- d i a l k y l a m i n o t e t r a ­ z o le h y d r o c h l o r i d e s w e r e t i t r a t e d w ith s t a n d a r d p o t a s s i u m h y d r o x ­ id e s o lu tio n . B e c a u s e o f th e d if f ic u l ty in o b ta in in g h y d r o c h l o r i d e s of r e l i a b l e p u r i t y , t h e s e d a ta w e r e o f l i t t l e q u a n tita tiv e s i g n i f i c a n c e . 34 P o t e n t i o m e t r i c t i t r a t i o n s of th e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s w e r e a l s o c a r r i e d o u t u s in g s t a n d a r d h y d r o c h l o r i c a c id in a n a n a lo g o u s m a n n e r . T y p ic a l p o t e n t i o m e t r i c t i t r a t i o n c u r v e s a r e p r e s e n t e d in F ig u re s 1 a n d 2; th e d a ta a r e r e c o r d e d in A p p e n d ix I. PA RT H T H E A C T IO N O F H Y D R A Z O IC A C ID ON M ON O A L K Y L C Y A N A M ID E S D is c u s s io n In P a r t I o f t h i s t h e s i s i t w a s sh o w n t h a t 5 - d i a l k y l a m i n o ­ t e t r a z o l e s c o u ld b e p r e p a r e d b y i n t e r a c t i o n o f d ia lk y l c y a n a m id e s a n d h y d r a z o i c a c id . A s h a s b e e n n o te d , H a n tz s c h a n d V a g t (4) h a d d e m o n s t r a t e d t h a t c y a n a m id e w o u ld r e a c t r e a d i l y w ith h y d r a ­ z o ic a c id to f o r m 5 -a m in o te tra z o le . C o n s e q u e n tly , i t w o u ld b e a n t i c i p a t e d t h a t th e m o n o a lk y l c y a n a m id e s w o u ld a ls o r e a c t r e a d i l y w ith h y d r a z o ic a c id . I t s h o u ld b e e m p h a s i z e d t h a t th e g u a n y l a z id e p o s t u l a t e d a s a n i n t e r m e d i a t e in th e f o r m a t i o n of 5 - a m i n o t e t r a z o l e f r o m c y a n a m id e a n d h y d r a z o i c a c id c o u ld e x i s t in tw o i n d is tin g u is h a b l e t a u t o m e r i c f o r m s e i t h e r of w h ic h w o u ld c y c li z e to g iv e th e s a m e te tra z o le . W h e n th e s a m e ty p e o f r e a c t i o n w a s a p p lie d to th e d i a l k y l ­ c y a n a m id e s , ta u to m e r is m of th e g u a n y l a z id e i n t e r m e d i a t e w a s p r e c l u d e d b y s u b s t i t u t i o n of o n e o f th e a m in o n i t r o g e n s w ith tw o a lk y l g r o u p s . C o n s e q u e n tly , c y c l i z a t i o n c o u ld ta k e p la c e in o n e d i r e c t i o n o n ly . R JST -C N 2 --------- * [R -N -C = N H ] L 2 i N 3 ---------- > R 0 N -C — 2 i' N 'N N -H i N ' T h e a d d itio n of h y d r a z o i c a c id to a m o n o a lk y lc y a n a m id e w o u ld b e e x p e c te d to l e a d to a n i n t e r m e d i a t e g u a n y l a z id e w h ic h a g a in c o u ld e x i s t in tw o t a u t o m e r i c m o d i f i c a t i o n s . C y c l iz a tio n in t h i s c a s e c o u ld r e s u l t in tw o d i s t i n c t l y d i f f e r e n t 5 - a m i n o t e t r a z o le d e r i v a t i v e s . If c y c l i z a t i o n w e r e to in v o lv e th e n i t r o g e n c a r ­ r y i n g th e a lk y l s u b s t i t u e n t , a s u lt. 1 - a l k y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e w o u ld r e ­ O n th e o t h e r h a n d , in v o lv e m e n t of th e u n s u b s t i t u t e d n i t r o g e n in th e c y c l i z a t i o n w o u ld r e s u l t in a 5 - a l k y l a m i n o t e t r a z o l e . 37 S in c e th e f o r m a t i o n o f tw o p r o d u c t s w a s to b e a n t i c i p a t e d in th e r e a c t i o n o f m o n o a lk y lc y a n a m id e s w ith h y d r a z o i c a c id , b e n ­ z y l c y a n a m id e w a s s e l e c t e d f o r th e e x p l o r a t o r y w o r k . B o th 1- b e n z y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e a n d 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e , th e p r o b a b le p r o d u c t s of th e r e a c t i o n , w e r e k n o w n . 1 -B e n z y l-5 -a m in o te tra z o le h a d b e e n o b ta in e d b y v o n B r a u n a n d K e l l e r (11) b y i n t e r a c t i o n of h y d r a z o i c a c i d a n d b e n z y l c y a n id e in th e p r e s e n c e o f s u l f u r i c a c i d a n d b y T h ie le a n d In g le (2) a s a b e n z y la tio n p r o d u c t o f 5 - a m i n o ­ te tra z o le . 5 - B e n z y l a m i n o t e t r a z o l e h a d a ls o b e e n o b s e r v e d b y T h ie le a n d In g le (2) a m o n g th e p r o d u c t s f o r m e d b y b e n z y la tio n of 5 -a m in o te tra z o le . T h e s e tw o i s o m e r i c p r o d u c t s a r e a l m o s t in s o lu b le in w a t e r b u t c a n b e s e p a r a t e d e a s i l y a n d q u a n ti ta tiv e l y b y v i r t u e o f th e a c id i c c h a r a c t e r of 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e a n d i t s c o n s e q u e n t s o lu b i l i t y in d ilu te a q u e o u s a l k a l i e s . T re a tm e n t o f b e n z y lc y a n a m i d e w ith h y d r a z o i c a c id in e t h e r e a l s o lu tio n l e d to th e e s s e n t i a l l y e x c lu s iv e f o r m a t i o n of l - b e n z y l - 5 - a m i n o t e t r a z o le . N o a l k a l i - s o l u b l e m a t e r i a l c o u ld b e s e p a r a t e d f r o m th e p r o d u c t. T h e f o r m a t i o n of a s in g le p r o d u c t f r o m th e r e a c t i o n of b e n z y lc y a n a m i d e w ith h y d r a z o i c a c i d w a s r a t h e r s u r p r i s i n g a n d s u g g e s t e d t h a t th e c h a r a c t e r of th e g r o u p s u b s t i t u t e d o n th e 38 c y a n a m id e m ig h t in f lu e n c e th e n a t u r e a n d ' d i s t r i b u t i o n o f th e p r o d ­ u c ts . In th e r e a c t i o n of p h e n y l t h i o u r e a w ith s o d iu m a z id e in th e p r e s e n c e of l e a d o x id e , w h ic h h a s a l s o b e e n a s s u m e d to in v o lv e a g u a n y l a z id e a s a n i n t e r m e d i a t e , S to lle o b s e r v e d th e f o r m a t i o n of 1 - p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e a c c o m p a n ie d b y a t r a c e o f a p r o d u c t w h ic h h e a s s u m e d to b e 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e o n th e b a s i s o f i t s a c i d i c c h a r a c t e r a n d e l e m e n t a r y a n a l y s i s ( 1 0 ). C , H NHCSNH o 5 2 * [ C ,H -N = C -N H ] 6 5 ft. 3 [ C .H -N = C = N -H ] o 5 > C , H - N — C -N H , 2 ft C , H r N H -C = N H L 6 5 i N- ■ > ft C , H - N H - C — N -H 6 5 I' » N N 'N * 3 R e c e n tly th e c y c l i z a t i o n of a n i t r o g u a n y l a z id e , f o r m e d u p o n t r e a t m e n t o f N - n i t r o - N 1- a m in o g u a n id in e w ith n i t r o u s a c i d , h a s b e e n d e s c r i b e d a s le a d i n g e x c l u s i v e l y to th e f o r m a t i o n of 5 -n itro a m in o te tra z o le NO - N H - O N H 2 NHNH -------- » 2 ( 8 ). NO -N H -C = N H N, 3 -------- > NO -N H -C — N H ft ft 'N * 39 In o r d e r to in c lu d e a r e a s o n a b l e r a n g e o f e l e c t r i c a l a n d s t e r i c e f f e c t s , th e m o n o s u b s t i t u t e d c y a n a m id e s u s e d in t h i s s tu d y in c lu d e d m e t h y l - , e t h y l - , i s o b u t y l - , n - a m y l - , n - h e x y l - , n - h e p t y l - , n - o c t y l - , b e n z y l - , p h e n y l - , a n d p - n it r o p h e n y l c y a n a m i d e . T he m o n o a lk y lc y a n a m id e s w e r e p r e p a r e d b y t r e a t i n g th e a p p r o p r i a t e p r i m a r y a m in e s w ith c y a n o g e n b r o m i d e , u s u a l l y in e t h e r , b u t a q u e o u s a lc o h o l f u n c tio n s a s w e ll. The p -n itro p h e n y lc y a n a m id e w a s p r e p a r e d a c c o r d i n g to th e m e th o d o f P i e r r o n (2 4 ). W h ile s e v e r a l o f t h e s e m o n o a lk y lc y a n a m id e s h a v e b e e n r e ­ p o r t e d in th e o l d e r l i t e r a t u r e m u c h to b e d e s i r e d . tria z in e (2 5 ), t h e i r c h a r a c t e r i z a t i o n l e a v e s T h e s e m a t e r i a l s r e a d i l y p o l y m e r i z e in to d e r i v a t i v e s a n d o t h e r , l e s s w e ll- d e f i n e d , p o l y m e r i c s ta n c e s . sub­ In a n e f f o r t to p la c e th e n a t u r e of t h e s e i n t e r m e d i a t e s o n a f i r m e r b a s i s , in v ie w o f th e d i f f i c u l t i e s a c c o m p a n y in g a t ­ t e m p t s to i s o l a t e th e m in p u r e f o r m , s e v e r a l w e r e c o n v e r t e d in e x c e l l e n t y ie ld in to th e c o r r e s p o n d i n g a l k y l u r e a s . W h en a m o l a r e q u iv a l e n t o f a l k a l i w a s u s e d , th e r e a c t i o n d id n o t p r o c e e d a p p r e ­ c ia b ly ; w h e n th e a m o u n t of a l k a l i w a s i n c r e a s e d to a f iv e f o ld e x c e s s , th e h y d r o l y s i s w a s r a p i d a n d n e a r l y c o m p l e t e . T h e s e e x p e r i m e n t a l r e s u l t s a r e in a c c o r d w ith w o r k on th e h y d r o l y s i s o f th e p a r e n t s u b s t a n c e , c y a n a m id e (2 6 ). C y a n a m id e , 40 w ith a n a c i d d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t o f 2.1 x _9 10 , is q u a n t i t a t i v e l y c o n v e r t e d to u r e a in a lk a l in e s o lu tio n s of p H g r e a t e r th a n 12, th e r e a c t i o n is f i r s t o r d e r in a n io n c o n c e n t r a t i o n . In s o lu tio n s of lo w e r p H , a s e c o n d o r d e r r e a c t i o n t a k e s p l a c e b e tw e e n th e a n io n a n d a n u n d i s s o c i a t e d m o le c u le y ie ld in g d ic y a n d ia m id e . A ll of th e m o n o s u b s t i t u t e d c y a n a m id e s l i s t e d a b o v e w e r e t r e a t e d w ith h y d r a z o i c a c id . E x c e p t in th e c a s e of p - n i t r o p h e n y l ­ c y a n a m id e w h ic h c o u ld b e i s o l a t e d in p u r e f o r m , a n e t h e r e a l s o ­ lu t i o n o f th e c y a n a m id e w a s p r e p a r e d b y a d d in g c y a n o g e n b r o m i d e to th e a p p r o p r i a t e p r i m a r y a m in e d i s s o l v e d in e t h e r . W ith o u t s e p a r a t i n g th e a m in e h y d r o b r o m id e t h a t p r e c i p i t a t e d , a s o lu tio n o f h y d r a z o i c a c i d w a s a d d e d to th e e t h e r e a l s o lu tio n of th e c r u d e m o n o a lk y lc y a n a m id e a n d th e m i x t u r e fo r se v e ra l h o u rs. s tir r e d a t ro o m te rn p e ra tu re A f t e r e v a p o r a t i o n of th e s o lv e n t a n d e x c e s s h y d r a z o i c a c i d th e p r o d u c t w a s s e p a r a t e d f r o m th e r e s i d u e . The p o s s i b l e p r e s e n c e of a l k a l i - s o l u b l e p r o d u c t s w a s i n v e s t i g a t e d in e a c h in s ta n c e . In e v e r y c a s e o n ly th e 1 - a lk y l- o r 1 - a r y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e c o u ld b e i s o l a t e d in y ie ld s o f 5 0 -8 0 % b a s e d o n th e a m o u n t of p r i m a r y a m in e u s e d f o r th e p r e p a r a t i o n o f th e c y a n a ­ m id e . No a lk a li-s o lu b le p ro d u c ts w e re o b s e rv e d . 41 The 1- a l k y l - a n d l - a r y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e s w e r e c h a r a c t e r ­ i z e d b y a n a l y s i s a n d c o m p a r i s o n w ith s a m p l e s o b ta in e d b y th e v o n B r a u n te c h n iq u e (12) ( s e e P a r t I). T h e s e d a ta a r e s u m m a r i z e d in T a b le V I. O f th e c o m p o u n d s d e s c r i b e d in th is P a r t , o n ly 1 - p - n i t r o p h e n y l-5 -a m in o te tra z o le h a s n o t b e e n p re v io u s ly d e s c rib e d . S tru c ­ t u r e a s s i g n m e n t w a s b a s e d o n th e a n a lo g y of th e m e th o d o f i ts f o r m a t i o n f r o m p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e and e l e m e n t a r y a n a l y s i s . To p r o v i d e a n in d e p e n d e n t s y n t h e s i s w a s s u b j e c t e d to n i t r a t i o n . l-p h e n y l-5 -a m in o te tra z o le T h e 1- n i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e o b ta in e d in th i s w a y w a s id e n t i c a l in a l l r e s p e c t s w ith th e p r o d u c t o b ta in e d f r o m p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e . t h a t th e t e t r a z o l e I t i s i n t e r e s t i n g to n o te r in g s y s t e m w h e n a t ta c h e d to th e p h e n y l g r o u p th r o u g h th e n i t r o g e n in p o s i t i o n one e x e r t s a p a r a o r i e n t i n g i n ­ flu e n c e . C a t a ly ti c r e d u c ti o n of s a m p l e s of th e 1 - p - n i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e p r e p a r e d b y b o th m e th o d s r e s u l t e d in id e n t i c a l 1- p - a m in o p h e n y l- 5 - a m i n o t e t r a z o le s . 42 HN. C ,H -N H C N 6 4 C .H -N — C -N H 6 4 fc ft 2 ♦n ' | h N0 3 HN. p -N O - C , H -N H C N 2 6 4 + p -N O ~ C ,H - N — C -N H u6 i 27 4A ... £■* - — 2 N H. p - n h 2- c 6h 4^ - c -n h 2 P e r h a p s th e m o s t r e m a r k a b l e f e a t u r e o f th e r e a c t i o n l e a d ­ in g to th e f o r m a t i o n of 1 - s u b s t i t u t e d - 5 - a m in o t e t r a z o l e s f r o m th e m o n o s u b s t i t u t e d c y a n a m id e s is th e u n i d i r e c t i o n a l c h a r a c t e r o f th e c y c liz a tio n . T h e n a t u r e o f th e s u b s t i t u e n t a p p e a r s to p la y a t b e s t a m i n o r r o l e in d i r e c t i n g th e c o u r s e o f th e r e a c t i o n . Sub­ s t i t u e n t s a s d i f f e r e n t in t h e i r e l e c t r i c a l e f f e c t s a s th e m e th y l g r o u p a n d th e p - n i t r o p h e n y l g ro u p p e r m i t th e f o r m a t i o n of th e s a m e ty p e of c o m p o u n d . U s u a lly th e in d u c tiv e e f f e c t o f a n a lk y l g r o u p s u c h a s m e th y l is a s s u m e d to m a k e th e a to m to w h ic h i t is a t t a c h e d m o r e n e g a t i v e . O n th e o t h e r h a n d , th e p r o n o u n c e d r e s o n a n c e e f f e c t s o f th e p - n i t r o p h e n y l g r o u p m ig h t b e a s s u m e d to c a u s e th e a to m to w h ic h i t is a t t a c h e d to b e c o m e m o r e p o s i ­ tiv e . 43 CH_ 3 N H -C = N H i S in c e th e e l e c t r i c a l e f f e c t s o f th e a lk y l a n d th e a r y l s u b s t i t u e n t s w o u ld a p p e a r to h a v e o p p o s ite e f f e p ts , o t h e r f a c t o r s w h ic h o v e r ­ b a l a n c e t h e s e e f f e c t s m u s t b e o p e r a t i v e in d e t e r m i n i n g th e c o u r s e of th e r e a c t i o n . A ls o , th e n a t u r e o f th e s o lv e n t d o e s n o t s e e m to b e i m ­ p o r t a n t s in c e 1 - n - o c t y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e c o u ld b e p r e p a r e d in e q u a ll y g o o d y ie ld e i t h e r in e t h e r e a l s o lu tio n o r in a q u e o u s a l c o ­ h o lic s o lu tio n . T h e p o s s i b i l i t y i m m e d i a t e l y a r i s e s t h a t th e g u a n y l a z id e s t r u c t u r e d o e s n o t r e p r e s e n t th e c o r r e c t i n t e r m e d i a t e in th e r e ­ a c ti o n . I t w ill b e r e c a l l e d ( P a r t I) t h a t T h ie le (1) h a d s u c c e e d e d in p r e p a r i n g 5 - a m i n o t e t r a z o l e b y t r e a t m e n t o f a m in o g u a n id in e w ith n i t r o u s a c i d a n d t h a t i t w a s p o s s i b l e to i s o l a t e th e g u a n y l a z id e f o r m e d a s a n i n t e r m e d i a t e in th i s r e a c t i o n . T h e a p p li c a ti o n o f t h i s s e q u e n c e o f r e a c t i o n s to a n N - a l k y l - N '- a m i n o g u a n i d i n e s h o u ld h e lp to c l a r i f y th e q u e s ti o n r e g a r d i n g th e n a t u r e of th e i n t e r m e ­ d ia te . N - M e t h y l - N '- a m i n o g u a n i d i n e w a s p r e p a r e d f r o m N - m e t h y l - S - m e t h y l i s o t h i o u r e a h y d r io d i d e b y th e m e th o d o f K i r s t e n a n d S m ith (2 7 ). T r e a t m e n t of th e m e th y la m in o g u a n id in e w ith n i t r o u s a c i d g a v e a p r o d u c t , p r e s u m a b l y th e g u a n y l a z i d e , w h ic h u n d e r ­ w e n t c y e l i z a t i o n to 1 - m e t h y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e o n w a r m i n g . No 5 - m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e w a s o b s e r v e d a m o n g th e p r o d u c t s o f th e re a c tio n . ch 3 n h - c =n h &HNH 2 A lth o u g h th is s e q u e n c e of r e a c t i o n s h a s n o t b e e n a p p lie d to o t h e r c o m p o u n d s , t h i s o b s e r v a t i o n s u p p o r ts th e a s s u m p t i o n t h a t g u a n y l a z id e s a r e a l s o i n t e r m e d i a t e s in th e r e a c t i o n of th e m o n o s u b s t i ­ tu te d c y a n a m id e s w ith h y d r a z o ic a c id . O t h e r e f f e c t s , s u c h a s th e r e l a t i v e p r o d u c t s t h a t m ig h t a r i s e th e r e l a t i v e s t a b i l i t y of th e tw o th r o u g h c y e l i z a t i o n of th e g u a n y l a z i d e s , r a t e s o f th e tw o c y c l i z a t i o n s , a n d th e s t a b i l i t y o f th e t a u t o m e r i c f o r m s c o u ld p r o f o u n d ly in f lu e n c e th e c o u r s e of th e re a c tio n . U n f o r t u n a te ly th e a v a i l a b l e d a ta do n o t p e r m i t e v a l u a ­ tio n -o f th e s e e ffe c ts . In g e n e r a l , th e e a s e w ith w h ic h h y d r a z o ic a c id is c a u s e d to r e a c t w ith a c a r b o n - n i t r o g e n U n s a tu r a tio n to f o r m te tra z o le 45 d e r i v a t i v e s v a r i e s w id e ly . N e g a tiv e ly s u b s t i t u t e d c y a n i d e s , s u c h a s c y a n o g e n b r o m i d e , c y a n o g e n , a n d e th y l c y a n o f o r m a t e , r e a c t u n d e r m i l d c o n d itio n s (5), w h ile th e a lk y l a n d a r y l c y a n id e s r e ­ q u i r e d m u c h m o r e d r a s t i c c o n d itio n s o f t e m p e r a t u r e a n d l o n g e r r e a c t i o n tim e (3 ). T h e s e d i f f e r e n c e s m a y b e a t t r i b u t e d to th e r e l a t i v e e l e c t r o p h i l i c n a t u r e of th e c a r b o n , w h ic h i s e n h a n c e d b y n e g a ti v e s u b s t i t u t i o n . E n h a n c e m e n t of th e e l e c t r o p h i l i c n a t u r e o f th e c y a n id e c a r b o n w o u ld b e e x p e c te d to f a c i l i t a t e f o r m a t i o n o f th e i n t e r m e d i a t e im id e a z id e . Y-«-CN HN -------------- > [Y -C = N H ] N, 3 ------------- > Y-Cj— N -H N ^ 'N * T h e m o n o a lk y la m in o a n d d ia lk y la m in o c y a n id e s (m o n o a n d d ia lk y l c y a n a m id e s ) a ls o d i f f e r g r e a t l y in t h e i r r e a c t i v i t y to w a r d h y d r a ­ z o ic a c id . T h e m o n o a lk y la m in o c y a n id e s w e r e fo u n d to r e a c t r e a d i l y a t r o o m t e m p e r a t u r e , w h ile th e d ia lk y la m in o c y a n id e s r e ­ q u i r e d m o r e d r a s t i c c o n d itio n s . A ls o , p - n it r o p h e n y l a m in o c y a n id e d id n o t r e a c t a s r e a d i l y a s d id th e a lk y la m in o c y a n i d e s . T hese d i f f e r e n c e s m a y b e c l o s e l y r e l a t e d to , a n d m a y p o s s i b l y b e e x ­ p l a i n e d b y , th e a s y e t u n k n o w n f a c t o r s w h ic h c a u s e th e p r e f e r e n ­ tia l c y e liz a tio n . E xpe rim e n ta l T h e C o n v e r s io n o f M o n o a lk y lc y a n a m id e s In to th e C o r r e s p o n d in g A lk y lu r e a s S e v e r a l a lk y l c y a n a m id e s w e r e c o n v e r t e d in to th e c o r r e s ­ p o n d in g a l k y l u r e a s b y a lk a l in e h y d r o l y s i s . T h e a lk y l c y a n a m i d e s w e r e p r e p a r e d in e t h e r s o lu tio n b y t r e a t i n g th e a p p r o p r i a t e p r i ­ m a r y a m in e in e t h e r s o lu tio n w ith c y a n o g e n b r o m i d e . E x tra c tin g th e e t h e r s o lu tio n w ith a q u e o u s a l k a l i a n d th e n w a r m in g th e a q u e o u s a lk a l in e s o lu tio n of a lk y lc y a n a m id e o n th e s t e a m b a th s u f f ic e d to c o n v e r t th e c y a n a m id e in to th e u r e a . c o n v e r s i o n a r e d e s c r i b e d b e lo w . T y p ic a l e x a m p l e s o f t h is The re a c tio n s c a r r ie d o u t a re s u m m a r i z e d in T a b le Y. B e n z y lu re a . A s o lu tio n of 2 1 .4 g. (0 .2 m o le ) o f b e n z y l - a m in e in e t h e r w a s t r e a t e d d r o p w i s e , w h ile s t i r r i n g a n d c o o lin g in a n i c e - w a t e r b a th , w ith 10.6 g. (0 .1 m o le ) of c y a n o g e n b r o m i d e in e t h e r . A f t e r r e m o v in g th e b e n z y la m in e h y d r o b r o m id e b y f i l ­ t r a t i o n , th e f i l t r a t e w a s e x t r a c t e d w ith an a q u e o u s s o lu tio n c o n ­ t a in in g 2 8 .0 g. (0 .5 m o le ) of p o t a s s i u m h y d r o x id e in 100 m l . o f w a te r. T h e a lk a l in e e x t r a c t w a s w a r m e d o n th e s t e a m b a t h f o r t h r e e h o u r s a n d th e n c h ille d . T h e lo n g , l u s t r o u s n e e d l e s w e r e 47 c o lle c te d an d d rie d . 1 4 8 -1 5 0 ° C. T h e c r u d e p r o d u c t w e ig h e d 1 0 .2 g ., m .p . T he a n a l y t i c a l s a m p l e , a f t e r c r y s t a l l i z a t i o n f r o m a c e to n e m e l t e d a t 1 5 0 -1 5 0 .5 ° Is o b u ty lu re a . C. A s o lu tio n o f 14.6 g . (0 .2 m o le ) of is o b u ty l - a m in e in e t h e r w a s t r e a t e d d r o p w is e , w h ile s t i r r i n g a n d c o o lin g , w ith 1 0.6 g . (0 .1 m o le ) of c y a n o g e n b r o m i d e in e t h e r . A fte r r e ­ m o v a l of th e a m in e s a l t b y f i l t r a t i o n , th e c y a n a m id e w a s e x t r a c t e d w ith 100 m l . o f 5N a q u e o u s p o t a s s i u m h y d r o x id e . T h e a lk a l in e e x t r a c t w a s w a r m e d o n th e s t e a m b a t h u n til th e u r e a s e p a r a t e d a s a n i m m i s c i b l e liq u id . C h illin g p r o d u c e d a c o l o r l e s s , c r y s t a l ­ lin e p r o d u c t w h ic h w a s c o l l e c t e d a n d d r i e d . w e ig h e d 8.9 g ., m .p . 1 3 5 .5 -1 3 7 .5 ° c ry s ta lliz e d fro m C. The c ru d e p ro d u c t T he a n a l y t i c a l s a m p le a c e to n e a s c o l o r l e s s p l a t e s , m e l t i n g a t 1 4 1 .5 — 142° C . T h e A c tio n o f H y d r a z o ic A c id o n M o n o s u b s t i t u t e d C y a n a m id e s T h e r e a c t i o n o f h y d r a z o ic a c i d w ith th e m o n o a lk y l c y a n a ­ m id e s a n d w ith p h e n y lc y a n a m id e w e r e c a r r i e d o u t in e s s e n t i a l l y th e s a m e m a n n e r . T h e a p p r o p r i a t e p r i m a r y a m in e , u s u a l l y in e t h e r s o lu tio n , w a s t r e a t e d in th e c o ld w ith c y a n o g e n b r o m i d e 48 in e t h e r . T h e r e s u l t i n g e t h e r e a l s o lu tio n o f a l k y lc y a n a m id e w a s th e n t r e a t e d w ith h y d r a z o i c a c id in e t h e r f o llo w e d b y s t i r r i n g a t ro o m te m p e r a tu r e f o r s e v e r a l h o u rs . In th e f i r s t r e a c t i o n s c a r r i e d o u t, th e a m in e h y d r a b r o m i d e w a s s e p a r a t e d b e f o r e a d d in g th e h y d r a z o i c a c i d b u t th i s w a s fo u n d to b e u n n e c e s s a r y . T he u s e o f e th y l a c e t a t e a n d a q u e o u s a lc o h o l a s r e a c t i o n s o lv e n t s d id n o t a p ­ p e a r to a l t e r th e c o u r s e o f th e r e a c t i o n o r y ie ld . S in c e o n e of th e a n t i c i p a t e d p r o d u c t s , 5 - a l k y l a m i n o t e t r a z o le , w o u ld b e e x p e c te d to p o s s e s s a c id ic c h a r a c t e r , a n e f f o r t to e s t a b l i s h i t s p r e s e n c e w a s m a d e b y e x t r a c t i n g th e r e s i d u e o b ta in e d a f t e r e v a p o r a t i o n of th e s o lv e n t f r o m t u r e w ith a q u e o u s a l k a l i . th e r e a c t i o n m ix ­ In g e n e r a l , th e w a t e r - s o l u b i l i t y of s u b ­ s t i t u t e d t e t r a z o l e s i s lo w , h e n c e a n y a p p r e c i a b l e a m o u n t o f 5 a l k y l a m i n o t e t r a z o l e , if f o r m e d , w o u ld b e d e t e c t e d o n n e u t r a l i z a ­ tio n o f th e a lk a lin e e x t r a c t . T he l - a l k y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e s w e r e th e n i s o l a t e d f r o m th e r e s i d u e b y c r y s t a l l iz a t io n f r o m a p p ro p ria te s o lv e n ts . T h e p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e w a s c a u s e d to r e a c t w ith h y d r a ­ z o ic a c id in b o ilin g x y l e n e - e t h a n o l s o lu tio n , i n s h a r p c o n t r a s t to th e o t h e r r e a c t i o n s w h ic h w e r e c a r r i e d o u t a t r o o m t e m p e r a t u r e . S e v e r a l ty p i c a l e x a m p l e s a r e d e s c r i b e d b e lo w . 49 T h e r e a c t i o n o f h y d r a z o i c a c i d w ith m e t h y l c y a n a m i d e . A s o lu tio n o f 1 5 .5 g . (0 .5 m o le ) o f m e t h y l a m in e in 200 m l . of e th y l a c e t a t e w a s t r e a t e d d r o p w is e , w h ile s t i r r i n g m e c h a n i c a l l y a n d c o o l­ in g in a n i c e - w a t e r b a th , w ith 2 6 ,5 g . (0 .2 5 m o le ) of c y a n o g e n b r o m i d e in 100 m l . d r y e t h e r . T he a m in e s a l t w a s r e m o v e d b y f i l t r a t i o n a n d th e c y a n a m id e s o l u tio n c o m b in e d r a p i d l y w ith a n e t h e r s o l u t i o n c o n ta in in g a p p r o x i m a t e l y o n e m o le of h y d r a z o i c a c i d a n d th e n s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r o n e h o u r . A fte r a llo w in g th e s o l v e n t to e v a p o r a t e , 20 g . of c r u d e , c o l o r l e s s p r o d u c t r e m a i n e d f r o m w h ic h n o a c id i c m a t e r i a l w a s e x t r a c t e d w ith a q u e o u s a lk a li. T he c r u d e m a t e r i a l y ie ld e d 12 g . of f in e c o l o r l e s s n e e d l e s a fte r one' c ry s ta lliz a tio n fro m 22 9 ° C. 100 m l. o f b o ilin g w a t e r , m .p . 2 2 8 - T h e p r o d u c t w a s i d e n t i c a l in a l l r e s p e c t s w ith a s a m p le o f 1- m e t h y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e p r e p a r e d a c c o r d in g to th e m e th o d o f v o n B r a u n a n d K e l l e r (1 2 ). T h e r e a c t i o n of h y d r a z o i c a c i d w ith n - o c t y l c y a n a m i d e . To 3 2 .3 g . (0 .2 5 m o le ) o f n - o c t y l a m i n e i n 200 m l. of e t h e r w a s a d d e d d r o p w i s e , w h ile s t i r r i n g a n d c o o lin g , 13 g. (0 .1 2 m o le ) of c y a n o g e n b r o m i d e in 50 m l. o f e t h e r . W ith o u t r e m o v a l o f th e a m in e s a l t , a n e t h e r s o lu tio n c o n ta in in g a p p r o x i m a t e l y 0 .5 m o le o f h y d r a z o i c a c i d w a s a d d e d r a p i d l y a n d th e r e s u l t i n g r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d 50 fo r s e v e r a l h o u rs a t ro o m an a lm o s t c o lo rle s s te m p e ra tu re . O n r e m o v a l of s o lv e n t, s o l i d r e s i d u e r e m a i n e d w h ic h w a s l e a c h e d w ith c o ld w a t e r to r e m o v e th e a m in e s a l t , e x t r a c t e d w ith d i l u t e , a q u e o u s a l k a l i to s e p a r a t e a n y a l k a l i s o lu b le p r o d u c t , a n d f i n a l l y c ry s ta lliz e d fro m e th y l a c e t a t e . w e r e th u s o b ta in e d , m .p . T w e n ty g r a m s o f c o l o r l e s s n e e d l e s 1 6 3 .5 -1 6 4 .5 ° C. T he p r o d u c t w as id e n ­ t i c a l in a l l r e s p e c t s w ith a s a m p l e o f l - n - o c t y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e p r e p a r e d a c c o r d i n g to th e m e th o d o f v o n B r a u n a n d K e l l e r (2 8 ). N o 5 - n - o c t y l a m i n o t e t r a z o l e w a s o b ta in e d o n n e u t r a l i z a t i o n o f th e a lk a lin e e x tr a c t. D u p lic a t io n o f th e a b o v e e x p e r i m e n t , e x c e p t f o r th e u s e of a q u e o u s e th a n o l a s th e s o lv e n t , r e s u l t e d in th e f o r m a t i o n o f 20 g . o f l - n - o c t y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e , m .p . 1 6 3 .5 -1 6 4 .5 ° C. A g a in , no a c id i c p r o d u c t w a s o b s e r v e d . T h e r e a c t i o n of h y d r a z o i c a c i d w ith p h e n y l c y a n a m i d e . A s o lu tio n o f 93 g . (1 .0 m o le ) o f a n ilin e in 200 m l . o f d r y e t h e r w a s t r e a t e d d r o p w is e , w h ile s t i r r i n g a n d c o o lin g , w ith 53 g . (0 .5 m o le ) o f c y a n o g e n b r o m i d e in 200 m l . o f e t h e r o v e r a p e r i o d o f o n e a n d o n e -h a lf h o u r s . A n e t h e r s o lu t io n c o n ta in in g a p p r o x i m a t e l y 2 .0 m o l e s o f h y d r a z o i c a c i d w a s th e n a d d e d r a p i d l y a n d th e r e s u l t ­ in g r e a c t i o n m i x t u r e s t i r r e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r s e v e r a l 51 h o u rs. T h e e t h e r in s o lu b le a n ilin e h y d r o b r o m i d e w a s r e m o v e d b y f i l t r a t i o n a n d th e f i l t r a t e c o n c e n t r a t e d o n th e s t e a m b a t h . The re d , o i l y r e s i d u e w a s d i g e s t e d f o r s e v e r a l m i n u t e s o n th e s t e a m b a t h w ith d ilu te , a q u e o u s a l k a l i , th e n c h i l l e d a n d th e r e s u l t i n g s o lid c o l l e c t e d o n a B u c h n e r f u n n e l. A n y 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e , if f o r m e d , w o u ld b e in th e a lk a l in e f i l t r a t e , b e c a u s e o f i t s a c id i c c h a ra c te r. T h a t no a p p re c ia b le a m o u n t of th is co m p o u n d w a s f o r m e d w a s e v id e n t s in c e n e u t r a l i z a t i o n o f th e f i l t r a t e p r e c i p i t a t e d n o s o lid m a te r ia l. A r a th e r la rg e fro m a m o u n t of o ily c o n ta m in a a t w a s r e m o v e d th e c r u d e , a l k a l i - i n s o l u b l e m a t e r i a l b y e x t r a c t i o n w ith e t h e r . T he e th e r-in s o lu b le s o lid w a s r e c r y s t a lli z e d fr o m w a te r fro m w h ic h i t s e p a r a t e d a s f a i n t l y p in k p l a t e s w e ig h in g 26 g ., w h ic h s h o w e d th e fo llo w in g b e h a v i o r o n h e a tin g : m e l t e d a t 1 6 3 -1 6 3 ,5 ° C ., s o l i d i f i e d a t a b o u t 165° C ., a n d th e n r e m e l t e d w ith d e c o m p o ­ s i t i o n a t 2 0 5 -2 0 6 ° C. T h e s ig n if ic a n c e of t h i s b e h a v i o r o n h e a t ­ in g is d i s c u s s e d in P a r t IV . A s m a l l a m o u n t of m a t e r i a l t h a t w a s n o t s o lu b le in b o ilin g w a te r w as r e c r y s ta lliz e d fro m 50% a q u e o u s e th a n o l to g iv e 1 g. o f c o l o r l e s s , m i c r o c r y s t a l s w h ic h w e r e s o lu b le in d ilu te a q u e o u s a c i d a n d i n s o lu b le in d ilu te a q u e o u s a l k a l i , m .p . 1 6 3 .5 -1 6 4 .5 ° C. 52 ( u n c o r r .) . T h e m e l a m i n e f o r m e d f r o m p h e n y lc y a n a m id e i s r e p o r t e d to m e l t a t 1 6 2 -1 6 3 ° C . (29). T h e o ily m a t e r i a l , o b ta in e d b y e v a p o r a t i n g th e s o lv e n t f r o m th e e t h e r e x t r a c t , w a s e x t r a c t e d w ith h o t a q u e o u s e th a n o l. On c o o lin g th e e th a n o l ic s o lu tio n 12.6 g . of f i n e , c o l o r l e s s p l a t e s w e r e o b ta in e d , m .p . 1 4 6 -1 4 7 ° C . ( u n c o r r . ) , s o lu b le i n d ilu te a q u e o u s a c i d , in s o lu b le in d ilu te a q u e o u s a l k a l i . g u a n id in e i s s -D ip h e n y l- r e p o r t e d to m e l t a t 147° C . (3 0 ). T h e r e a c t i o n o f h y d r a z o i c a c i d w ith p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e . A s o lu tio n c o n ta in in g 6 .0 g . o f p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e , 50 m l . o f a b s o lu t e e th a n o l , a n d 100 m l . o f x y le n e c o n ta in in g 16 g . o f h y d r a ­ z o ic a c i d w a s h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r . tw o h o u r s . O n c o o lin g , f in e , t a n - c o l o r e d n e e d l e s s e p a r a t e d w h ic h w e ig h e d 3 .6 g. c ru d e p ro d u c t w as re c r y s ta lliz e d fro m n itrile The a 1:1 m i x t u r e o f a c e t o - a n d d io 'x an e f r o m w h ic h i t s e p a r a t e d a s p a le y e llo w p l a t e s , y i e l d 3 .5 - g. O n h e a ti n g in a c a p i l l a r y tu b e th e p r o d u c t b e g a n to d a r k e n a t a b o u t 170° C ., s h r a n k s u d d e n ly a t a b o u t 176° m e l t e d w ith f r o t h i n g a n d d e c o m p o s iti o n a t 2 2 1 ° - 2 2 3 ° C ., a n d C. The c o m p o u n d w a s i d e n t i c a l w ith th e n i t r a t i o n p r o d u c t o f 1 - p h e n y l - 5 a m in o te tra z o le ( s e e b e lo w ). T h e s ig n i f ic a n c e of th e c h a n g e s o b ­ s e r v e d o n h e a ti n g t h i s c o m p o u n d is d i s c u s s e d in P a r t IY . 53 A n a ly s is . 4 0 .8 . Found: F ro m G a l c 'd f o r C „ H ,N .O 7 b b 2 • G, 4 0 .8 ; H , 2 .9 3 ; N , C , 4 0 .7 ; H , 2 .9 7 ; N , 4 0 .6 . th e x y l e n e - a l c o h o l m o t h e r l i q u o r in w h ic h th e r e a c ­ t i o n w a s c a r r i e d o u t, 2 .8 g . o f p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e w a s r e ­ c o v e r e d b y e v a p o r a t i o n of th e s o l v e n t in a s t r e a m of a ir. T h e R e d u c tio n o f 1 - p - N i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e A s o lu tio n o f 4.1 g . o f 1- p - n i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e , o b ta in e d f r o m p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e a n d h y d r a z o i c a c id , i n 200 m l . o f a b s o l u t e e th a n o l w a s s h a k e n w ith 5% p a l l a d i u m o^i c h a r c o a l c a t a l y s t u n d e r t h r e e a t m o s p h e r e s o f h y d r o g e n u n til th e c a l c u l a t e d am o u n t of h y d ro g e n h a d b e e n a b so rb e d . The c a ta ly s t w as r e ­ m o v e d b y f i l t r a t i o n a n d th e r e s i d u e r e m a in in g a f t e r e v a p o r a t i o n o f th e s o l v e n t c r y s t a l l i z e d f r o m a c e to n itrile as tr a n s p a r e n t, fla t, d ia m o n d - s h a p e d p l a t e s , m .p . 2 0 0 -2 0 1 ° C . The p ro d u c t w as r e a d ­ i l y s o lu b le in d i l u t e , a q u e o u s a c i d s , in s o lu b le in d ilu te a q u e o u s a l k a l i e s a n d g a v e a ty p i c a l c o u p lin g p r o d u c t w ith ^ 3 -n a p h th o l a f t e r t r e a t m e n t w ith n i t r o u s a c id . A n a ly s is . Found: C a l c 'd f o r C ^H g N ^ : C , 4 7 .7 ; H , 4 .5 8 ; N , 4 7 .7 . C , 4 7 .8 , 4 8 .0 ; H , 4 .7 3 , 4 .6 5 ; N , 4 7 .8 , 4 7 .8 . 54 T h e N i t r a t i o n o f 1- P h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e T w e lv e g r a m s of 1- p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e w e r e d i s s o l v e d in 50 m l . o f c o n c e n t r a t e d s u l f u r i c a c id a n d , w h ile m e c h a n i c a l l y s t i r r e d a n d c o o le d i n a n i c e - w a t e 'r b a t h , 50 m l . of c o n c e n t r a t e d n i t r i c a c i d w e r e a d d e d o v e r a p e r i o d of tw o h o u r s . The re a c tio n m i x t u r e w a s p o u r e d o n to i c e a n d th e n e a r l y c o l o r l e s s , g r a n u l a r s o l i d w h ic h p r e c i p i t a t e d w a s c o l l e c t e d o n a B u c h n e r f u n n e l, w a s h e d r e p e a t e d l y w ith w a t e r , a n d th e n a i r d r i e d . The d ry p ro d u c t w e ig h e d 15 g . a n d h a d th e fo llo w in g b e h a v i o r w h e n h e a t e d s lo w ly in a c a p i l l a r y : b e g a n to d a r k e n a t a b o u t 170° C ., s h r a n k s u d d e n ly a t a b o u t 1 7 6 ° , a n d m e l t e d w ith f r o t h i n g a n d d e c o m p o s itio n a t 2 2 1 223° C. T h is m a t e r i a l w a s s o lu b le in d ilu te , w a r m , a q u e o u s h y d r o c h l o r i c a c i d , in s o lu b le in c o ld d ilu te a q u e o u s h y d r o c h l o r i c a c i d a n d d ilu te a l k a l i , a n d c r y s t a l l i z e d a s p a le y e llo w p l a t e s f r o m a 1:1 m i x t u r e of a c e t o n i t r i l e a n d d io x a n e . The p ro d u c t w a s id e n ­ t i c a l in a l l r e s p e c t s w ith th e m a t e r i a l o b ta in e d b y i n t e r a c t i o n o f p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e w ith h y d r a z o i c a c id . A n a ly s is . 4 0 .8 . Found: C a l c 'd f o r C H ^ N ^O ^ : ^ 2 .9 3 ; N , C , 4 1 .1 , 4 1 .1 ; H , 3 .0 0 , 3 .0 0 ; N , 4 1 .4 , 4 1 .4 . 55 T h e R e d u c tio n o f 1 - p - N i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e A s o lu tio n o f 3 .1 g . o f l - p - n i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e , o b ta in e d b y n i t r a t i o n o f 1 - p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e , i n 200 m l . of a b s o lu t e e th a n o l w a s s h a k e n w ith 5% p a l la d iu m o n c h a r c o a l c a t ­ a l y s t u n d e r t h r e e a t m o s p h e r e s of h y d r o g e n u n til th e c a l c u l a t e d a m o u n t of h y d ro g e n h a d b e e n a b s o rb e d . b y f i l t r a t i o n a n d th e r e s i d u e s o lv e n t c r y s ta ll iz e d fr o m The c a ta ly s t w as re m o v e d r e m a i n i n g a f t e r e v a p o r a t i o n o f th e a c e t o n i t r i l e a s t r a n s p a r e n t , f l a t , d ia m o n d ­ s h a p e d p l a t e s , m .p . 2 0 0 -2 0 1 ° C, T h e p r o d u c t w a s r e a d i l y s o lu b le in d ilu te a q u e o u s a c i d s , i n s o lu b le in d il u te , a q u e o u s a l k a l i e s a n d g a v e a t y p i c a l c o u p lin g p r o d u c t w ith w ith n i t r o u s a c id . th e |9 -n a p h th o l a f t e r t r e a t m e n t T he p r o d u c t w a s id e n t i c a l in a ll r e s p e c t s w ith 1 - p - a m i n o p h e n y l - 5 - a m in o t e t r a z o l e o b ta in e d b y r e d u c t i o n o f 1- p - n i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e f r o m p - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e . A n a ly s is . Found: C a l c 'd f o r C ^H g N ^: C , 4 7 .7 ; H , 4 .5 8 ; N , 4 7 .7 . C , 4 8 .0 , 4 7 .7 ; H , 4 .6 8 , 4 .6 3 ; N , 4 7 .8 , 4 8 .0 . T h e A c tio n o f N i t r o u s A c id o n N - M e t h y l- N ‘- a m in o g u a n id in e A s o lu tio n of 1.5 g . (0 .0 1 m o le ) o f N - m e t h y l - N '- a m i n o g u a n id in e n i t r a t e (27) in 10 m l. of w a t e r w a s t r e a t e d in th e c o ld w ith a s o l u t i o n of 1.4 g. (0 .0 2 m o le ) of s o d iu m n i t r i t e in 10 m l . of w a te r. T h e c lo u d y m i x t u r e w a s th e n w a r m e d g e n tly o n th e s t e a m b a t h f o r f i f t e e n m i n u t e s d u r in g w h ic h t im e a r e d g u m m y m a te ria l s e p a ra te d . The re d m a te r ia l w as ra p id ly tra n s fo rm e d in to a w h ite c r y s t a l l i n e liz e d fro m s o lid w h ic h w a s c o l l e c t e d a n d r e c r y s t a l ­ a s m a l l a m o u n t o f w a t e r .- o b ta in e d m e l t e d a t 2 2 8 -2 2 9 * T h e c o l o r l e s s n e e d l e s th u s C. a n d w e r e i d e n t i c a l in a l l r e s p e c t s w ith a s a m p l e o f 1- m e t h y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e p r e p a r e d a c c o r d i n g to th e m e th o d of v o n B r a u n a n d K e l l e r (1 2 ). 57 TABLE V T H E C O N V E R S IO N O F M O N O A L K Y L C Y A N A M ID E S IN T O T H E C O R R E S P O N D IN G M O N O A L K Y L U R E A S R N H C N -------- ► R N H C O N H Y ie ld R of i U re a % A n a ly s i s , % N M .P . ° c. F o rm u la Is o b u ty l- 77 1 4 1 .5 142 C 5H 12N 2 ° n -A m y l- 52 99100 C 6H 14N 2 ° n -H e x y l- 81 1 0 8 .5 109 C 7H 16N 2 ° n -H e p ty l- 91 1 1 1 .5 11 2 .5 C 8H 18N 2 ° n -O c ty l- 33 101102 C 9H 20N 2 ° B e n z y l- 68 1501 50.5 C 8H 10N 2 ° R e f. C a lc 'd Found 2 4 .1 2 3 .9 31 2 1 .5 2 1 .5 32 1 9 .4 1 9 .2 32 17.7 17.6 32 16.3 15.9 32 18.7 1 8 .8 33 T h e y ie ld w a s b a s e d o n th e a m o u n t o f p r i m a r y a m in e used. 58 T A B L E VI 1 - S U B S T I T U T E D - 5 - A M IN O T E T R A Z O L E S F R O M M O N O A L K Y L C Y A N A M ID E S S u b s titu e n t Y ie ld of T e t­ ra z o le ^ % M e th y l- 49 E th y l- 53 Is o b u ty l- 50 n -A m y l- 52 n -H e x y l- 54 n -H e p ty l- 74 n -O c ty l- 82 B e n z y l- 69 P h e n y l- 32 p -N itro p h e n y l- 75 M .P . 0 C. 228229 1 4 7 .5 14 8 .5 2122 1 2 .5 165166 1 6 5 .5 16 6 .5 1 6 5 .5 16 6 .5 1 6 3 .5 16 4 .5 191192 16316 3 .5 205206 221223 A n a ly s is , % N F o rm u la C 2H 5N 5 C 3H 7N 5 C 5H 11N 5 C 6H 13N 5 C 7H 15N 5 C 8H 17N 5 C 9 H 19N 5 C 8H 9N 5 C 7H 7N 5 C 7H 6N 5 ° 2 R ef. C a l c 'd Found 7 0 ,7 7 0 .7 12 6 1 .9 6 2 .0 12 4 9 .6 4 9 .9 12 4 5 .1 4 5 .6 12 4 1 .4 4 1 .7 11 3 8 .2 3 8 .5 12 3 5 .5 3 5 .5 28 4 0 .0 3 9 .9 11 4 3 .5 4 4 .0 11 4 0 .8 4 0 .6 Y ie ld s w e r e b a s e d o n th e a m o u n t of a m in e u s e d e x c e p t in th e c a s e o f p - N i t r o p h e n y l c y a n a m i d e . pa rt in T H E S Y N T H E S IS O F 5 -M O N O A L K Y L A M IN O T E T R A Z O L E S D is c u s s io n W h e n th e a c t i o n of h y d r a z o i c a c i d o n m o n o a l k y lc y a n a m i d e s f a i l e d to y i e l d 5 - a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s , i t b e c a m e n e c e s s a r y to c o n ­ s i d e r o t h e r , l e s s d i r e c t , s y n th e t ic s c h e m e s f o r th e p r e p a r a t i o n o f c o m p o u n d s o f t h i s ty p e . T h e i m m e d i a t e l y o b v io u s p o s s i b i l i t y o f s u b s t i t u t i n g th e m o n o a lk y lc y a n a m id e s w ith a n e a s i l y r e m o v a b l e b lo c k in g g ro u p th ro u g h a c y la tio n s u g g e s te d its e lf . be la rg e ly fru itle s s . c o u ld b e i s o l a t e d f r o m A c y la tio n , h o w e v e r , p r o v e d to G e n e r a l l y , o n ly a c y l a t e d u r e a d e r i v a t i v e s th e r e a c t i o n m i x t u r e in p o o r y ie ld . The p o s s i b i l i t y of a c e t y l a t i n g th e m o n o a lk y lc y a n a m id e s w ith k e t e n e i n a n o n h y d r o ly z in g m e d iu m c o u ld b e o f p r o m i s e , b u t t h i s te c h n iq u e w as n o t in v e s tig a te d . O n ly in th e c a s e o f b e n z y l c y a n a m i d e w a s a p a r t i a l s u c c e s s o b ta in e d . C a r b e t h o x y l a tio n g a v e a m i x t u r e , w h ic h w a s n o t c o m p l e t e l y s e p a r a t e d , c o n ta in in g th e a c y l a t e d c y ­ a n a m i d e a n d b e n z y lu r e th a n e . T h is m i x t u r e , w h e n t r e a t e d w ith h y d r a z o i c a c i d in b e n z e n e u n d e r p r e s s u r e a t 100° C . f o r m e d a n 60 a c id i c p r o d u c t w h ic h g a v e th e c o r r e c t e l e m e n t a r y a n a l y s i s f o r 5 ~ b e n z y lc a rb e th o x y a m in o te tra z o le . T h e a c id i c n a t u r e o f th e p r o d ­ u c t a n d th e e a s e w ith w h ic h i t c o u ld b e c o n v e r t e d in to 5 - b e n z y l a m in o t e t r a z o l e b y h y d r o l y s i s w e r e in c o n f o r m i t y w ith th e s t r u c ­ t u r e a s s u m e d o n th e b a s i s o f e l e m e n t a r y a n a l y s i s . C , H - C H -N H C N 0 5 2 -------------» 2h 5 C . H - C H -N -C — N -H 6 5 2 h i N N SN * COOC H C . H - C H -N -C N 6 5 2 > cooc ------------------ » C . H - C H - N H - C — 6 5 2 m N V NH » N ' T h e 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e f o r m e d b y h y d r o l y s i s of th e c a r b e t h o x y d e r i v a t i v e is s o lu b le in d ilu te a c i d a n d d ilu te a l k a l i a n d f o r m s a n in s o lu b le s i l v e r s a l t . It w as c h a ra c te riz e d by a n a l y s i s a n d c o m p a r i s o n w ith th e a m p h o t e r i c p r o d u c t w h ic h r e ­ s u l t s o n b e n z y l a t i o n o f 5 - a m i n o t e t r a z o l e (2) w ith w h ic h i t w a s i d e n t i c a l in a l l r e s p e c t s . T h e p o s s i b i l i t y t h a t a n N - b e n z y l - N '- c a r b e t h o x y c a r b o d i i m i d e s t r u c t u r e c o u ld b e f o r m e d d u r in g a c y la t io n o f th e b e n z y lc y a n a m i d e w a s c o n s id e re d . T h e r e a c t i o n o f s u c h a n i n t e r m e d i a t e w ith h y d r a z o i c a c i d c o u ld r e s u l t in th e f o r m a t i o n of e i t h e r 1 - b e n z y l5 -c a rb e th o x y a m in o te tra z o le o r 1 -c a rb e th o x y -5 -b e n z y la m in o te tra z o le . 61 C o m p o u n d s o f th e f o r m e r ty p e a r e a c id i c in c h a r a c t e r w h ile c o m ­ p o u n d s o f th e l a t t e r ty p e a r e n e u t r a l (34). C , H r C H _N H C N o 5 2 C H O O CC 1 -------» C ,H C H - N 6 5 2 N C -N H C O O C H n 2 5 C ,H C H N = C = N -C O O C .H . 6 5 2 25 C ,H C H ' 6 5 2 N -C O O C h r A 2 5 T h is c o u r s e o f th e r e a c t i o n w a s r a t h e r u n lik e ly s in c e th e f o r m a t i o n o f 1 - c a r b e t h o x y - 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e c o u ld b e e x ­ c lu d e d b y th e a c i d i c c h a r a c t e r o f th e p r o d u c t i s o l a t e d . o t h e r h a n d , if th e a c id i c O n th e 1- b e n z y l - 5 - c a r b e t h o x y a m i n o t e t r a z o l e h a d b e e n f o r m e d , h y d r o l y s i s w o u ld b e e x p e c te d to l e a d to 1 - b e n z y l5 - a m i n o t e t r a z o l e , a w e ll- k n o w n c o m p o u n d t h a t p o s s e s s e s o n ly w e a k ly b a s i c c h a r a c t e r a n d no a c id i c p r o p e r t i e s . The a m p h o te ric n a t u r e of th e p r o d u c t f o r m e d b y t h i s s e q u e n c e o f r e a c t i o n s a s w e ll a s th e m a r k e d d e p r e s s i o n o f i ts m e ltin g p o i n t w h e n m ix e d w i t h 1- b e n z y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e e x c lu d e d th e p o s s i b i l i t y o f i d e n t i t y . T h is o b s e r v a t i o n s u p p o r t e d th e c o n c lu s io n t h a t 5 - b e n z y l c a r b e t h o x y a m i n o t e t r a z o l e h a d b e e n f o r m e d a s th e i n t e r m e d i a t e . A n o th e r , p o s s i b l y p r o m i s i n g , m e th o d o f o b ta in in g th e m o n o ­ a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s w a s a n a d a p ta ti o n o f th e v o n B r a u n d e g r a d a tiv e s c h e m e u s in g c y a n o g e n b r o m i d e w ith th e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s (3 5 ). R „ > N -C — N -H R » \ N N Vn ' __ CN CNBr • > R -N -C — N -H + R B r if * N N H „0 2 > R - N H - C — N -H ii • N N v T h is m e th o d w a s n o t a t t e m p t e d f o r a t th is t i m e th e 5 - b e n z y l m e t h y l a m i n o - , 5 - b e n z y l e t h y l a m i n o - , a n d 5- d i b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e s w e r e a v a i l a b l e a n d th e s e l e c t i v e , c a t a l y t i c d e b e n z y la tio n (36) se e m e d m o re r e a d ily a c h ie v a b le . T h e 5 - b e n z y l a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s w e r e fo u n d to u n d e r g o d e b e n z y la tio n w h e n s h a k e n in a h e a t e d b o t t l e w ith 5% p a l l a d i u m o n c h a r c o a l u n d e r t h r e e a t m o s p h e r e s of h y d r o g e n p r e s s u r e . i n th e c a s e o f 5 - d ib e n z y l a m in o t e t r a z o l e s te p w is e d e b e n z y la tio n w a s f e a s i b l e w ith th e f o r m a t i o n f i r s t o f 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e a n d th e n 5 -a m in o te tra z o le . T h e 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e o b ta in e d in t h i s w a y w a s i d e n t i c a l w ith th e p r o d u c t o b ta in e d u p o n h y d r o l y s i s of 5 - b e n z y l c a r b e th o x y a m in o t e t r a z o l e . N-Cj— N - H N A \N * T he 5 -m o n o a lk y la m in o te tra z o le s w e re c h a r a c te r iz e d , a s m o r e c o m p l e t e l y d e s c r i b e d i n P a r t I, th r o u g h a n a l y s i s , e q u iv a l e n t w e ig h t d e t e r m i n a t i o n , s i l v e r s a l t f o r m a t i o n , a n d d e t e r m i n a t i o n of th e a p p a r e n t a c i d d i s s o c i a t i o n c o n s ta n t. T hey a re v e ry s im ila r to th e d i s u b s t i t u t e d c o m p o u n d s in a ll r e s p e c t s . E x p e rim e n ta l T h e A c y la ti o n of M o n o a lk y lc y a n a m id e s S e v e r a l a t t e m p t s to a c y la te m o n o a lk y lc y a n a m id e s r e s u l t e d in a p r e p o n d e r a n c e o f s id e r e a c t i o n s , y ie ld in g u r e a d e r i v a t i v e s a n d u n id e n tifie d , g u m m y m a t e r i a l s . A t y p i c a l e x a m p l e i s th e p r e p a r a t i o n a n d a c e t y l a t i o n o f e th y l c y a n a m id e . E t h y la m in e (2 2 .5 64 g ., 0 .5 m o le ) w a s d is s o lv e d , in 200 m l . o f c o ld e t h e r . E i g h ty —f o u r g r a m s (1 .0 m o le ) o f s o d iu m b i c a r b o n a t e w a s a d d e d a n d th e m i x ­ t u r e w a s th e n v i g o r o u s l y s t i r r e d , w h ile c o o lin g in a n i c e - w a t e r b a th . A s o lu tio n o f 53 g. (0 .5 m o le ) of c y a n o g e n b r o m i d e in 100 m l . o f e t h e r w a s a d d e d d r o p w is e o v e r a p e r i o d o f o n e a n d o n e h a lf h o u r s . T h e th ic k , w h ite s lu d g e Vras th e n t r e a t e d d r o p w is e w ith 3 9 .4 g . (0 .5 m o le ) of a c e t y l c h l o r i d e . The s tir r in g w as co n ­ tin u e d a t r o o m t e m p e r a t u r e f o r tw o h o u r s . T he s o lid s w e re s e p ­ a r a t e d b y f i l t r a t i o n , e x t r a c t e d w ith e th y l a c e t a t e a n d th e e x t r a c t c o m b in e d w ith th e f i l t r a t e an d e v a p o ra te d . T h e y e llo w r e s i d u e , o n c o o lin g , c r y s t a l l i z e d p a r t i a l l y a s c o l o r l e s s b la d e s w h ic h w e r e c o l l e c t e d , w a s h e d w ith e t h e r to r e m o v e a y e llo w o il, a n d d r i e d . T h e c r u d e p r o d u c t w e ig h e d 7 .8 g. a n d m e l t e d a t 1 2 0 -1 2 2 ° Re c ry s ta lliz a tio n fro m p o i n t to 1 2 6 -1 2 7 ° b o ilin g e th y l a c e t a t e C. r a i s e d th e m e l tin g C. T h is c r y s t a l l i n e p r o d u c t h a s th e s a m e m e l t i n g p o in t a s th e m a t e r i a l o b ta in e d b y a c e t y l a t i o n o f e th y l u r e a a n d a m i x t u r e o f th e tw o g a v e n o d e p r e s s i o n of th e m e lti n g p o in t. A n a ly s is . J 2 1 .0 . C a l c 'd f o r C H O N : 5 10 2 2 N , 2 1 .5 . Found: N, 65 T h e P r e p a r a t i o n a n d C a r b e th o x y l a tio n o f B e n z y lc y a n a m id e A m i x t u r e c o n ta in in g 48 g. (0 .4 5 m o le ) o f b e n z y la m i n e , 126 g . (1 .5 m o le s ) o f s o d iu m b i c a r b o n a t e a n d 200 m l . w a t e r w a s c h i l l e d in a n i c e - w a t e r b a t h a n d v i g o r o u s l y s t i r r e d . The m ix tu r e w a s t r e a t e d d r o p w is e f i r s t w ith 53 g . (0 .5 m o le ) of c y a n o g e n b r o m i d e in 100 m l . of e th a n o l a n d th e n w ith 54 g . (0 .5 m o le ) of e th y l c h l o r o f o r m a t e . S t i r r i n g w a s c o n tin u e d a t r o o m t e m p e r a t u r e u n til th e g a s e v o lu tio n h a d c e a s e d . The h e a v y o rg a n ic l a y e r w a s e x t r a c t e d w ith e t h e r a n d d r i e d o v e r a n h y d r o u s m a g n e s iu m s u lfa te . A f t e r r e m o v a l o f s o lv e n t, th e r e s i d u e w a s d i s t i l l e d th r o u g h a 2 4 in c h V i g r e a u x c o lu m n u n d e r r e d u c e d p r e s s u r e . The p ro d u c t w as o b ta in e d a s a c o l o r l e s s o il, b o ilin g a t 1 3 1 -1 3 5 ° C. a t 2 .0 m m . T h is p r o d u c t , w h ile n o t a p u r e s u b s t a n c e , w a s u s e d w ith o u t f u r t h e r p u r i f i c a t i o n in th e n e x t e x p e r i m e n t . T h e m a in c o n ta m in a n t, w h ic h p r e c i p i t a t e s o n c h il l i n g a n d s e e d i n g , is b e n z y l u r e t h a n e , m .p . 4 8 49° C ., s h o w in g n o d e p r e s s i o n o f th e m e ltin g p o i n t o n a d m i x t u r e w ith a n a u th e n t ic s p e c i m e n (3 7 ). 66 T h e A c tio n o f H y d r a z o i c A c id o n B e n z y l c a r b e th o x y c y a n a m i de A s o lu tio n of 1 3 .8 g . of i m p u r e b e n z y lc a r b e t h o x y c y a n a m id e a n d 32 m l . of b e n z e n e c o n ta in in g 0 .1 m o le of h y d r a z o i c a c i d w a s s e a l e d in a h e a v y w a lle d g l a s s c o m b u s tio n tu b e a n d h e a t e d a t 95° C . f o r 54 h o u r s . A f t e r c o o lin g , th e tu b e c o n te n ts w e r e a n d th e s o l v e n t e v a p o r a t e d . re m o v e d T h e b r o w n o ily r e s i d u e w a s ta k e n u p in e t h e r a n d e x t r a c t e d w ith d ilu te a q u e o u s s o d iu m h y d r o x id e . O n n e u t r a l i z a t i o n o f th e a lk a l in e e x t r a c t , a s o lid s e p a r a t e d a s f in e , n e a r l y c o l o r l e s s n e e d l e s , w e ig h in g 6 .8 g . a n d m e l t i n g a t 8 0 -8 3 ° C. C ry s ta lliz a tio n fro m m e l t i n g a t 8 1 -8 1 .5 ° C. c y c lo h e x a n e g a v e f in e c o l o r l e s s n e e d l e s , T h is s o li d w a s s o lu b le in d ilu te a q u e o u s a l k a l i a n d in s o lu b le in d ilu te a q u e o u s a c id . s ig n e d th e The p ro d u c t w as a s ­ s t r u c t u r e o f 5 - b e n z y l c a r b e t h o x y a m i n o t e t r a z o l e o n th e b a s i s o f e l e m e n t a r y a n a l y s i s a n d i t s a c id i c c h a r a c t e r . A n a ly s is . 2 8 .3 . Found: C a l c 'd f o r C ^ H ^ N ^ O ^ : C , 5 3 .4 ; H , 5 .3 ; N , C , 5 3 .4 8 , 5 3 .6 5 ; H , 5 .4 0 , 5 .3 8 ; N , 2 8 .2 4 , 2 8 .2 2 . T he H y d ro ly s is of 5 -B e n z y lc a rb e th o x y a m in o te tra z o le O ne g ra m of 5 -b e n z y lc a rb e th o x y a m in o te tra z o le w as d is ­ s o lv e d in 25 m l. of 0 .1 N a q u e o u s p o t a s s i u m h y d r o x id e a n d th e 67 s o lu tio n b o i l e d f o r tw e n ty m i n u t e s . A f t e r c o o lin g , n e u t r a l i z a t i o n p r e c i p i t a t e d a w h ite s o l i d w h ic h w e ig h e d 0 .8 g . a n d m e l t e d a t 1 8 1 -1 8 1 .5 ° C . w h e n h e a t e d v e r y s lo w ly in a c a p i l l a r y tu b e . h e a t e d m o r e r a p i d l y , m e l t i n g p o in ts a s h ig h a s serv ed . W h en 193° C . w e r e o b ­ T h is p r o d u c t , w h ile s p a r i n g l y s o lu b le i n c o ld w a t e r , is r e a d i l y s o lu b le in e i t h e r a q u e o u s a c id o r a q u e o u s a l k a l i . T he p r o d u c t w a s i d e n t i c a l in a l l r e s p e c t s w ith 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e p r e p a r e d a c c o r d i n g to T h ie le a n d In g le (2). A n a ly s is . C a l c 'd f o r C g H ^ N ^ : N , 4 0 .0 . Found: N , 4 0 .3 . T h e D e b e n z y la tio n o f 5 - B e n z y l m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e A m i x t u r e c o m p o s e d of 18.9 g- (0 .1 m o le ) o f 5 - b e n z y lm e t h y l a m i n o t e t r a z o l e ( s e e P a r t I), 150 m l. of a b s o lu t e e th a n o l a n d 3 .0 g . o f 5% p a l l a d i u m o n c h a r c o a l w a s p l a c e d in a P a r r h y d r o g e n a tio n b o t t l e . T h e h y d r o g e n o ly s i s w a s c a r r i e d o u t b y s h a k in g u n d e r t h r e e a t m o s p h e r e s h y d r o g e n p r e s s u r e a t a b o u t 65° C . o v e r a p e r i o d of tw e n t y - f o u r h o u r s . R e m o v a l o f th e c a t a l y s t b y f i l t r a t i o n a n d e v a p o r a t i o n o f th e s o l v e n t g a v e 9 .5 g . o f c o l o r ­ le s s s o l i d m e l t i n g a t 1 7 1 -1 7 7 ° C. R e c ry s ta lliz a tio n fro m abso­ lu te e th a n o l g a v e 7 .6 g . o f c o l o r l e s s p l a t e s , m e l t i n g i n i t i a l l y a t 1 8 0 -1 8 2 ° C ., r e s o l i d i f y i n g a n d th e n r e m e l t i n g a t 2 2 5 -2 2 6 ° C. A 68 fu rth e r re c ry s ta lliz a tio n fro m th e m e l t i n g p o in t to th e m in im u m a m o u n t of w a t e r r a i s e d 1 8 4 -1 8 4 .5 ° a n d r e m e l t i n g a t 2 2 5 -2 2 6 ° C. C ., f o llo w e d b y r e s o l i d i f i c a t i o n T h e b e h a v i o r of th is c o m p o u n d o n m e l t i n g i s d i s c u s s e d in P a r t IV . T h e p r o d u c t w a s id e n t i f i e d a s 5 - m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e o n th e b a s i s o f e l e m e n t a r y a n a l y s i s a n d s i l v e r s a l t f o r m a t i o n (T a b le V H ), a n d i t s e q u iv a l e n t w e ig h t a n d a p p a r e n t a c id i c d i s s o c i a t i o n c o n s ta n t as d e te rm in e d by p o te n tio m e t r i c t i t r a t i o n ( T a b le V III). i T h e D e b e n z y la tio n o f 5 - B e n z y l e t h y l a m i n o t e t r a z o l e A m i x t u r e c o m p o s e d of 13.7 g. o f 5 - b e n z y l e t h y l a m i n o t e t r a z o le ( s e e P a r t I) , 150 m l . of a b s o lu t e e th a n o l , a n d 2 ,0 g . o f 5% p a l l a d i u m o n c h a r c o a l w a s p l a c e d in a P a r r h y d r o g e n a tio n b o t t l e . T h e h y d r o g e n o l y s i s w a s c a r r i e d o u t b y s h a k in g u n d e r t h r e e a t ­ m o s p h e r e s of h y d r o g e n p r e s s u r e a t a b o u t 65° C . f o r e l e v e n h o u r s . R e m o v a l of c a ta ly s t b y f il tr a tio n an d e v a p o ra tio n of s o lv e n t g av e 7.6 g . of c o l o r l e s s , f in e n e e d l e s , m .p . tio n f r o m th e m in im u m m e l t i n g p o i n t to 1 7 2 -1 7 3 ° C. R e c ry s ta lliz a ­ a m o u n t of a b s o lu te e th a n o l r a i s e d th e 1 7 5 -1 7 5 .5 ° C. I d e n tif i c a tio n of th e p r o d u c t a s 5 - e th y la m in o te tr a z o le w as b a s e d on e le m e n ta r y a n a ly s is an d s ilv e r 69 s a l t f o r m a t i o n ( T a b le V II), a n d i t s e q u i v a l e n t w e ig h t a n d a p p a r e n t a c id i c d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t (T a b le V III). T h e D e b e n z y la tio n o f 5 - D i b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e A m i x t u r e c o m p o s e d of 1 2 .5 g. o f 5 - d i b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e , 100 m l . o f a b s o lu t e e th a n o l , a n d 2 .0 g . 5% p a l l a d i u m o n c h a r c o a l w a s p l a c e d in a s h a k e r b o ttl e o f a B u r g e s s - P a r r lo w p r e s s u r e h y d r o g e n a tio n a p p a r a t u s a n d s h a k e n u n d e r t h r e e a t m o s p h e r e s of h y d r o g e n p r e s s u r e a t a b o u t 65° C . f o r e le v e n h o u r s . R e m o v a l of c a t a l y s t b y f i l t r a t i o n a n d e v a p o r a t i o n of s o l v e n t g a v e 6 .4 g . o f c o l o r l e s s s o lid , m e l t i n g a t 1 7 6 -1 7 9 ° C. R e c ry s ta lliz a tio n fro m a b s o lu t e e th a n o l p r o d u c e d c o l o r l e s s p l a t e s , m .p . 1 8 1 -1 8 1 .5 ° C. T h e p r o d u c t w a s i d e n t i c a l in a ll r e s p e c t s w ith 5 - b e n z y l a m i n o te tr a z o le p r e p a r e d b y h y d ro ly s is of 5 -b e n z y lc a rb e th o x y a m in o t e t r a z o l e a n d b y b e n z y l a t i o n of 5 - a m i n o t e t r a z o l e a c c o r d i n g to th e m e th o d of T h ie le a n d I n g le . F u r t h e r i d e n t i f i c a t i o n o f th e p r o d u c t a s 5 -b e n z y la m in o te tr a z o le w as b a s e d on its e le m e n ta r y a n a ly s is a n d s i l v e r s a l t f o r m a t i o n ( T a b le V II), a n d i t s e q u i v a l e n t w e ig h t a n d a p p a r e n t a c id i c d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t a s d e t e r m i n e d b y p o t e n t i o m e t r i c t i t r a t i o n ( T a b le V III). 70 T h e D e b e n z y la tio n o f 5 - B e n z y l a m i n o t e t r a z o l e A m i x t u r e c o m p o s e d o f 8 .8 g . (0 .0 5 m o le ) of 5 - b e n z y l a m in o te t r a z o l e , 100 m l . a b s o lu t e e th a n o l, a n d 2 .0 g . 5% p a lla d i u m o n c h a r c o a l w a s p l a c e d in a s h a k e r b o t tle of a B u r g e s s - P a r r lo w p r e s s u r e h y d r o g e n a tio n a p p a r a t u s a n d s h a k e n u n d e r t h r e e a t m o s ­ p h e re s of h y d ro g e n p r e s s u r e a t 65° C . f o r tw e n ty h o u r s . A fte r r e m o v a l o f th e c a t a l y s t b y f i l t r a t i o n a n d e v a p o r a t i o n o f th e s o lv e n t , t h e r e w a s o b ta in e d 5 .9 g. o f w h ite , c r y s t a l l i n e 197° C . s o lid , m .p . 194- C ry s ta lliz a tio n fro m w a te r gave a c o lo rle s s , tra n s lu c e n t s o lid w h ic h , a f t e r d r y in g , b e c a m e o p a q u e a n d m e l t e d a t 2 0 1 .5 202° C. A m i x t u r e o f th i s p r o d u c t a n d a n a u th e n tic s a m p l e o f 5 - a m i n o t e t r a z o l e (3) p r o d u c e d n o m e lti n g p o i n t d e p r e s s i o n . T h e P o t e n t i o m e t r i c T i t r a t i o n of 5 - M o n o a lk y la m in o te t r a z o le s T he 5 -m o n o a lk y la m in o te tra z o le s w e re titr a te d p o te n tio m e t­ r i c a l l y to d e t e r m i n e t h e i r e q u iv a l e n t w e ig h ts a n d a p p a r e n t a c id ic d is s o c ia tio n c o n s ta n ts . P a r t I. T h e m e th o d is d e s c r i b e d in d e t a i l in T h e t i t r a t i o n c u r v e s , lik e th o s e f o r th e 5- d i a l k y l a m i n o - t e t r a z o l e s , w e r e t y p i c a l o f th o s e f o r w e a k a c i d s . A re p re s e n ta tiv e 71 c u r v e i s i l l u s t r a t e d i n F i g u r e 4. The titr a ti o n d a ta a r e c o lle c te d in A p p e n d ix I, T h e P r e p a r a t i o n o f th e S i l v e r S a lts of th e 5 - M o n o a lk y l a m in o t e tr a z o le s T he 5-m o n o a lk y la m in o te tra z o le s fo r m s i l v e r s a l t s w h ic h a r e in s o lu b le in w a t e r , e th a n o l , a n d c o ld d ilu te n i t r i c a c id . do n o t a p p e a r to b e e i t h e r s e n s i t i v e to l i g h t o r s h o c k . in g , t h e y d e f l a g r a t e m ild ly . T hey O n h e a t­ The s ilv e r s a lt p r e p a r a tio n a n d s ilv e r a n a l y s e s w e r e c a r r i e d o u t in th e m a n n e r d e s c r i b e d in P a r t I. s i l v e r a n a l y s e s a r e c o l l e c t e d in T a b le V II. The 4. P o te n tio m e tr ic o 4 -J o o o O' o o LfJ pH O rO <+H o of 5 - m e th y la m in o te tr a z o le m m +nj -> o X T3 n) -0 Pi tti co curve in TJ X o T) >> X titra tio n w a te r. o F ig u re 72 o 2- C 6H -N H -( J — N - H N N nN * T h e s a m e s e q u e n c e o f r e a c t i o n s w a s u n d e r t a k e n w ith o n itro p h e n y lc y a n a m id e . In t h i s i n s t a n c e th e c o u r s e of th e r e a c t i o n w ith h y d r a z o i c a c i d c o u ld b e in f lu e n c e d n o t o n ly b y th e e l e c t r i c a l n a t u r e o f th e s u b s t i t u e n t g r o u p b u t a ls o b y i n t r a m o l e c u l a r h y d r o g e n b o n d in g in v o lv in g th e n i t r o g r o u p a n d th e a m in o h y d r o g e n o f th e c y a n a m id e r e s i d u e . I t w a s c o n c e iv a b le t h a t h y d r o g e n b o n d in g c o u ld p r e v e n t th e t a u t o m e r i c s h i f t of th e h y d r o g e n in th e o - n i t r o p h e n y l g u a n y l a z id e a n d c a u s e th e d i r e c t f o r m a t i o n o f 5 - o - n i t r o p h e n y la m in o te tra z o le upon c y c liz a tio n . T h e s t e r i c e f f e c t o f th e o - n i t r o g r o u p c o u ld a l s o in f lu e n c e th e c y c l i z a t i o n i n th e s a m e d ire c tio n . In a n i n i t i a l e x p e r i m e n t w ith o - n it r o p h e n y l c y a n a m id e a n d h y d r a z o i c a c i d th e p r o d u c t a p p e a r e d to b e a n a l k a l i in s o lu b le m a te ria l. A f t e r r e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m x y le n e th e p r o d u c t w a s s o lu b le i n a q u e o u s a l k a l i a n d a p p e a r e d to b e 5 - o - n i t r o p h e n y l a m i n o te tra z o le . v a tio n . I t h a s n o t b e e n p a s s i b l e to r e p e a t t h i s i n i t i a l o b s e r ­ A tte m p ts to d u p l ic a te th e p r e p a r a t i o n of a n a l k a l i - i n s o l ­ u b le p r o d u c t w e r e u n s u c c e s s f u l . A t l o w e r t e m p e r a t u r e s , 50° a n d 60° C ., n o r e a c t i o n w ith h y d r a z o i c a c id to o k p l a c e ; d - n i t r o p h e n y l c y a n a m id e w a s r e c o v e r e d u n c h a n g e d . A t 70° C . o - n i t r o p h e n y l ­ c y a n a m id e r e a c t e d s lo w ly w ith h y d r a z o ic a c i d to f o r m n itro p h e n y la m in o te tra z o le . o n ly 5 - o - A t 80° C . th e r e a c t i o n w a s f a i r l y ra p id a n d fo r m a tio n of 5 -o - n itro p h e n y la m in o te tra z o le w as c o m ­ p l e t e in tw o h o u r s . P o te n tio m e tr ic titr a tio n , u ltr a v io le t a b s o rp tio n 84 s p e c tru m a n d b e h a v i o r of th e p r o d u c t o n h e a ti n g s u p p o r t th e a s ­ s ig n e d s t r u c t u r e . A lth o u g h w ith o n e e x c e p tio n th e p r o d u c t f o r m e d b y i n t e r a c ­ tio n o f o - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e a n d h y d r a z o ic a c i d h a s a lw a y s b e e n 5 - o - n i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e , i t i s i m p o s s i b l e to e x c lu d e l - o n i t r o p h e n y l - 5 - a f n i n o t e t r a z o l e as. a n i n t e r m e d i a t e in th e s e q u e n c e . U n f o r t u n a te ly th e a l k a l i - i n s o l u b l e p r o d u c t f o r m e d o n o n e o c c a s i o n w a s c o n v e r t e d in to th e a l k a l i - s o l u b l e c o m p o u n d w h e n i t s s o lu tio n in x y le n e w a s h e a t e d d u r in g a n a t t e m p t e d p u r i f i c a t i o n b y r e c r y s ­ ta lliz a tio n . P o t e n t i o m e t r i c t i t r a t i o n s w e r e d o n e w ith a l l th e a c id i c r e a r r a n g e m e n t p ro d u c ts . s ta n ts a re T h e a p p a r e n t a c id i c d i s s o c i a t i o n c o n ­ g iv e n in T a b le X . T he a c id s in o r d e r o f d e c r e a s i n g s t r e n g t h a r e th e d i n i t r o 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e , 5 - o - n i t r o p h e n y l a m in o -, 5 -p -n itro p h e n y la m in o -, 5 -m -n itro p h e n y la m in o -, an d 5p h e n y la m in o te tra z o le . T h e s e d a ta a r e d i s c u s s e d m o r e e x t e n s i v e l y in P a r t V. T h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n d a t a te n d to s u p p o r t th e f o r m u ­ l a t i o n o f th e a c id i c r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t s a s 5 - n it r o p h e n y l a m i n o te tra z o le s . A r o u g h c o r r e s p o n d e n c e e x i s t s b e tw e e n th e a b s o r p ­ tio n o f th e n i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e s a n d th e c o r r e s p o n d i n g 85 n i t r o a n i l i n .e s . T h u s , tlie p e n ta z in e s tru c tu re a s w e ll a s o t h e r s t r u c t u r e s w hich, do n o t r e t a i n th e a n ilin e c o n f ig u r a t io n a r e ra th e r u n lik e ly . In T a b le IX a r e c o l l e c t e d th e w a v e le n g th s o f m a x im u m u ltr a v io le t a b s o r p tio n f o r th e s e a r y la m in o te tr a z o le s . D a ta f o r c e r t a i n o t h e r t e t r a z o l e d e r i v a t i v e s a n d th e n i t r o a n i l i n e s a r e a l s o i n c lu d e d f o r c o m p a r i s o n . o b s e rv a tio n s fro m O ne can m a k e a n u m b e r of in te r e s tin g t h e s e d a ta . T e tra z o le , 5 -a m in o te tra z o le , and 5 - d i m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e a r e t r a n s p a r e n t th r o u g h o u t th e r a n g e s t u d i e d , 220 to 450 m u . A p h e n y l g ro u p i n th e 1 - p o s iti o n c a u s e s n o a b s o r p t i o n w h ile a p h e n y l g ro u p in th e 5 - p o s i t i o n , w h e th e r d i r e c t l y li n k e d o r li n k e d th r o u g h a 5 - a m i n o - n i t r o g e n , c a u s e s a p e a k to s h o w up a t 230 to 250 m u . A n i t r o p h e n y l g ro u p in th e 1 - p o s i t i o n c a u s e s a m in im u m to. s h o w up a t 235 to 240 m u ., f o l ­ lo w e d c l o s e l y b y a m a x im u m . W h e n th e g r o u p in th e 5 - p o s i t i o n i s n i t r o p h e n y la m in o th e p e a k a t 230 to 250 m u . a g a i n a p p e a r s . m in im u m T h is is f o llo w e d b y a a n d a n o t h e r m a x im u m c o r r e s p o n d i n g to th o s e o b s e r v e d in th e s p e c t r a o f th e n i t r o a n i l i n e s . In th e c a s e o f th e d i n i t r o 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e , th e f i r s t p e a k is s h i f t e d t o w a r d s th e r e d w h ic h s u g g e s t s t h a t th e n i t r o 86 g r o u p s a r e n o t b o th o n th e p h e n y l g r o u p . p h e n y la m in o t- e tr a z o le s a r e W h en th e 5 - m o n o n i t r o - c o m p a r e d to 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e , th e s h i f t i s t o w a r d s th e s h o r t e r w a v e le n g th s . H o w e v e r , th e m in ­ im u m a n d s e c o n d m a x im u m fo u n d f o r th e d i n i t r o c o m p o u n d s u g g e s t t h a t th e n i t r o a n i l i n e s t r u c t u r e is s till in ta c t. 87 T A B L E IX T H E W A V E L E N G T H S (m u .) O F M A X IM U M A N D M IN IM U M U L T R A V IO L E T A B S O R P T IO N O F C E R T A IN T E T R A Z O L E D E R IV A T IV E S A N D R E L A T E D C O M P O U N D S U ltra v io le t A b s o r p tio n C om pound M ax M in . M ax . - - _ - - - ..................................... - - - 5 - N i t r a m in o t e t r a z o l e ^ ............................................... - 237 277 l-P h e n y l-5 -m e th y lte tra z o le .................................. - - - 1- M e t h y l - 5 - p h e n y l t e t r a z o l e .................................. 232 - - 5 - P h e n y l t e t r a z o l e .......................................................... 2 2 -M e th y l- 5 - p h e n y lte tra z o le .................................. 240 - - 240 - - 1- P h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e ..................................... - - - 1 - p - N i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e .................... - 240 265 1 - m - N i t r o p h e n y l - 5- a m i n o t e t r a z o l e - 235 250 250 - - 5 - p - N i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e ........................... 3 p -N itro a n ilin e . ............................................................. 230 275 3 70 - 295 375 5 - m - N i t r o p h e n y a m i n o t e t r a z o l e ........................... 3 m - N i t r o a n ilin e ............................................................. 253 315 360 - 320 375 5 - o - N i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e ........................... 3 o -N itro a n ilin e ................................................................ 243 325 415 - 320 400 D i n i t r o 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e ........................... 260 248 290 347 T e tra z o le ^ ................................................ .......................... 5 -A m in o te tra z o le ........................ ................................. 5 -D im e th y la m in o te tra z o le 5 -P h e n y la m in o te tra z o le ' 1 R e fe re n c e 40. ................. .................................. ... ^ R e f e r e n c e 41. 3 R e fe re n c e 42. 88 TABLE X A P P A R E N T A C ID IC D IS S O C IA T IO N C O N S T A N T S A N D E Q U IV A ­ L E N T W E IG H T S O F SO M E 5 -A R Y L A M IN O T E T R A Z O L E S IN A P P R O X IM A T E L Y 50% A Q U E O U S M E T H A N O L BY V O L U M E T e tra z o le A p p a re n t *K a A p p a re n t K x 106 a 3 .2 E q u i v a le n t W t. C a l c 'd Found 161 161 5 -P h e n y la m in o - 5 .4 9 5 -p -N itro p h e n y la m in o - 4 .3 4 46 206 209 5 ~m - N i t r op h e n y l a m in o - 4 .8 5 14 206 208 5 -o -N itro p h e n y la m in o - 4 .0 8 83 206 207 D i n i t r o 5 - p h e n y la m in o - 3 .3 8 420 251 254 E x p e r im e n ta l T h e T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 5 -B e n z y la m in o te tra z o le C , H - C H - N H - O —N - H 6 5 2 h < N N O ne g ra m b a t h a t 1 8 0 -1 8 5 ° o f 5 - b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e w a s h e a t e d in a n o il C . f o r f iv e m i n u t e s . A f t e r c o o lin g , th e p r o d u c t w a s e x t r a c t e d w ith a fe w m i s . o f a q u e o u s 0 .1 N p o t a s s i u m h y d r o x id e . The a lk a li-in s o lu b le r e s i d u e w a s th e n r e c r y s t a l l i z e d f r o m th e m i n ­ im u m a m o u n t o f 50% a q u e o u s e th a n o l; y i e ld , 0.7 g. of fin e c o l o r ­ l e s s n e e d l e s , m .p . 1 9 0 .5 -1 9 1 -5 ° C. T he p r o d u c t w a s id e n t i c a l w ith 1- b e n z y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e in a l l r e s p e c t s . T h e a lk a lin e e x t r a c t , o n n e u t r a l i z a t i o n , y ie ld e d n o s o lid p r o d u c t . T h e T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 1 - P h e n y l - 5 - a m in o te t r a z o le N N \ N/ T w o g r a m s of 1- p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e w e r e s u s p e n d e d in 20 m l . o f x y le n e a n d h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r o n e h o u r . A fte r c h illin g , th e s o l i d w a s c o l l e c t e d , d i s s o l v e d in d ilu te a q u e o u s p o ­ t a s s i u m h y d r o x id e a n d f i l t e r e d . c o lo rle s s . T h e a lk a l in e s o lu tio n w a s a l m o s t N e u tra liz a tio n p r e c ip ita te d a c o lo rle s s c o l l e c t e d a n d th e n r e c r y s t a l l i z e d f r o m e th a n o l. s o lid w h ic h w a s The p ro d u c t, 5- p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e , w a s o b ta in e d a s c o l o r l e s s p l a t e s ; y i e ld , 1 .8 g .; m .p ., 2 0 5 -2 0 6 ° A n a ly s is . Found: C. C a l c 'd f o r C H N : 7 7 5 C , 5 2 .1 5 ; H , 4 .3 8 ; N , 4 3 .4 5 . C , 5 1 .9 4 , 5 2 .1 5 ; H , 4 .5 8 , 4 .3 8 ; N , 4 3 .7 0 , 4 3 .4 7 . T h e p o s s i b l e p r e s e n c e of a p r i m a r y a m in e f u n c tio n on th e p h e n y l g r o u p o f th e r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t of l - p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e w a s r e n d e r e d u n lik e ly b y th e fo llo w in g e x p e r i m e n t . r e a r r a n g e m e n t p ro d u c t, The l-p -a m in o p h e n y l-5 -m e th y lte tra z o le , and 1 - p - a m in o p h e n y l- 5 - a m in o te t r a z o l e w e r e t r e a t e d , in i d e n t i c a l q u a l­ i t a t i v e t e s t s , w ith n i t r o u s a c i d a n d th e n w ith ^ 8 -n a p h th o l. A ll g a v e t y p i c a l r e d c o u p lin g p r o d u c t s e x c e p t th e r e a r r a n g e m e n t p ro d u c t. I t s h o u ld b e n o te d t h a t th e p r i m a r y a m in e f u n c tio n o f 5 - a m in o t e t r a z o l e s is n o t r e a d i l y d ia z o t i z e d (43). T h e T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 1 -p -N itro p h e n y l-5 -a m in o te tra z o le » p -N O - C , H - N H - C — N -H II v 2 6 4 n N N 91 Tw o g r a i n s o f 1 - p - n i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e o b ta in e d b y th e r e a c t i o n o f h y d r a z o i c a c id w ith p —n itr o p h e n y lc y a n a x n id e w a s s u s p e n d e d in 20 m l. of x y le n e a n d h e a te d u n d e r r e f l u x f o r tw o h o u rs. A f t e r c h i llin g , th e y e llo w s o lid w a s c o l l e c t e d a n d d r i e d . Tw o r e c r y s t a l l i z a t i o n s o f th e 5 - p - n i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e f r o m a c e t o n i t r i l e g a v e p a le y e llo w n e e d le s w h ic h m e l t e d w ith d e c o m ­ p o s i t i o n a t 2 2 1 -2 2 3 ° C. T h is m a t e r i a l is r e a d i l y s o lu b le in d i­ l u t e a q u e o u s p o t a s s i u m h y d r o x id e , g iv in g a d e e p r e d s o lu tio n , a n d i s in s o lu b le in d ilu te a q u e o u s h y d r o c h l o r i c a c id . A n a ly s is . 4 0 .7 6 . Found: C a l c 'd f o r C H .N .O • 7 o o 2 C , 4 0 .7 7 ; H , 2 .9 3 ; N , 4 0 .2 4 , 4 0 .2 1 ; H , 3 .2 9 , 3 .2 7 ; N , 4 0 .8 8 , 4 1 .0 3 . C, T h e p r o d u c t o b ta in e d b y n i t r a t i o n o f l - p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e b e h a v e d in e x a c t l y th e s a m e m a n n e r w h e n h e a t e d in b o ilin g x y le n e . T h e p r o d u c t d i s s o l v e d in a q u e o u s a l k a l i to g iv e a d e e p r e d s o lu tio n . I t c r y s t a l l i z e d f r o m a c e t o n i t r i l e a s p a le y e llo w n e e d l e s m e ltin g w ith d e c o m p o s itio n a t 2 2 1 -2 2 3 ° A n a ly s is . 4 0 .7 6 . Found: C a l c 'd f o r C ^ H ^ N ^ O ^ : C. C, 4 0 .7 7 ; H , 2 .9 3 ; N , C , 4 0 .6 1 , 4 0 .7 9 ; H , 3 .0 2 , 3 .0 2 ; N , 4 1 .1 0 , 4 0 .9 5 . 92 T h e R e a c tio n of H y d r a z o ic A c id w ith m - N i t r o p h e n y l c y a n a m id e m -N O 2 - C ,H -N H -C N 6 4 » m -N O - C . H -N H -C = N H 2 6 4 1 m -N O - C , H - -N H A s o lu tio n c o n ta in in g 6.0 g . o f m - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e (2 4 ), 100 m l . of x y le n e c o n ta in in g 0 .3 7 m o le of h y d r a z o ic a c id , a n d 50 m l . of a b s o lu t e e th a n o l w a s h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r f o u r ­ te e n h o u r s . A f t e r a llo w in g m o s t of th e a lc o h o l to e v a p o r a t e , c o o lin g c a u s e d th e p r o d u c t to s e p a f-a te a s f in e , t a n n e e d l e s w h ic h w e re c o lle c te d and d rie d . The c ru d e l-m -n itro p h e n y l-5 -a m in o - t e t r a z o l e w e ig h e d 7 .3 g. a n d m e l t e d w ith d e c o m p o s itio n a t 2 2 1 226° C . a f t e r s h r i n k i n g s u d d e n ly a t a b o u t 170° C . fro m C ry s ta lliz a tio n a c e t o n i t r i l e g a v e f i n e , y e llo w n e e d l e s , m e lt in g w ith d e c o m ­ p o s i t i o n a t 2 2 6 .5 - 2 2 8 ° p r o d u c t is C . a f t e r s h r in k i n g a t a b o u t 170° C . T h is s o lu b le in w a r m , d ilu te h y d r o c h l o r i c a c id f r o m w h ic h i t r e p r e c i p i t a t e s o n c o o lin g , a n d i s in s o lu b le in d ilu te a q u e o u s p o ta s s iu m h y d r o x id e . 93 A n a ly sis. 4 0 .7 6 . Found: C a l c ' d f o r C 7 H 6 N 6 C>2 : C , 4 0 .7 7 ; H, 2 .93 ; N , C , 4 0 .7 3 , 4 0 .8 6 ; H, 2 .9 0 , 3 .0 6; N, 4 0 .8 0 , 4 0 .9 4 . T h e T h e r m a l R e a r r a n g e m e n t of 1 -m -N itro p h e n y l- 5 -a m in o te tra z o le m -N O - C , H -N — C -N H . 2 6 4 A if m -N O - C .H -N H -C — N -H 2 6 4 ‘ A A nn Two g r a m s of 1 - m - n itr o p h e n y l- 5 - a m in o te tr a z o le w as * sus­ p e n d e d in x y le n e an d h e a te d u n d e r re flu x f o r one an d o n e -h a lf h o urs. A f t e r c o o l i n g , th e y e l l o w s o l i d w a s c o l l e c t e d , d i s s o l v e d in d ilu te a q u e o u s p o t a s s i u m h y d ro x id e an d f i l t e r e d . s o l u t i o n w a s y e l l o w in c o l o r . The a lk a lin e N e u tra liz a tio n p r e c ip ita te d a p a le y e llo w so lid w h ic h w as c o lle c te d and d rie d . C ry sta lliz a tio n fro m e th a n o l g av e fin e , p a le y e llo w n e e d le s w h ich m e lte d w ith d e c o m ­ p o s i t i o n a t 226° C. T h e 5 - m - n i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e is r e a d i l y s o l u b l e i n d i l u t e a q u e o u s p o t a s s i u m h y d r o x i d e a n d i n s o l u b l e in d ilu te a q u e o u s h y d r o c h lo r ic a cid . A n a ly sis. 4 0 .7 6 . Found: C a l c 'd f o r C^H ^N ^O ^: C , 4 0 .7 7 ; H , 2 .9 3 ; N , C, 4 1 .1 2 , 4 1 .2 1 ; H, 3 .1 7 , 3 .1 5; N , 4 1 .0 7 , 4 1 .0 7 . 94 T h e R e a c t i o n of H y d r a z o i c A c i d w ith o - N itr ophenyl c y an am id e ° ~ N 0 2 ~ C 6 H 4 “ N H " C N ^ o-N O - C , H -N H -C = N H *3 o - N O - C . H - N H - C — N -H 2 6 4 « « N N A s o l u t i o n o f 3 .9 g. o f o - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e , * 50 m l . x y l e n e c o n t a i n i n g 0 .1 8 m o l e of h y d r a z o i c a c i d , a n d 50 m l . of a b s o l u t e e t h a n o l w a s h e a t e d u n d e r r e f l u x f o r tw o h o u r s . The t e m p e r a t u r e of th e b o i l i n g r e a c t i o n m i x t u r e w a s 7 8 ° C. A fte r e v a p o r a t i o n of m o s t of th e a l c o h o l , th e p r o d u c t s e p a r a t e d a s y e l ­ lo w n e e d le s on c h illin g . T h e c r u d e p r o d u c t , w e ig h in g 3.1 g ., w a s c o m p l e t e l y s o l u b l e in d i l u t e a q u e o u s p o t a s s i u m h y d r o x i d e . a lk alin e s o l u t i o n w a s d e e p r e d in c o l o r . The N e u t r a l i z a t i o n of th e c l e a r s o lu tio n p r e c i p i t a t e d a y e llo w s o lid w h ic h w a s c o lle c te d and d rie d . R e c r y s ta ll iz a tio n f r o m a c e to n itr ile gave v e r y fin e , o -N itro p h e n y lc y a n a m id e w as p r e p a r e d e s s e n tia lly a s de­ s c r i b e d b y P i e r r o n (24). B e t t e r r e s u l t s w e r e o b t a i n e d w h e n th e r e a c t i o n t i m e w a s r e d u c e d f r o m o n e h o u r to 30 to 40 m i n u t e s . 95 b r i g h t y e l l o w n e e d l e s w h i c h m e l t e d w ith d e c o m p o s i t i o n a t 211° C . T h e a c i d i c c h a r a c t e r of th e p r o d u c t i n d i c a t e d t h a t i t w a s 5 - o n i t r op h e n y l a m i n o te t r a z o l e . A n a ly sis. 4 0 .7 6 . Found: C a l c ' d f o r C 7 H 6 N 6 C>2 : C, 4 0 .7 7 ; H, 2 .9 3 ; N , C, 4 0 .9 9 , 4 0 .8 8 ; H, 3 .0 7 , 3 .0 6 ; N , 4 0 .9 5 , 4 0 .8 7 . W h e n th e r e a c t i o n w a s r e p e a t e d a t 50° a n d 60° C ., th e s t a r t i n g m a t e r i a l w a s r e c o v e r e d u n c h a n g e d ; a t 70° C ., o n ly th e a c i d i c p r o d u c t w a s o b t a i n e d a lo n g w i t h s o m e u n c h a n g e d s t a r t i n g m a te ria l. In a s i n g l e e x p e r i m e n t in w h ic h o - n i t r o p h e n y l c y a n a m i d e w a s b o i l e d u n d e r r e f l u x i n a x y le n e s o l u t i o n of h y d r a z o i c a c i d f o r a b o u t tw o h o u r s ( t e m p e r a t u r e of th e b o i l i n g r e a c t i o n m i x t u r e w a s n o t d e t e r m i n e d ) , th e c r u d e p r o d u c t t h a t s e p a r a t e d on c o o l i n g w a s i n s o l u b l e in d i l u t e a q u e o u s a l k a l i . On h e atin g in a c a p illa r y tu b e t h e c r u d e p r o d u c t m e l t e d a t 1 5 1 -1 5 3 ° t h e n m e l t e d a g a i n a t 201° C. C ., r e s o l i d i f i e d a n d T h is m a t e r i a l c o u ld n o t b e c h a r ­ a c t e r i z e d m o r e c o m p le te ly b e c a u s e on r e c r y s t a l l i z a t i o n f r o m x y le n e i t w a s c o n v e r t e d in to th e a l k a l i - s o l u b l e m a t e r i a l d e s c r i b e d a b o v e . A l l a t t e m p t s to r e p e a t t h i s e x p e r i m e n t h a v e b e e n u n s u c c e s s f u l . U ltra v io le t A b so rp tio n M e a s u re m e n ts T he u ltr a v io le t a b s o r p tio n s p e c t r a w e r e d e te r m in e d w ith a B e c k m a n q u a r t z s p e c t r o p h o t o m e t e r , M o d e l D U , u s i n g 10 m m . q u a r t z c e l l s a n d 95% e t h a n o l a s th e s o l v e n t . In F i g u r e s 5 to 11, t h e u l t r a v i o l e t a b s o r p t i o n s p e c t r a of th e f o l l o w i n g c o m p o u n d s a r e r e p r e s e n te d g ra p h ic a lly : 1- P h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e 5 -P h e n y la m in o te tra z o le 1- m - N i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e 5 -m -N itro p h e n y la m in o te tra z o le 1- p - N i t r o p h e n y l- 5 - a m in o t e t r a z o l e 5 -p -N itro p h e n y la m in o te tra z o le 5 -o - N itro p h e n y l a m in o te tr a z o le D in itro 5 -p h e n y la m in o te tra z o le 5 -P h e n y lte tra z o le (3) 1- P h e n y l - 5 - m e t h y l t e t r a z o l e (44) The d a ta f r o m w h ic h th e c u r v e s w e r e c o n s t r u c t e d a r e c o lle c te d i n A p p e n d i x II. 97 P o te n tio m e tric T itra tio n s The a cid ic r e a r r a n g e m e n t p ro d u c ts w e re a ll titr a te d p o ­ t e n t i o m e t r i c a l l y to d e t e r m i n e t h e i r e q u i v a l e n t w e i g h t s a n d a p p a r e n t acid ic, d is s o c ia tio n c o n s ta n ts . v. in P a r t I. The r e s u l t s The m e th o d is d e s c r ib e d in d e ta il A r e p r e s e n t a t i v e c u rv e is i l l u s t r a t e d in F i g u r e are 12. s u m m a r i z e d i n T a b l e X a n d th e d a t a a r e c o l ­ l e c t e d in A p p e n d i x I, O p tic al D e n sity 98 0 .5 - 230 2 20 240 250 260 270 W a v e le n g th in m u . F ig u re 5. U ltra v io le t a b so rp tio n c u rv e s: A, 5 - p h e n y l te tr a z o le ; B, 1- p h e n y l- 5 - m e th y lte tr a z o le . 280 99 .3 .1 .7 O p tic al D e n sity 0 .9 0.5 0.3 .1 230 2 20 240 250 260 270 280 2 90 W av e le n g th in m u . F ig u re 6 . U ltra v io le t a b so rp tio n cu rv es: B, l- p h e n y l- 5 - a m in o te tr a z o le . A , 5 -p h e n y la m in o te tra z o le ; O p tic a l D e n sity 100 0.8 0.6 0 .4 0.2 220 240 260 2 8 0 300 3 20 340 360 3 80 400 410 W a v e le n g th in m u . F ig u re 7. U ltra v io le t a b so rp tio n c u rv e s: A, 5m - n i tr o p h e n y la m i n o te tr a z o le ; B, 1 - m n itro p h e n y l- 5-a m in o te tra z o le . 8 . CO CO o CO o o CO 00 o f\l o o tn PH o CO •rl > > < ! •i- 1 ad •+ j fl m N N -H N = ll[ A (-):N N -H N=N « -----------------> A |jj N - H N — N :( - ) T h e e f f e c t u p o n t h e a c i d i t y of r e p l a c i n g t h e h y d r o g e n s of th e a m i n o g r o u p w i t h a l k y l g r o u p s a p p e a r s to b e p r i m a r i l y s t e r i c in n a t u r e . The in d u c tiv e e ffe c t n o te d w h en th e a lk y l g ro u p s w e r e a t t a c h e d d i r e c t l y a t th e 5 - p o s i t i o n (3) a r e n o t t r a n s m i t t e d b y th e a m in o -n itro g e n . 5 - A m i n o - a n d 5 - d i m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e h a v e th e s a m e a p p a r e n t a cid ic d is s o c ia tio n c p n sta n ts . N e ith e r s te ric n o r in d u c tiv e e ffe c ts a r e a p p a r e n t in t h i s i n s t a n c e . w h ic h m a y e x e r t little O th e r gro u p s s t e r i c in flu e n c e h a v e e s s e n t i a l l y no e ffe c t o n t h e m a g n i t u d e o f th e d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t . T hus, 5 -d ib e n z y l- a m in o -, 5 -b e n z y lm e th y la m in o -, and 5 -d ia U y la m in o te tra z o le a re a s s tr o n g ly a c id ic a s 5 - a m in o te tr a z o le an d 5 - d im e th y l a m in o t e t r a ­ zo le. O n t h e o t h e r h a n d , t h e r e is a m a r k e d d e c r e a s e i n a c i d s t r e n g t h i n g o in g f r o m 5 - d i m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e to 5 - d i e t h y l a m i n o 5 -d iiso p ro p y la m in o -, 5 -d i-n -b u ty la m in o te tra z o le 5 -d ia lk y la m in o te tra z o le s. and o th e r la r g e r S in c e t h e i n d u c t i v e e f f e c t s of m o s t a lk y l g ro u p s a r e c o m p a r a b le , t h e i r s t e r i c in flu e n c e a p p a r e n tly p re d o m in a te s. A s i m i l a r d e c r e a s e i n iacid s t r e n g t h a c c o m p a n i e s th e c h a n g e f r o m te tra z o le . 5 - b e n z y l m e t h y l a m i n o - to 5- b e n z y l e t h y l a m i n o - T h e r e i s a n i c e c o r r e s p o n d e n c e i n t h e o c c u r r e n c e of a s t e r i c e f f e c t in t h i s g r o u p w i t h t h a t o b s e r v e d i n c e r t a i n h i n ­ d e r e d c a r b o x y l i c a c i d s a n d d e s c r i b e d b y N e w m a n i n t e r m s o f th e "six -n u m b e r" n u m b er" (4 6 ). T h o se c o m p o u n d s h a v in g th e l a r g e s t " s i x - a r e th e w e a k e s t a c i d s . 110 // \ N N -H X I <7 * \ N N -H Ar=I^ (Six, n o .) 0 6 (K 38 11 3L 12 6 6 10 x , 10 8) A p p a r e n tly o th e r f a c t o r s p la y a p a r t in d e te r m in in g th e a c i d s t r e n g t h of t h e 5- m o n o a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s . te tra z o le 5 -M e th y la m in o - is a w e a k e r a c id th a n th e c o r r e s p o n d i n g d im e th y la m in o com pound. A s i m i l a r r e l a t i o n s h i p is a p p a r e n t b e t w e e n 5 - b e n z y l - a m in o - and 5 -d ib e n z y la m in o te tra z o le . O n th e o t h e r h a n d i n 5- e t h y l a m i n o t e t r a z o 1 e , w h e r e th e s t e r i c e f f e c t o f th e s i n g l e e t h y l g r o u p s h o u l d b e a p p r e c i a b l y l e s s t h a n t h a t of t h e tw o e t h y l g r o u p s i n 5 - d i e t h y l a m i n o t e t r a z o l e , th e a n t i c i p a t e d i n c r e a s e in a c i d s t r e n g t h is re a liz e d . A n e x p l a n a t i o n o f th e l a r g e i n c r e a s e in a c i d s t r e n g t h o b s e r v e d w ith 5 - (N -m o r p h o lin y l) - te tr a z o le is n o t im m e d ia te ly a p ­ p a re n t. T h e e n h a n c e d a c i d i t y o f 5 - p h e n y l t e t r a z o l e a r i s e s f r o m th e i n c r e a s e d s t a b i l i z a t i o n of th e a n i o n b y v i r t u e o f t h e c o n j u g a t i o n o f th e p h e n y l g r o u p a n d th e t e t r a z o l e n u c l e u s . T h is m a k e s p o s s ib le s e v e r a l r e s o n a n c e f o r m s n o t p r e s e n t in th e t e t r a z o l e a n io n i t s e l f . Ill (-) N— N 5 -P h e n y la m in o te tra z o le is a w e a k e r a c i d t h a n 5 - p h e n y l t e t r a z o l e b e c a u s e t h e c o n j u g a t i o n of th e p h e n y l g r o u p w i t h th e t e t r a z o l e n u c l e u s i s i n t e r r u p t e d b y th e a m i n o g r o u p . The f a c t t h a t 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e is s t i l l m o r e a c i d i c t h a n 5 - a m i n o ­ te tra z o le a n d i t s a l k y l d e r i v a t i v e s , l e a d s o n e to s p e c u l a t e t h a t reso n an ce fo rm s s u c h a s th e f o l l o w i n g m a y b e r e s p o n s i b l e . H H A— N S u c h f o r m s w o u l d b e e x p e c t e d to i n c r e a s e th e p o s i t i v e c h a r a c t e r o f th e t e t r a z o l e n u c l e u s i n d u c t i v e l y a n d r e s u l t i n a g r e a t e r t e n ­ d e n c y f o r t h e d i s s o c i a t i o n o f th e p r o t o n . T h is s p e c u l a t i o n i s g i v e n s o m e w e i g h t b y th e r e l a t i v e a c i d i t i e s of t h e i s o m e r i c 5- n i t r ophenyl am in o te tr a z o le s. The in ­ d u c tiv e e ffe c t c ite d above sh o u ld be a u g m e n te d in d e c r e a s in g o r d e r b y o rth o , m e ta , and p a r a n itro g ro u p s. S u p e rim p o se d on t h i s e f f e c t i s a r e s o n a n c e r e i n f o r c e m e n t i n th e c a s e o f t h e o r t h o and p a r a is o m e rs . T h i s c o m b i n a t i o n of e f f e c t s s h o u l d c a u s e th e 112 o r t h o n i t r o p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e to b e th e s t r o n g e s t a c i d , th e p a r a i n t e r m e d i a t e , t h e m e t a th e w e a k e s t . A l l of t h e m a c id s th a n 5 -p h e n y la m in o te tra z o le . sh o u ld b e s tr o n g e r T h is is th e o b s e r v e d o r d e r . H In th e c a s e o f t h e d i n i t r o 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e , a r e l a t i v e l y l a r g e i n c r e a s e i n a c i d i t y is o b s e r v e d . s t r u c t u r e s w e r e c o n s i d e r e d i n P a r t IY . S ev eral p o ssib le S u b s t i t u t i o n o f th e a m i n o g ro u p of 5 - a m in o te tr a z o le w ith a p h e n y l o r a n itr o p h e n y l g ro u p c a u s e s a m a r k e d i n c r e a s e in a c id ity . S u b s t i t u t i o n of th e a m i n o g r o u p w i t h a n i t r o g r o u p c a u s e s a n e v e n g r e a t e r i n c r e a s e in a c i d i t y (4 0 ). benzene te tra z o le I n t r o d u c t i o n o f a s e c o n d n i t r o g r o u p e i t h e r o n th e r i n g o r o n t h e a m i n o g r o u p of a 5 - n i t r o p h e n y l a m i n o sh o u ld c a u s e a f u r t h e r in c r e a s e in a c i d i t y . B o th ty p e s o f s u b s t i t u t i o n w o u l d c a u s e a u g m e n t a t i o n of th e a c i d i c c h a r a c t e r o f th e t e t r a z o l e n u c l e u s b y s t r e n g t h e n i n g th e i n d u c t i v e e f f e c t s d e sc rib e d above. A l t h o u g h t h e i n c r e a s e in a c i d i t y o b s e r v e d f o r th e d i n i t r o c o m p o u n d i s n o t a s g r e a t a s m i g h t h a v e b e e n e x p e c t e d f o r th e n i t r a m i n o s t r u c t u r e , th e d a t a do n o t p e r m i t a d e f i n i t e c h o i c e b e t w e e n th e s e v e r a l s t r u c t u r e s . 113 T A B L E XI A S U M M A R Y O F A P P A R E N T A C ID D IS S O C IA T IO N C O N S T A N T S O F 5 -S U B S T IT U T E D T E T R A Z O L E S 8 K K S u b stitu e n t H y d r o g e n * ............................................. M e th y l; e th y l; p ro p y l^ . . . . . . A m i n o .............. ........................................ D i m e t h y l a m i n o .................................. D i e t h y l a m i n o ...................................... D i i s o p r o p y l a m i n o ............................ D i - n - b u t y l a m i n o ............................... D i i s o b u t y l a m i n o ............................... D i - n - a m y l a m i n o ............................... D i i s o a m y l a m i n o ............................... D i b e n z y l a m i n o ................................... B e n z y l m e t h y l a m i n o ........................ B e n z y l e t h y l a m i n o ............................ D ia lly la m in o ...................................... M eth y lam in o ................. .................... E th y la m in o ......................................... B en z y la m in o ...................................... N - M o r p h o l i n y l . ............................... N - P y r r o l i d y l ...................................... N - P i p e r i d y l .............. ........................... P h e n y l * .................................................... P h e n y la m in o ...................................... p - N i t r o p h e n y l a m i n o ..................... ... m - N i t r o p h e n y l a m i n o ..................... o - N i t r o p h e n y l a m i n o ........................ D i n i t r o p h e n y l a m i n o ..................... .............. .............. .............. .............. .............. x 10 ^ v a t e r) 1 ,6 0 0 270; 260; 250 120 120 47 . - 36 38 11 6 10 7 8 7 36 38 25 33 ............... ................ .............. .............. 87 76 ...... - 21 22 30 ............... . . . . . - ............... - ............... R e f e r e n c e (3). 2 8 x 10 a (50% aqueous m e th a n o l) D e t e r m i n e d in 44% b y w e i g h t m e t h a n o l . 160 13 48 9 3 ,00 0 320 4 ,6 0 0 1,400 8,3 00 4 2 ,0 0 0 SUM MARY 1. T h e i n t e r a c t i o n of d i a l k y l c y a n a m i d . e s a n d h y d r a z o i c a c i d i n b o t h p o l a r a n d n o n p o l a r s o l v e n t s h a s b e e n s h o w n to g iv e d ia lk y la m in o te tra z o le s, 5 - T h is c o n s titu te s a n e x c e lle n t m e th o d f o r th e p r e p a r a t i o n o f t h e s e t e t r a z o l e d e r i v a t i v e s . 2. A g ro u p of f o u r te e n n e w 5 - d ia lk y la m in o te tr a z o le s h a s b een p re p a re d and c h a ra c te riz e d . T he s i l v e r s a l t s of a l l th e c o m p o u n d s h a v e b e e n p r e p a r e d a n d i n tw o i n s t a n c e s th e h y d r o ­ c h lo rid e s have b e e n d e sc rib e d . 3. The in te r a c tio n of m o n o s u b s titu te d c y a n a m id e s and h y d r a z o i c a c i d h a s b e e n s h o w n to g iv e te tra z o le s. 1- T h i s c o n s t i t u t e s a n e w a n d s u p e r i o r m e t h o d f o r th e p r e p a r a t i o n of th e s e t e t r a z o l e d e r iv a tiv e s . 1 s u b s titu te d - 5 - a m in o - A g r o u p of e l e v e n - s u b s t i t u t e d - 5 - a m i n o t e t r a z o l e s , tw o o f w h i c h a r e n e w c o m p o u n d s , has been p rep ared . 4. It h a s b e e n sh o w n th a t th e t e t r a z o l e rin g , w hen a t­ t a c h e d to t h e p h e n y l g r o u p t h r o u g h th e n i t r o g e n in th e e x e r te d an o r t h o - p a r a o rie n tin g in flu e n c e . 1-p o T h e n i t r a t i o n of sitio n , 115 1 - p h e n y l - 5 - a m in o te tr a z o le c a u s e d th e f o r m a t i o n o f 1 -p -n itro p h e n y l- 5 -a m in o te tra z o le . 5. B e c a u s e of th e d iffic u lty in is o la tin g th e m a s p u r e com ­ p o u n d s , a n u m b e r of m o n o a lk y lc y a n a m id e s h a s b e e n c h a r a c t e r i z e d b y a l k a l i n e h y d r o l y s i s to th e c o r r e s p o n d i n g u r e a s . 6 . The in te r a c t io n of b e n z y lc a rb e th o x y c y a n a m id e w ith h y d r a z o i c a c i d r e s u l t e d i n th e f o r m a t i o n o f 5 - b e n z . y l c a r b e t h o x y a m in o te tra z o le . O n a l k a l i n e h y d r o l y s i s th e l a t t e r w a s c o n v e r t e d in to 5 - b e n z y la m in o te tr a z o le . D u e to d i f f i c u l t i e s e n c o u n t e r e d i n t h e p r e p a r a t i o n o f a l k y l a c y l c y a n a m i d e s t h i s m e t h o d f o r th e s y n ­ th e s is of 5 -a lk y la m in o te tra z o le s h a s n o t b e en e x p lo re d e x te n siv e ly . 7. A m e t h o d f o r th e p r e p a r a t i o n o f 5 - m o n o a l k y l a m i n o t e t - r a z o l e s b y th e c a t a l y t i c h y d r o g e n o l y s i s of th e c o r r e s p o n d i n g 5 a lk y lb e n z y la m in o te tra z o le s h a s b een d e sc rib e d . a lk y la m in o te tra z o le s T hree 5 -m o n o - and th e ir s ilv e r sa lts have b een p re p a re d and c h a r a c te riz e d . 8 . T h e r e a r r a n g e m e n t s of a n u m b e r o f m o n o s u b s t i t u t e d 5 -a m in o te tra z o le s have b e en d e sc rib e d . 5 -a lk y la m in o te tra z o le s re a rra n g e A t th e ir m e ltin g p o in ts, to th e c o r r e s p o n d i n g 1 -a lk y l- 116 5- a m in o te tr a z o l e s. H o w e v e r , a t th e t e m p e r a t u r e o f b o i l i n g x y l e n e l-a ry l-5 -a m in o te tra z o le s a m in o te tr a z o le s. r e a r r a n g e to th e c o r r e s p o n d i n g 5 - a r y l - T h i s c o n s t i t u t e s a c o n v e n i e n t m e t h o d f o r th e s y n t h e s i s o f th e o t h e r w i s e d i f f i c u l t l y a c c e s s i b l e 5 -a ry la m in o te tra - z o le s. 9. The u lt r a v i o l e t a b s o r p tio n s p e c t r a of 5 - a m i n o t e t r a - z o l e , 5 - d i m e t h y l a m i n o t e t r a z o l e , th e th e l- a r y l- 5 - a m in o te tr a z o le s , and 5 -a ry la m in o te tra z o le s have b een d e sc rib e d . A c o r r e l a t i o n of s t r u c t u r e w ith th e u ltr a v io le t a b s o r p tio n s p e c tr a h a s b e e n d is ­ cussed. 10. T h e a p p a r e n t a c i d i c d i s s o c i a t i o n c o n s t a n t s f o r th e 5 - d i a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s , th e 5 - m o n o a l k y l a m i n o t e t r a z o l e s , a n d th e 5 -a ry la m in o te tra z o le s have b e en d e term in e d . t i o n s o f th e e f f e c t o f v a r i o u s s t r e n g t h o f th e t e t r a z o l e P o s s ib le e x p la n a ­ s u b s t i t u e n t s i n th e 5 - p o s i t i o n o n th e d e riv a tiv e s as a c id s h av e b e e n d is c u s s e d . A PP E N D IX I P O T E N T I O M E T R IC T I T R A T I O N D A T A Com pound 5 - A m i n o t e t r a z o l e ........................ . . 0 .2 1 0 0 g . / 2 0 0 m l. aqueous so lu tio n pH 5.50 5.80 5 .8 3 5 .87 5.90 5 .9 4 5 .99 6 .0 2 6 .0 6 7.71 5 - A m i n o t e t r a z o l e ............................... 0 .2 1 0 0 g . / 2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h o n o l i c so lu tio n 6 .1 3 6 .3 2 6 .3 4 6 .3 9 6 .4 2 6 .4 6 6.5 0 6 .5 2 6 .5 6 6 .7 8 M l. o f A q. KOH 0 .1 0 4 3 N 5.91 9 .9 0 1 0 .4 3 1 0 .9 5 11 .4 7 Ap­ p ar­ ent Ka M l. of A ik . a t E q u iv . P o in t 1.1 7 2 3 .6 4 X- 6 10 1 2 .0 1 1 2 .5 3 1 3 .0 5 1 3 .5 6 2 3 .1 6 7.70 1 0 .0 4 1 0.5 6 1 1 .0 9 1 1 .6 0 1 2.1 6 1 2 .6 8 1 3 .2 0 1 3 .7 3 16 .40 ' 3 .6 3 X 10 -7 7 2 3 .8 0 118 A P P E N D IX I (C ontinued) A p- M l. o f KOH ^ar A ik . a t 0 .1 0 4 3 N ^ Ka P o in t 9 .0 5 1.20 M^ ° £ Com pound 5 -D im e th .y la m in o te tra z o le . . . . 0 .3 1 5 7 g . / 2 0 0 m l . a q u e o u s so lu tio n pH 5 .6 5 5 .8 2 5 .8 5 5 .8 9 5.91 5 .96 5.99 6 .0 1 6 .0 5 6 .3 9 5 -D im e th y la m in o te tra z o le . . . . 0 .2 6 4 9 g - / 2 0 0 m l . 50% a q u eo u s m e th a n o lic so lu tio n 5 - D i e t h y l a m i n o t e t r a z o l e ................. 0 .2 8 1 8 g . / 2 0 0 m l. a q u eo u s so lu tio n 6 .0 0 2 6 .8 5 1 1 .8 8 1 2 .4 5 12 .9 5 13.50 1 4 .0 4 1 4 .5 5 15 .1 0 1 5 .6 4 19.90 5 .8 4 9 .4 6 9 .9 8 10.51 1 1.0 4 11 .56 6.30 6 .3 3 6 .3 7 6 .40 6 .4 5 6 .4 9 6 .5 2 8.15 2 2 .0 0 5.90 6 .1 8 6 .2 3 6 .2 8 6 .3 3 6 .3 8 6 .4 2 6 .4 8 7.70 4 .9 1 7 .9 3 8.45 8 .95 9 .4 9 1 0 .0 4 10 .5 5 1 1 .0 7 1 8.15 X- 6 10 3 .8 0 2 2 .4 1 x _7 10 1 2 .0 6 1 2 .5 8 4 .6 8 x _ 10 7 19.00 119 A P P E N D IX I (C ontinued) Compound 5 - D i e t h y l a m i n o t e t r a z o l e .................. 0.3081 g . / 2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution pH M l . of . Aq. KOH 0.1043 N 6.60 5 .6 2 6 .8 8 9 .0 0 6.91 6. 93 9 .4 6 9 .9 2 1 0 .3 8 1 0 .8 4 1 1 .2 9 1 1 .7 3 14. 40 6 .9 6 6 .9 8 6 .9 9 7.01 7. 27 5 - D i b e n z y l a m i n o t e t r a z o l e .............. 0.5655 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution > 6 .0 6 6 .0 0 6. 2 9 6 .3 3 6.3 9 6.42 6.50 6.52 6 .5 6 8.51 9.08 9.52 10 .0 9 10.5 5 6 .9 0 5-B enzylm ethylam inotetrazole . . 0.5070 g . /200 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 6 .1 2 6.31 6.3 6 6 .3 9 6.41 6.4 4 6.48 6.51 6.91 Ap- M l . of par ent Ka ^ E^ YPoint 1.10 21.25 3.55 20.56 X- 7 10 1 1 .0 2 11.6 0 15.0 4 8 .3 8 11.33 1 1 .8 4 12.38 1 2 .9 0 1 3 .4 2 13 .9 4 14.44 19 .9 4 3.8 0 X - 10 7 25.78 120 A P P E N D IX I (C o n tin u ed ) Compound 5-B enzylethylam ino te trazo le 0.4786 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution Ap­ par­ ent Ka M l . of Aik. a t Equiv. P oint 2.46 22.57 6.71 6 .9 2 4. 8 3 9 .7 3 1 0 .2 5 1 0 .7 7 11.31 11.81 12 .3 2 12.71 15.43 6 .0 1 4.88 3.31 PH . . . 6 .1 0 6.50 6.53 6 .5 7 6.61 6 .64 6 .6 8 5 - D i a l l y l a m i n o t e t r a z o l e ................. 0.3375 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 6.3 3 ' 6.3 6 6.40 6 .4 4 6 .4 9 6 .5 2 6. 5 6 6 ,6 0 6.8 4 5- D i i s op r o p y l a m i n o t e t r a z o l e 0.5172 g . / 2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution . . . M l. of Aq. KOH 0.1043 N 6 .9 6 7.1 9 7.2 1 7.23 7.26 7.29 7.31 7.35 7.62 8.0 8 8.55 9 .0 3 9 .5 0 X- 7 10 1 9 .8 5 x_7 10 7 1 0 .0 0 10.50 10.99 11 .4 9 14.00 8.9 4 1 2 .9 5 13 .4 7 13 .9 7 14 .5 7 15 .0 7 15 .5 7 16.12 20.37 5.7 5 X10 8 29.50 121 A P P E N D IX I (C o n tin u ed ) Compound 5-D i-n-butylam inotetrazole 0.5590 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution . . . pH M l . of Aq. KOH 0.1043 N 6.78 9-95 6 .9 0 1 1 .8 8 6 .9 2 1 2 .3 8 12 .9 5 13.45 13.9 5 14.45 1 4 .9 5 16.9 5 6.9 5 7.01 7.0 5 7.08 7.21 5-D i-n-am ylam inotetrazole 0 . 4 4 7 2 g . / 200 m l . 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution M l . of Aik. a t Equiv. P oint 1.0 27.30 X - 6 .9 8 5-D iisobutylam inotetrazole 0.4152 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution Ap­ par­ ent Ka . . . . , . . * 6.73 7.00 7 .0 4 7.09 7.12 7.1 7 7.2 1 7.25 7.47 6.65 6 .9 4 6 .9 9 7.G3 7.08 7 .1 2 7 .1 8 7 .2 2 7. 44 7 10 5.40 8.48 7 .2 4 9 .0 0 10 X- 8 20.30 - 9.53 1 0 .0 0 1 0 .5 5 11.00 11 .5 6 13 .7 5 4 .9 5 7 .8 9 8.45 8.95 9.50 9 .9 5 10.50 11.03 13 .05 8.13 X- 8 10 19 .1 5 122 A P P E N D IX I (C o n tin u ed ) Compound 5-D iis o a m y la m in o te tra z o le 0,4564 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution '* 5-(N -M orpholinyl)-tetrazole 0 . 3 5 7 0 g . / 200 m l . 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 5-(N -P yrrolidyl)-tetrazole 0.3024 g ./2 0 0 m l . 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution PH . . . . 6.7 2 7.0 3 7.09 7.11 7.17 7.20 7.25 7.2 9 7. 5 3 . . . . . . . 5.40 5.68 5.71 5.73 5.78 5.81 5 .8 7 5.91 6 .4 5 M l . of Aq. KOH 0.1043 N 5.23 8.51 9 .0 4 9 .5 3 10.08 10.5 6 Ap­ par­ ent Ka M l . of Aik. a t Equiv. Point 6.92 1 9 .8 8 X- 8 10 1 1 .0 6 11.58 13 .9 6 6 .0 0 1.59 2 2 .2 0 9.52 1 0 .0 0 X - 6 10 10 .5 3 1 1 .0 2 11.50 1 2 .0 0 1 2 .5 7 18 .0 4 5.0 3 8. 97 9.52 6.39 6.76 6. 79 6.8 2 1 0 .0 2 6 .8 6 10,48 6 .9 0 1 1 .0 2 6. 9 4 6.99 7.35 11. 55 1 2 .0 9 15. 97 1.32 X - 10 7 2 1 .2 0 123 A P P E N D IX I {C ontinued) Compound pH M l . of Aq. KOH 0.1043 N 5-(N -P iperidyl)-tetrazole . . . . 0.3172 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 5.86 6.1 9 4 .9 9 8. 42 4 .7 9 6 .2 1 8 .8 6 10 6.25 6. 2 9 6. 3 4 6.4 0 6.4 3 6 .7 2 9 .3 7 5-M ethylam inotetrazole 0.2113 g ./2 0 0 m l . aqueous solution . . . . . M l . of Aik. a t E quiv. Point 20.27 X- 7 9 .8 8 10.41 1 0 .9 6 11.38 14.48 5.70 5.9 2 5 .9 8 5 .8 3 8 .4 8 8.71 9 .0 0 10 6 .01 9.52 6 .0 6 1 0 .1 0 6 .1 0 1 0 .6 9 1 1 .2 7 11 .7 4 14 .3 7 6.1 6 6 .2 0 6 .4 6 5 - M e t h y l a m i n o t e t r a z o l e .............. 0.2518 g ./2 0 0 m l. 50% aqueQjas m e t h a n o l i c solution Ap­ par­ ent Ka 6 .4 8 6.56 6.59 6.62 6.64 10.4 3 1 0 .9 2 11.40 6 .6 8 12.38 6.72 6.74 7.07 1 2 .8 8 8 .9 8 1 1 .8 8 13.41 1 7 .9 5 X _7 2.14 X_ 7 10 20.32 24.40 124 A P P E N D IX I (C ontinued) Compound PH M l . of Aq . KOH 0.1043 N 5-E thylam inotetrazole 0.2558 g ./2 0 0 m l. aqueous solution . . . . . . 6 .1 6 5. 8 5 9 .4 9 9.98 1 0 .5 5 10.9 3 11.41 6 .2 0 1 1 .9 0 6.25 6 .5 9 12. 40 . 16.0 0 6.39 6.53 6 .5 9 6.61 6.6 5 6.6 9 6.72 6 .7 8 7.01 7.00 9.0 4 9.58 5.71 6.0 1 6. 0 5 6 .1 0 6 .1 2 5 - E t h y l a m i n o t e t r a z o l e ................. 0.2564 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 5 - B e n z y l a m i n o t e t r a z o l e .............. 0.4197 g ./2 0 0 m l . 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 6 .00 6.40 6.43 6.47 6.51 6. 55 6.58 6.61 6.95 Ap­ par­ ent Ka M l . of Aik. a t Equiv. Point 7.5 9 2 1 .6 0 X- 7 10 • 2.3.9 21.38 x_7 10 1 0 .1 6 10.6 2 1 1 .2 0 1 1 .6 8 12.24 14.96 5. 05 9 .8 5 1 0 .4 7 10 .8 9 11 .4 2 11 .9 5 12.4 6 1 2 .9 7 16.8 3 3 .0 2 X_ 7 10 2 2 .9 0 125 A P P E N D IX I (C o n tin u ed ) Ap­ par­ ent Ka M l . of Aik. a t Equiv. P oint 9 .7 3 1 1 .9 5 1 2 .4 7 1 3 .0 2 13.4 9 14.03 1 4 .5 5 1 5 .0 4 17.2 5 3 .2 4 26.68 4 .1 9 4 .2 2 4 .2 2 4 .2 7 4.3 3 4 .3 9 4 .4 5 4.51 4.57 4.63 4 .1 3 4 .5 3 4 .5 7 3 .5 6 3.71 3. 8 3 3.90 3. 9 6 4.01 4 .0 6 4 .1 0 4 .1 6 4. 2 0 4.3 6 3.5 0 4 .9 3 6 .0 1 6.9 0 7.45 7.98 8.49 9 .0 0 9.51 10.03 11.50 Compound pH 5 - P h e n y l a m i n o t e t r a z o l e ................. 0.4494 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s r p e t h a n o l i c solution 5.28 5.40 5 .4 4 5 .4 7 5.50 5.5 2 5.56 5 .5 9 5.73 5-p-N itrophepylam inotetrazole 0.2533 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 5 -o -N itro p h e n y l am ino te tra z o le 0.3773 g ./2 0 0 m l. 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution M l . of Aq . KOH 0.1043 N 4 .9 9 5 .3 7 5.82 x -6 10 11.60 X- 5 10 6.19 6.58 6.95 7.3 5 7 .7 5 8.32 x-5 10 1 7 .4 9 126 A P P E N D IX I (C o n tin u ed ) Compound 5-m « N itro p h e n y la m in o te tr a z o le 0.3591 g . / 2 0 0 m l . 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution pH . D initro 5 -P h en y lam in o tetrazo le . 0 . 3 5 4 4 g . / Z OO m l . 50% a q u e o u s m e t h a n o l i c solution 5-D iethylam ino te tra z o le .............................. H ydrochloride 0.4272 g ./2 0 0 m l. aqueous solution M l . of A Aq. KOH 0.1043 __ N 4. 63 4.70 4.78 4.81 4. 8 5 4.8 9 4.95 4.99 5.1 5 6 .0 4 6 .9 1 7 .4 6 7.94 8.40 8.86 9 .3 6 9.8 2 11 ,3 0 3,06 3. 1 9 3 .2 7 3 .3 6 3.40 3.4 6 3.51 3.58 4.0 2 3 .2 2 4. 8 6 5 .8 4 6. 3 7 6 .9 2 7. 42 7 .9 5 8. 45 11.0 7 22.15 .1 5 2.47 2.47 2.50 2.51 2.55 2.60 2. 6 3 00. 0. 000 99. .9988 10.4 6 11. 00 1 1. 5 5 12.76 1 3 .2 9 1 7 .0 2 1 8 .7 5 19.2 6 2.91 3.19 3 .2 9 Apr ^ar ®n t Ka M l . of * ’ EDqUiVPoint 1.41 X 5 io"5 4.17 X- 4 10 21,14 44.86 127 A P P E N D IX I (C o n tin u ed ) Compound 5-D iethylam ino tetrazo le H y d r o c h l o r i d e (Continued) pH 3.54 3.6 7 3.8 5 4.01 4 .2 2 4 .4 9 4 .6 9 4.83 5.42 5 .7 7 6.08 6 .2 3 6 .2 7 6.30 6 .3 7 6 .4 5 6 .5 2 6 .7 9 6. 87 7, 17 7.35 7. 66 7.91 8.16 8.29 8. 48 8.70 9.00 9.26 9. 4 9 M l. of Aq. KOH 0.1043 N 20.02 20.26 20.55 20.75 20.94 21.14 21.34 21.54 23.13 25.26 28.61 31.06 31.56 32.06 33.06 34.06 35.06 38.38 39.42 41.68 42.66 43.68 44.18 44.46 44.56 44.68 44.78 44.88 44.96 45.08 Ap; ^ar *n t Ka M l . of Aik. a t Equiv. P oint 128 A P P E N D IX I (C o n tin u ed ) Compound 5-D im ethylam inotetrazole 0.2522 g ./2 0 0 m l. aqueous solution pH M l . of Aq. HC1 0.1080 N 4 .0 7 3 .7 9 3 .3 1 2.92 2.61 2 .4 9 2.48 2.44 2 .4 0 2. 3 9 2.28 2.19 2.16 2 .0 9 0.00 0.27 1.16 2 .8 3 6 .2 9 8. 85 9.31 10 .2 7 11 .3 6 1 1 .8 8 15 .4 7 19-77 21.26 25.28 Apparent Ka M l . of Aik. a t Equiv. P oint A P P E N D IX II U L T R A V IO L E T ABSORPTION S P E C T R A 5 - A m i n o t e t r a z o 1e 0 . 0 1 8 6 g . / l . (i n w a t e r ) A in m u . D 5-D im ethylam inotetrazole 0 . 0 0 7 2 g . / l . (i n w a t e r ) X in m u. D 219 0.560 219 0.155 221 0.540 221 0.155 223 0.515 223 0.154 225 0.478 225 0.153 22 7 0.434 227 0.155 230 0.355 230 0.151 233 0.276 233 0.149 235 0.224 235 0.146 238 0.160 238 0.139 240 0.115 240 0.132 243 0.070 243 0.120 246 0.038 246 0.106 24 9 0.017 249 0.092 25 2 0.005 252 0.077 256 0.001 256 0.058 260 0.040 265 0.024 130 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) 1- P h e n y l - 5 - m e t h y l tetrazole 0.0020 g./lOO m l. ethanolic solution 5- P h e n y l t e t r a z o l e 0.0017 g./lOO m l . ethanolic solution X in m u . D X in m u . . D Z20 0.610 220 0.843 225 0.939 2 22 0.846 227 1.06 225 0.846 230 1.27 227 0.818 233 1.4 8 .230 0.759 235 1.5 4 232 0.700 237 1.63 235 0.591 240 1 .6 8 240 .0.400 243 1.57 245 0.245 245 1.54 250 0.142 250 1.23 255 0.090 255 0.790 260 0.062 260 0.425 265 0.041 265 0.168 270 0.022 270 0.094 280 0.007 275 0.069 280 0.045 285 0.020 131 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) 1- P h e n y l - 5 - a m i n o tetrazo le 0.0010 g./lO O m l. ethanolic solution 1 - m - N i t r o p h e n y l - 5a m in o te tr azole 0.0019 g ./1 0 0 m l. ethanolic solution A in m u. D A in m u. 220 0.488 222 1.33 225 0.486 226 1.21 230 0.469 230 1.10 235 0.454 233 1.05 240 0.431 235 1.03 245 0.388 237 1.04 250 0.329 240 1.07 255 0.260 245 1.13 260 0.188 2 47 1.15 265 0.136 250 1.15 270 0.097 253 1.11 275 0.077 255 1.07 280 0.064 260 0.950 28 5 0.058 270 0.568 290 0.048 280 0.295 300 0.036 290 0.178 310 0.026 295 0.153 320 0.019 300 0.135 330 0.016 310 0.105 320 0.075 340 0.037 350 0.031 D 132 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) 5 - P h e n y l a m i n o t e t r a z o l e (r e a r r a n g e m e n t p r o d u c t f r o m 1- p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e ) 0.0011 g./lO O m l. e th a n o lic s o lu tio n X in m u. D A. i n m u . D 220 0.322 265 0.500 225 0.351 270 0.270 230 0.484 275 0.183 235 0.691 2 80 0.150 240 0.935 2 85 0.129 24 5 1.14 290 0.104 24 7 1.19 300 0.048 250 1.24 310 0.017 25 2 1.21 320 0.009 25 5 1.17 330 0.010 260 0.859 133 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) 5 - o-N itrophenylam ino te tra zo le 0 .0006 g./lOO m l . e th a n o lic s o lu tio n \ in m u . D \ in m u. D 220 0.382 320 0.035 225 0.440 330 0.033 230 0.510 335 0.036 2 32 0.543 340 0.038 235 0.587 345 0.046 240 0.648 350 0.049 245 0.658 355 0.059 247 0.646 357 0.062 250 0.619 360 0.069 255 0.520 370 0.094 260 0.429 3 80 0.120 265 0.341 390 0.147 270 0.293 400 0.172 275 0.268 410 0.187 280 0.245 415 0.190 285 0.213 420 0.190 290 0.174 425 0.187 300 0.099 430 0.181 305 0.071 435 0.172 310 0.051 450 0.130 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) 5-m -N itrophenylam inotetrazole 0.0016 g./lO O m l. e th a n o lic s o lu tio n D A in m u . 220 0.608 285 225 0.800 290 230 1.03 295 232 1.11 300 235 1. 26 310 237 1.34 320 240 1.47 330 242 1.53 340 245 1.73 350 250 1 .7 8 355 255 1 .7 8 360 257 1.73 365 260 1. 5 8 370 265 1.26 3 80 270 0.970 390 275 0.719 400 280 0.527 135 a p p e n d ix 1-p-N itrophenyl- 5-am inote tra z o le (fro m nitration) 0.0020 g./lOO m l. eth an o lic solution X in m u . D n (C o n tin u ed ) 1- p - N i t r o p h e n y l - 5 - a m i n o te tra z o le (fro m cyanam ide) 0 .0017 g./lOO m l. ethanolic solution X in m u . D 220 . 0.885 220 0.789 22 5 0.800 225 0.729 230 0.705 230 0.630 235 0.609 235 0.548 237 0.593 237 0.537 240 0.590 240 0.522 242 0.598 2 42 0.537 245 0.630 245 0.559 250 0.722 250 0.635 255 0.798 255 0.718 260 0.847 260 0.760 265 0.865 265 0.763 270 0.860 270 0.758 275 0.843 275 0.749 280 0.828 280 0.743 290 0.800 290 0.713 300 0.670 300 0.600 320 0.274 320 0.243 340 0 . 0 86 340 0.075 350 0.053 350 0.048 ' 136 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) 5-p -N itro p h e n y l am ino te tra z o le (r e a rr a n g e d l-p -n itro p h e n y l-5 a m in o te tra z o le obtained fr o m p -n itro p h en ^ lcy an am id e) 0.0014 g./lOO m l. e th a n o lic s o lu tio n \ in m u . D X in m u . D 220 0.718 290 0.173 225 0.820 295 0.196 227 0.833 300 0.226 230 0.840 310 0.317 233 0.818 320 0.454 235 0.785 330 0.619 240 0.646 340 0.790 245 0.493 350 0.938 250 0.375 360 0.990 255 0.300 365 1.00 260 0.251 370 1.02 265 0.210 375 0.998 270 0.173 3 80 0.960 275 0.152 390 0.840 280 0.148 400 0.667 285 0.157 137 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) 5-p-N itrophenylam ino tetrazole (re a rra n g e d l-p -n itro p h e n y l-5 a m i n o t e t r a z o l e o b t a i n e d b y n i t r a t i o n of 1- p h e n y l - 5 - a m i n o t e t r a z o l e ) 0 .0014 g./lOO m l. e th a n o lic so lu tio n X in m u . D in m u. D 220 0.578 290 0.124 225 0.690 29 5 0.151 227 0.701 300 0.186 230 0.720 310 0.285 233 0.701 320 0.421 23 5 0.673 330 0.585 240 0.550 340 0.740 245 0.410 3 50 0.860 250 0.297 360 0 .9 2 0 255 0.221 365 0.930 260 0.171 370 0.930 265 0.132 375 0.908 270 0.100 380 0.880 275 0 . 0 86 390 0.763 28 0 0.090 400 0.603 285 0.103 138 A P P E N D IX II (C o n tin u ed ) D i n i t r o - 5 - p h e n y l a m i n o t e t r a z o l e ( o b t a i n e d byn i t r a t i o n of 5 - p h e n y la m in o te tr a z o le ) 0.0021 g./lOO m l. e th a n o lic s o lu tio n X in m u . D ^ in m u . D 222 1.1 8 290 0.310 224 1.15 293 0.328 226 1.08 295 0.352 22 8 1.05 300 0.430 230 1.01 305 0.530 233 0.940 310 0.640 235 0.893 320 0.880 237 0.855 330 1.07 240 0.817 340 1.17 245 0.765 345 1.19 247 0.760 350 1.19 250 0.763 355 1.15 253 0.765 360 1.09 255 0.770 370 0.960 260 0.773 375 0.850 265 0.750 3 80 0.770 270 0.670 3 85 0.700 275 O'. 560 390 0.633 280 0.423 395 0.570 285 0.330 400 0.497 287 0.314. L IT E R A T U R E C IT E D 1. J . T h i e l e , A n n . , 27 0, 2. J . T h i e le a n d H. In g le, A n n ., 2 8 7 , 255 ( 1 8 9 5 ) . 3. J . S. M i h i n a a n d R . M. H e r b s t , J . (19 5 0 ) . O rg. C hem ., 4. A . H a n t z s c h a n d A . V a g t , A n n . , 314, 339 ( 1 9 0 1 ) . 5. O liv e ri-M a n d a la ‘ Gazz, chim . 6. R. Stolle and F . H e n k e -S ta rk , J. p r a k t. (1930). 7. M. B u s c h a n d P . B a u e r , B e r . , 3 3, 8. E. L i e b e r , E . S h e rm a n , R. A, H e n r y and J . C ohen, C h e m . S o c . , 73, 2 3 2 7 (1 95 1). 9. O . D i m r o t h a n d G. F e s t e r , B e r . , 55, 1 (1 892) . 16, 10 82 i t a l . , 4_1, I, 60 (19 11) . C hem ., 124, 261 1069 (1 9 0 0 ) . J. Am. 4 3 , 22 19 (1 91 0) . 10. R. S to lle , B e r . , 1289 ( 1 9 2 2 ) . 11. J . v o n B r a u n a n d W. K e l l e r , B e r . , 6 5 , 1677 (1 9 3 2 ) . 12. R . M . H e r b s t , C . W. R o b e r t s , a n d C h e m . , ^ 6 , 139 ( 1 9 5 1 ) . 13. R. H. M cK ee, A m . C h em . J ., 14. N . H . C r o m w e l l , R . D. B a b s o n , a n d C . E . H a r r i s , J . A m . C h e m . S o c . , 6^5, f l 3 (1 943); A . M a i l h e , B u l l . s o c . c h i m . , (4), 25, 3 2 2 ( 1 9 1 9 ) . 15. E . B . Y l i e t , J . A m . C h e m . S o c . , 46, E. J. H arvill, J. O rg. 36, 208 (1 9 06 ). 1305 ( 1 9 2 4 ) . 140 16. W. T r a u b e a n d A. E n g e l h a r d t , B e r . , 4A, 3149 (1 9 11 ). 17. J . v o n B r a u n a n d H. E n g le , Ann., 18. J . von B r a u n a n d A. F r i e d s a m , B e r . , 19. G. F . D ' A l e l i o a n d J . J . P y l e , U. S. P a t . 2 , 3 7 5 , 6 2 8 (1945); C h e m . A b s t r . 39, 4 4 3 4 (1 9 4 5 ) . 20. D r . R. A. H e n r y , P r i v a t e c o m m u n i c a t i o n . 21. E . B a u r , Z . p h y s i k . C h e m . , 23, 409 (1 8 9 7 ) . 22. W illa rd and F u r m a n , E le m e n ta r y Q uantitative A n a ly s is , 3 rd e d . , D . V a n N o s t r a n d C o . , N . Y . , 19 4 0, p . 186. 23. R e i l l y a n d R a e , P h y s i c o - C h e m i c a l M e t h o d s , 3 r d e d . , D. V a n N o s t r a n d C o . , N. Y , , 1939, V o l . H, p . 478. 24. P . P i e r r o n , B u l l . s o c . c h i m . , (3) 3 3 , 73 (1 9 0 5 ) . 25. A. W. H o f m a n n , B e r , , 5, 692 ( 1 8 7 2 ) . 26. G. H . B u c h a n a n a n d G. B a r s k y , J . A m . C h e m . S o c . , 52, (1930). 27. G . W. K i r s t e n a n d G . B . L . S m i t h , J . A m . C h e m . S o c . , 58, 800 ( 1 9 3 6 ) . 28. C . F . F r o b e r g e r , T h e S y n t h e s i s of C e r t a i n A m i n o t e t r a z o l e D e r i v a t i v e s a n d a S t u d y of T h e i r B a c t e r i o c i d a l P r o p e r t i e s , M . S. T h e s i s , M i c h . S t a t e C o l l e g e , 1950, p . 16. 29. A. W. H o f m a n n , B e r . , 3, 264 (1 87 0) . 30. A. W. H o f m a n n , B e r . , 2, 687 (18 69 ). 31. A. E . D i x o n , J . C h e m . S o c . , 67, 559 (1 8 9 5 ) . 32. J . S. B u c k , A . M . H j o r t , W. S. I d e , a n d E . J . d e B e e r , J . A m . C h e m . S o c . , 6 0 , 461 ( 1 9 3 8 ) . 4 3 6 , 2 99 (19 24). 63B, 2407 (1930). 18, 275 5 (1885) ; J . S t r a k o s c h , B e r . , 195 141 33. E. L etts, B er., 34. R. M. H e r b s t , u n p u b l i s h e d r e s u l t s . 35. J. von B raun, 36. L . B i r k o f e r , B e r . , 7 5 B , 429 (1 94 2). 37. S. B a s t e r f i e l d , E . W o o d s , a n d H . W r i g h t , J . A m . C h e m . S o c . , 48, 2371 ( 1 9 2 6 ) . 38. F . D . C h a t t a w a y a n d G . D. P a r k s , J . C h e m . S o c . , R . S t o l l e , B e r . , £ 7 , 1132 (1 9 1 4 ) . 39 . R i c h t e r - A n s c h u t z , T h e C h e m i s t r y of C a r b o p C o m p o u n d s , 3 r d E n g l i s h e d . , E l s e v i e r C o . , N. Y . , 1947, Vol. IV, p . 32 3. 4 0. J . A. G a r r i s o n , u n p u b lis h e d r e s u l t s . 41. B . E l p e r n a n d F . C . N a c h o d , J . A m . C h e m . S o c . , 72, 3379 (1950). 42. G . G l o t z , B u l l . s o c . c h i m . , (5) £ , 43. R. Stolle, J. p r a k t. C h em ., 44. O . D i m r o t h a n d G. M o n t m o l l i n , B e r . , 4 3 , 29 07 (1 91 0) . 4 5. W h e l a n d , T h e T h e o r y of R e s o n a n c e , J o h n W i l e y a n d S o n s , I n c . , N . Y ., 1944, p . 177. 46. M . S. N e w m a n , J . A m , C h e m . S o c . , 7 2 , 47 83 (1 9 5 0 ) . 5, 90 ( 1 8 7 2 ) . B e r . , .33, 1438 (1 9 0 0 ) . 113 (1926); 1148 (1 93 4) . 13 4 , 282 (193 2).